在載體組合物中加溶難溶于水的活性成分的藥物組合物及其制法的制作方法

專利名稱：在載體組合物中加溶難溶于水的活性成分的藥物組合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于在載體組合物中加溶難溶于水中的活性成分的藥物組合物，以及這些藥物組合物的制備方法。
背景技術：
通常情況下，藥物活性劑通過口服制劑例如片劑、膠囊或糖衣丸的形式給藥，比其他例如胃腸外的形式給藥具有優越性。就主觀而言，必須通過注射給藥來治療的病會被認為比常吃片劑、膠囊或糖衣丸來治療的病更嚴重。尤其優越的是，這種形式的藥物制劑可以由病人自己給藥，而胃腸外的給藥，除少數情況外，必須由醫生或合格的醫療助手完成。
胃腸道液例如胃液或腸液，在口服給藥的制劑給藥和分解后作用于活性劑。很多口服使用的活性劑具有親脂性，因而在胃-腸道的含水環境中很難溶解。這種情況下，活性劑能被吸收的量就減少了，致使其生物利用率下降。通常，有必要使用高劑量的活性藥物。而這樣將會提高生物變異性并導致不希望的效能變異。
為增加難溶性活性劑的溶解性，本發明描述了所謂的加溶劑(Solubilizing agent)，例如親水性助溶劑如乙醇、丙二醇、液態聚乙二醇，或親脂性加溶劑如卵磷脂、脂肪酸聚乙二醇脂或脂肪酸甘油聚乙二醇酯。當使用這些加溶劑時，由于藥物制劑的耐受性降低和穩因此，在德國公開說明書DOS 40 05 190中，提出必須使用甘油脂肪酸偏酯或丙二醇偏酯。這些賦形劑(輔助表面活性劑)由于只定性不足，會帶來一些問題，例如分離作用。
有很窄的HLB(2-3)值范圍而不利。為適于要溶解的活性劑的溶解度的不同，便只能允許載體組合物中各成分的比例在一個限定的變化范圍。

發明內容
本發明基于通過選擇特別合適的賦形劑，以增加或改進用于口服的活性劑的溶解度、吸收能力以及生物利用率的這一問題。
這一問題通過本發明而解決，本發明涉及特別優越的藥物組合物，以提高難溶于水的活性劑在載體組合物中的溶解作用。本發明的載體組合物中包括以下這些成分a)約占載體組合物重量10-50％的基本純的輔助表面活性劑，或是一種以混合物形式存在的輔助表面活性劑，其中親水-親脂平衡值小于10(按Griffin的HLB值)，選自聚甘油脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯；b)約占載體組合物重量5-40％的基本純的可藥物油，或是一種以混合物形式存在的可藥用油，其中含作為必要親脂成分的甘油三酯；和c)約占載體組合物重量10-50％的基本純的非離子表面活性劑，或是一種以混合物形式存在的非離子表面活性劑，其中HLB值大于10；以及任選的其它可藥用賦形劑。
此外，本發明的另一個目的是生產其中在由所說成分組成的載體組合物中，能加溶難溶于水的活性劑的藥物組合物的方法。這種藥物組合物適合填入口服的單劑形式，例如填入到淀粉膠囊、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。
在本發明的前后文中所用到的術語在本發明描述的范圍內作如下定義術語藥物組合物定義為在由所說成分組成的載體組合物中的加溶的難溶于水的藥物活性劑或活性劑混合物的混合物，其中該混合物適合制備成口服給藥的制劑，優選淀粉膠囊、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊的形式。
術語加溶的，或者難溶溶于水的活性劑或活性劑混合物的加溶作用定義為通過適當的助溶劑作用所進行的分散步驟，由此這種試劑增加活性劑的分散能力達到這樣的程度，即有效治療的劑量完全溶解或因部分溶解過程而成為生物可利用的。術語分散能力定義為微乳液、活性劑和賦形劑在水中的真分子溶液以及膠體溶液形成的量度，其中膠體溶液例如締合膠體或分子膠體溶液，或是膠束溶液或球形膠體，締合膠體或分子膠體溶液為澄清或混濁的，并且必要時，在過濾后，特別是用大約5-10微米孔徑無菌濾器過濾后不留下任何種類的固體顆粒，而膠束溶液或球形膠體只能通過超速離心機分離。分散能力可以用例如每升水毫克或毫摩爾表示。
