專利名稱：一種治療肝炎和黃疸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療肝炎和黃疸的藥物組合物，該藥物組合物的有效組分為中藥茵陳、梔子和苦參的提取物。
背景技術：
乙型肝炎(Hepatitis B)是由乙肝病毒(Hepatitis B Virus)引起的一種臨床常見病，發病率