難溶于水的藥物活性劑或活性劑混合物在水中的溶解度小于500mg/1000ml，優選小于200mg/ml。
特別合適的難溶性活性劑為具有大環內酯結構的免疫抑制劑，如環孢菌素A、環孢菌素G、雷帕霉素、tacrolimus、脫氧精胍菌素、麥考酚酯-mofetil、gusperimus；非類固醇消炎劑如乙酰水楊酸、布洛芬或S(+)-布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、吡咯息康、美洛息康、替洛息康、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、苯氯苯丙酸、聯苯乙酸、舒林酸、依托度酸、羥布宗、保泰宗、萘丁美酮；具心血管活性的二氫吡啶衍生物如硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、伊拉地平、非洛地平、氨氯地平、尼伐地平、拉西地平、比尼地平、masnidipine、furnidipine、尼古地平；用于神經治療的如α-硫辛酸；胞壁酰基肽如胞壁酰基的二肽或三肽、羅莫肽；脂溶性維生素如維生素A、D、E或F；生物堿如vincopectine、長春新堿、長春堿、利白平、可待因；麥角生物堿如溴隱亭、二氫麥角胺、二氫麥角克堿；抗腫瘤試劑如苯丁酸氮芥、依托泊甙、替尼泊甙、idoxifen、tallimustine、teloxantrone、tirapazamine、carzelesine、dexniguldipine、intoplicine、伊達比星、米爾氟森、曲磷胺、teloxantrone、美法侖、洛莫司汀、4，5-雙(4’-氟苯胺基)-鄰苯二甲酰亞胺、4，5-二苯胺基-鄰苯二甲酰亞胺；免疫調節劑如thymoctonan、prezatide、乙酸酮；抗感染劑如紅霉素、柔紅霉素、短桿菌肽、阿霉素、兩性霉素B、慶大霉素、桂晶白霉素、鏈霉素、ganefromycin、rifamexil、雷莫拉寧、螺旋霉素；抗真菌劑如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑；H2-受體拮抗物如法莫替丁、甲氰脒胍、雷尼替丁、羅沙替丁、尼唑替丁、奧美拉唑；蛋白質激酶抑制劑如N-[4-甲基-3-[4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺、N-苯甲酰基-Staurosporin；HIV-1蛋白酶抑制劑如BOC-PhecPhe-Val-Phe-嗎啉或其O-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基]衍生物；leucotriene的拮抗物如N-[4-(5-環戊氧基碳酰氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰基]-2-乙烯氧基]-苯磺酰胺。
特別優選環孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、脫氧精胍菌素、麥考酚脂-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙、布洛芬和α-硫辛酸。
在藥物組合物中，活性劑除了以自由酸或自由堿形式存在外，也可以可藥用的鹽形式存在，例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等。
活性劑或活性劑混合物的濃度取決于所要使用的劑量，可以是載體組合物總重量的1-30％，優選5-20％，特別優選5-12％。
用于所列出的活性劑或活性劑混合物的載體組合物按如下定義對載體組合物中的成分所要求的“基本純”的定義為，在與載體組合物中的其它成分混合前，該成分的純度高于90％，優選高于95％。定義為“基本純”的組分優選具有簡單明確的結構和組成。
在載體組合物中以混合物形式存在的成分可以是天然藥劑，其組成由其原料、它的分離過程及進一步處理過程確定。這些混合物的成分標明在生產廠家所提供的說明書中。
成分a)聚甘油脂肪酸酯包含一種基本純的聚甘油脂肪酸酯或一種聚甘油脂肪酸酯的混合物，其中聚甘油優選含有最多10個并包括10個甘油單元，甘油單元被1-10個具有8-20個偶數C-原子的飽和或不飽和羧酸的酸基酯化。
用于酯化聚甘油的具有8-20個偶數C-原子的飽和羧酸的酸基，優選為具有12、14、16和18個C-原子的直鏈，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
用于酯化聚甘油的具有8-20個偶數C-原子的不飽和羧酸的酸基，優選為具有12、14、16和18個C-原子的直鏈，且有一個雙鍵的直鏈，例如9-順-十二碳烯酰基、9-順-十四碳烯酰基、9-順-十六碳烯酰基或9-順-十八碳烯酰基。
后面括符中標明的名稱也是所說的酸基的習慣命名另外，下面的名稱是所說的酸基的習慣命名9-順-十二碳烯酰基(樟烯酰基)、9-順-十四碳烯酰基(肉豆蔻腦酰基)、9-順-十六碳烯酰基(棕櫚油酰基)、6-順-十八碳烯酰基(巖芹酰基)、6-反-十八碳烯酰基(反巖芹酰基)、9-順-十八碳烯酰基(油酰基)、9-反-十八碳烯酰基(反油酰基)、11-順-十八碳烯酰基(瓦克酰基)、9-順-二十碳烯酰基、正十二烷酰基(月桂酰基)、正十四烷酰基(肉豆蔻酰基)、正十六烷酰基(棕櫚酰基)、正十八烷酰基(硬脂酰基)、正二十烷酰基(花生酰基)。
具有簡單明確結構的合適的聚甘油脂肪酸酯有例如(用英語名)雙甘油單癸酸酯、雙甘油單月桂酸酯、雙甘油二異硬脂酸酯、雙甘油單異硬脂酸酯、雙甘油四硬脂酸酯(聚2-四硬脂酸甘油酯)、三甘油單油酸酯(聚3-單油酸甘油酯)、三甘油單月桂酸酯、三甘油單硬脂酸酯(聚3-硬脂酸甘油酯)、三甘油單異硬脂酸脂、六甘油二油酯(聚6-二油酸甘油酯)、六甘油二硬脂酸酯(聚6-二硬脂酸甘油酯)、十甘油二油酸酯(聚10-二油酸甘油酯)、十甘油四油酸酯(聚10-四油酸甘油酯)、十甘油十油酸酯(聚10-十油酸甘油酯)、十甘油十硬脂酸酯(聚10-十硬脂酸甘油酯)。括號中給出了CTFA命名。這些產品可以商標Caprol(美國俄亥俄州Columbus Karlshamns USA Inc.公司的商標)購得。確切的產品名為CAPROL2G4S、3G0、3GS、6G20、6G2S、10G20、10G40、10G100、10G10S。更多的產品可以從D-3002 Hannover的Solvay Alkali有限公司購得，產品名稱為DGLC-MC、DGLC-ML、DGLC-DISOS、DGLC-MISOS、TGLC-ML和TGLC-MISOS。
各種聚甘油脂肪酸酯的混合物的名稱定義為例如十甘油的單、二油酸酯；聚甘油的混合脂肪酸酯；聚甘油的各種脂肪酸酯；聚甘油的癸酸酯、可可油酸酯、月桂酸酯、羊毛脂酸酯、異硬脂酸酯或蓖麻油酸酯，并可以購得，這些可購得的商品的商標有Wordmarks Triodan和Homodan(丹麥Grinsted的Grinsted Products公司的商標)，確切產品名為TRIODAN 20、55、R90和HOMODANMO；Radiamuls(比利時布魯塞爾Petrofina(FINA)公司的商標)，確切產品名為RADIAMULS Poly 2253、即CAPROLPGE 860或ET，或Plurol(法國Saint-Priest Gattefosse Etablissements公司的商標)，確切產品名為PLUROL Stearique WL 1009或PLUROL Oleique WL 1173。其他產品可以從D-3002 hannover的Solvay Alkali有限公司購得，產品名稱為PGLC-C 1010S、PGLC-C 0810、PGLC-C1010/S、PGLC-LT2010、PGLC-LAN 0510/S、PGLC-CT 2010/90、PGLC-ISOS T UE、PGLC-R UE、PGLC-IOSO 0410。
所列舉的聚甘油脂肪酸酯符合Foodchemical Codex FCCIII″Monographs″中232頁給出的有關“說明”、“要求”和“檢驗”的規定。廠家的產品說明書中特別注明了各有關產品的數據情況，尤其是有關例如單酯濃度、滴點、自由甘油、自由脂肪酸、碘價、形式、抗氧化劑、HLB值、性質和貯存期的說明。
特別地，聚甘油脂肪酸酯符合EC食品添加劑規定中E475(ECGuideline 74/329)的要求，以及U.S.FDA CODE 21 CFR §172.854中的有關規定。
成分a)中的脫水山梨醇脂肪酸酯優選含一種基本純的脫水山梨醇脂肪酸酯或各種脫水山梨醇脂肪酸酯的混合物，其中脫水山梨醇被1-3個具8-20的偶數個C-原子數的飽和或不飽和直鏈羧酸的酸基酯化。
用于酯化脫水山梨醇的具8-20個偶數C-原子的飽和羧酸的酸基，優選為具12、14、16和18個C-原子的直鏈，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
具8-20個偶數C-原子的不飽和羧酸的酸基，優選為具12、14、16和18個C-原子的直鏈，例如油酰基。
合適的脫水山梨醇脂肪酸酯具體有脫水山梨醇的單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、三硬脂酸酯、單油酸酯、倍半油酸酯和三油酸酯。這些產品都是可購得的商品，商標Span(美國WilmingtonAtlas公司的商標)的確切產品名為SPAN 20、40、60、65、80和85；商標Arlacel(Atlas公司的商標)的確切產品名為ARLACEL20、40、60、80、83、85和C；商標Crill(GB，Cowick Hall，Snaith Goole的Groda Chemicals Ltd公司的商標)的確切產品名為CRILL1、3和4、商標Dehymuls(Dusseldorf DE的Henkel公司的商標)的確切產品名為DEHYMULS SML、SMO、SMS、SSO、商標Famodan(丹麥Grinsted Grinsted Products公司的商標)的確切產品名為FAMODAN MS和TS、商標Capmul(美國俄亥俄州ColumbusKarlshamns USA Inc.公司的商標)的確切產品名為CAPMUL S和O、商標Radiasurf(比利時布魯塞爾Petrofina(FINA)公司的商標)的確切產品名為RADIASURF 7125、7135、7145和7155。
脫水山梨醇脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯符合British Pharmacopia(Special monograph)或Ph.Helv.VI中給出的規定。廠家的產品說明書中特別注明了有關各產品的數據，尤其是有關例如形式、顏色、HLB值、粘性、上升熔點和溶解性的說明。
成分a)具有小于10的HLB值。它占載體組合物總重量的10-50％，優選15-40％，特別優選15-20％。成分a)也可以含聚甘油脂肪酸酯彼此之間的產品混合物或脫水山梨醇脂肪酸酯彼此之間的產品混合物，或是聚甘油脂肪酸酯與脫水山梨醇脂肪酸酯的產品混合物。
可藥用的油b)可以是天然甘油三酯，或是合成或半合成的基本純的甘油三酯。優選天然的甘油三酯，其中甘油被具8-20個偶數C-原子數的飽和或不飽和羧酸的酸基酯化。這些酸基按上述定義，例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基、正十八烷酰基或油酰基。
天然的合適的甘油三酯例如花生油、芝麻油、葵花籽油、橄欖油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、薊油、葡萄籽油、魚油或中性油。
成分b)占載體組合物總重量的約5-40％，優選10-35％。成分b)也可以是由可藥用油組成的產品混合物。
具有大于10的HLB值的非離子表面活性劑的成分c)優選是兩親劑，其中親水部分由聚環氧乙烷組成，聚環氧乙烷部分的平均分子量大約為600-2500，對應于15-60個環氧乙烷單元。
合適的非離子表面活性劑是例如天然或氫化的蓖麻油與環氧乙烷的反應產物。這些產物都是可購得的商品，例如商標為Cremophor、Niccol和Emulgin。合適的非離子表面活性劑類似地為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯)，例如POE-(20)-脫水山梨醇單月桂酸酯、POE-(20)-脫水山梨醇單棕櫚酸酯、POE-(20)-脫水山梨醇三硬脂酸酯、POE-(20)-脫水山梨醇單油酸酯或POE-(20)-脫水山梨醇三油酸酯，以及聚氧乙烯脂肪酸酯，例如POE-(20、30、40、50)-硬脂酸酯。這些產品可以例如以商標Tween和Myrj購得。
成分c)在載體組合物中約占總重量的10-50％，優選20-45％。成分c)也可以由可藥用的非離子表面活性劑的產品混合物組成。
向載體組合物中以這樣的量加入合適的可藥用的其他賦形劑，以和成分a)、b)和c)以及活性劑或活性劑混合物的量一起構成100％。載體組合物中其他賦形劑可達0％到約75％的重量。按選定藥物給藥制劑的形式確定其它的賦形劑。對液體給藥的劑型例如點滴、懸浮液或膠囊填充體，可以加入可藥用的稀釋劑或其混合物，例如乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或水。
此外，還可以加入常用的賦形劑，例如防腐劑如苯甲醇、乙醇、對羥基苯甲酸酯、山梨酸；抗氧化劑如生育酚、丁羥基苯甲醚、丁羥基甲苯、抗壞血酸、ascorbyl palmitate；穩定劑如檸檬酸、酒石酸、EDTA、調味劑或芳香劑。
常用的稠性劑適于明膠膠囊的填充，而軟化劑適于獲得 穩定的明膠外殼。這些賦形劑例如山梨醇、脫水山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、甲基纖維素或膠體氧化硅。
本發明的另一方面是制備上述定義的藥物組合物的方法，其特征在于組分a)、b)和c)以及任意的其他可藥用賦形劑以任意次序混合在一起，難溶于水的藥物活性劑分散在這種混合物中，而且，如果需要的話，這種分散體制成適宜的，可口服給藥的劑型。
活性劑或活性劑混合物可以在組分a)、b)和c)以及剩余的賦形劑混合后進行分散。活性劑或活性劑混合物也可以分散在所說組分的單一組分中或分散在兩種組分的混合物中，而后再加入剩余的組分。可以通過加熱單一組分或它們的混合物來加速加溶分散過程。優選能促進膠體分散相形成的反應條件。
當存在氧敏感性的活性劑時，該過程在有保護氣體例如氮氣、氦氣或氬氣的氣氛中進行。已存在于液體組分中的氧氣可以通過減壓到例如50-100毫巴氣壓或用超聲處理而除去。該方法適于采用具有雙層壁和攪拌裝置的反應器。
可以按熟知的方法轉換為可口服劑型。使用公知的方法例如在Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis或Remington′sPharmaceutical Sciences等標準著作中描述的方法，可以得到液體的口服劑型例如點滴液、懸浮液、乳劑等。
膠囊優選為雙片明膠膠囊，它們任選經加入甘油或山梨醇制成，并由胃液作用而立即溶解。也可使用淀粉膠囊，例如可以購得的Capsugel/Warner Lambert公司的商標為Capill的產品。膠囊中可以混入其他賦形劑和填充劑例如乳糖、淀粉、潤滑劑如淀粉或硬脂酸鎂。軟膠囊還可以含有液體例如卵磷脂、脂肪、油、石蠟油或液體聚乙二醇。根據劑量不同，雙片膠囊的大小以0-4號較合適，優選0-2號。適宜的產品有Shionogi、Capsugel或Scherer公司的產品。
具體實施例方式
下面的實施例說明本發明，但不限制上面所定義的總范圍。活性劑是前述所有活性劑的代表，給出的溫度為攝氏度。
實施例1裝填入軟明膠膠囊的方法；每個膠囊成品的量，以毫克為單位，軟明膠膠囊的規格為22量滴橢圓形。
1.環孢菌素A(USP XX II/Pharm.Eur.) 100.02.POE-(40)-氫化蓖麻油 400.0(CREMOPHOR RH 40，NICCOL HCO 40，SIMULSOL 1293)3.雙/三/四甘油脂肪酸酯238.0(FCC/TRIODAN 20)4.芝麻油(DAB 10) 160.05.α-生育酚(DAB 10) 2.06.乙醇(DAB 10)100.0組分2-4在不銹鋼鍋爐中攪拌混合，同時加熱到40℃。減壓排出溶液中的氣體。向透明溶液中加入抗氧化劑5，然后將活性劑環孢菌素A在其中分散。加入乙醇后，攪拌整個反應體系，直到溶液透明為止，冷卻到約20℃后，將溶液裝入軟膠囊中。為補償蒸發的損失，加入鍋爐中的乙醇量應比上面方法中多加30-60毫克。
除明膠外，軟明膠膠囊的壁中含有影響稠性的賦形劑如甘油和/或丙二醇或山梨醇和/或甘露糖醇。壁中也可以還含有色素或著色劑如鈦白、氧化鐵、喹啉黃或胭脂蟲紅A。
實施例2裝填硬明膠膠囊或淀粉膠囊的方法；每批的量單位為千克。
1.硝苯地平(DAB10) 20.02.POE-(20)-脫水山梨醇單油酸酯 168.0(多聚山梨酸酯20，Pharm.Eur.，TWEEN 20)3.三甘油單/二油酸酯(FCC-CAPROL 3G0) 28.04.中性油(MIGL YOL 812，CAPTEX 300/400) 84.0在45℃條件下，將所有組分在300升容量的雙壁鍋爐中混合，攪拌直到出現澄清溶液為止。按每批300毫克的量將澄清的冷溶液分別裝入經鈦白/氧化鐵處理暗化的1號硬明膠膠囊中。
用封口膠帶纏繞裝好的膠囊。由于硝苯地平是光敏性的，在所有制備過程中必須避光。
實施例3裝入玻璃瓶的方法。制劑為適于口服的滴液，它裝入40毫升棕色滴瓶中。單位量為克。
1.尼莫地平 3.02.POE-(60)-氫化蓖麻油 15.0(CREMOPHOR RH 60，NICCOL HCO 60，SIMULSOL 1294)3.脫水山梨醇單月桂酸酯(BPC 1973，SPAN 20) 8.54.葵花籽油(DAP 10) 8.55.丙二醇5.0按與實施例2中類似的方法制備溶液。
實施例4裝軟明膠膠囊的方法；每個膠囊成品的量為毫克單位，軟膠囊規格為4量滴的橢圓形。
1.tacrolimus 10.02.POE-(35)-蓖麻油(CREMOPHOR EL) 72.03.脫水山梨醇單油酸酯(SPAN 80)72.04.中性油 32.05.α-生育酚 1.06.丙二醇(DAB 10) 5.0按與實施例1類似的方法制備膠囊。丙二醇對膠囊壁的硬度尤其合適。
實施例5裝硬明膠膠囊的方法；參照裝0號膠囊的量。
1.α-硫辛酸 100.02.POE-(40)-硬脂酸鹽(US/NF，MYRJ 52 S) 80.03.四甘醇硬脂酸酯(FCC，TRIODAN 55) 215.04.芝麻油 160.05.丁羥基苯甲醚0.5按與實施例2類似的方法制備溶液。只是在這里必須考慮到硫辛酸對氧的敏感性。
實施例6裝入軟明膠膠囊的方法；每個膠囊成品的量為毫克，軟明膠膠囊規格為6量滴的橢圓形。
1.雷帕霉素A(USP XX II/Pharm.Eur.)20.02.POLYSORBAT 80(TWEEN 80)150.03.脫水山梨醇單油酸酯 25.04.中性油 75.05.ascorbyl palmitate 0.56.苯甲醇(DAB 10) 5.0按與實施例1類似的方法制備膠囊，只是苯甲醇作為最后的組分加入。
實施例7裝軟明膠膠囊的方法；每個膠囊成品的量為毫克。
1.依托泊甙 100.02.POE-(40)-氫化蓖麻油400.03.二-/三-/四-甘油月桂酸酯160.0(TGLC-月桂酸酯T2010 Solvay Alkali GmbH)4.玉米油 230.05.乙醇 100.0按與實施例1類似的方法制備膠囊。
實施例8裝入軟明膠膠囊的方法；每個膠囊成品的量單位為毫克，軟明膠膠囊規格為9.5量滴的橢圓形。
1.S(+)-布洛芬(S(+)-異丁基苯丙酸) 100.02.POLYSORBAT 60 (TWEEN 60) 210.03.六甘油二油酸酯(CAPROL 6G20)130.04.蓖麻油(DAB 10) 60.0按與實施例1相似的方法制備膠囊。
權利要求
1.一種用于加溶載體組合物中難溶于水而不包括環孢菌素在內的活性成份的藥物組合物，其特征在于所述載體組合物包含下列成分a)占載體組合物重量10-50％的基本純的或以混合物形式的輔助表面活性劑，其親水-親脂平衡值按Griffin的HLB值計小于10，該活性劑從聚甘油脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯中選出；b)占載體組合物重量5-40％的基本純的或以混合物形式一種可用于藥物中的油，該油含有作為必要親脂成分的甘油三酯；和c)占載體組合物重量10-50％的基本純的或以混合物形式的一種非離子表面活性劑，其HLB值大于10；以及任選的其它可藥用賦形劑。
2.按權利要求1的藥物組合物，該組合物用于加溶在純水中溶解度小于500mg/1000ml的占載體組合物總重量1-30％的難溶性活性成分。
3.按權利要求1或2的藥物組合物，其中用于加溶難溶的活性成分從雷帕霉素、tacrolimus、脫氧精胍菌素、麥考酚酯-mofetil、硝苯地平、尼莫地平、依托泊甙和布洛芬中選出。
4.按權利要求1-3之任何一項的藥物組合物，其中組分a)由一種基本純的聚甘油脂肪酸酯或由聚甘油脂肪酸酯的混合物組成，其中聚甘油鏈含有不多于10個，包括10個在內的被1-10個具有8-20個偶數碳原子的飽和或不飽和羧酸的酸基所酯化的甘油單元。
5.按權利要求4的藥物組合物，其中組分a)含有作為聚甘油脂肪酸酯的一種基本純的2-四硬脂酸聚甘油酯、3-單油酸聚甘油酯、3-硬脂酸聚甘油酯、6-二油酸聚甘油酸酯、6-二硬脂酸聚甘油酯、10-二油酸聚甘油酯、10-四油酸聚甘油酯、10-十油酸聚甘油酯或10-十硬脂酸聚甘油酯或這些化合物的混合物。
6.按權利要求1-3之任何一項的藥物組合物，其中組分a)由一種基本純的脫水山梨醇脂肪酸酯或脫水山梨醇脂肪酸酯的混合物組成，其中脫水山梨醇被1-3個具8-20個偶數碳原子的飽和或不飽和羧酸的酸基所酯化。
7.按權利要求6的藥物組合物，其中組分a)含有作為脫水山梨醇脂肪酸酯的一種基本純的脫水山梨醇的單月桂酸酯、脫水山梨醇的單棕櫚酸酯、脫水山梨醇的單硬脂酸酯、脫水山梨醇的三硬脂酸酯、脫水山梨醇的單油酸酯、脫水山梨醇的倍半油酸酯或脫水山梨醇的三油酸酯或這些化合物的混合物。
8.按權利要求1-7之一的藥物組合物，其中組分b)含有作為可用于藥物中的油為花生油、芝麻油、葵花籽油、橄欖油、玉米油、豆油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、薊油、葡萄籽油、魚油或中性油，而且組分c)包含具有由15-60個環氧乙烷單元組成的親水成分的非離子表面活性劑。
9.制備權利要求1的藥物組合物的方法，該方法包括將成分a)、b)、c)以及任選的其他一種可在藥物中應用的水溶性賦形劑以任意次序混合在一起，將難溶于水的藥物活性成分分散在這些混合物中，并將分散體按需要做成適于口服的劑型。
10.按權利要求9的方法，其中包括將該分散體填充到淀粉膠囊、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中。
全文摘要
本發明涉及用于在載體組合物中加溶難溶于水的活性成分的藥物組合物，以及這些組合物的制備方法。所述的載體組合物包含下列成分a)占載體組合物重量10－50％的基本純的或以混合物形式的輔助表面活性劑，其親水－親脂平衡值按Griffin的HLB值計小于10，該活性劑從聚甘油脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯中選出；b)占載體組合物重量5－40％的基本純的或以混合物形式一種可用于藥物中的油，該油含有作為必要親脂成分的甘油三酯；和c)占載體組合物重量10－50％的基本純的或以混合物形式的一種非離子表面活性劑，其HLB值大于10；以及任選的其它可藥用賦形劑。
文檔編號A61K9/48GK1496743SQ03152289
公開日2004年5月19日 申請日期1994年7月8日 優先權日1993年7月8日
發明者U·波桑斯基, U 波桑斯基 申請人:諾瓦蒂斯有限公司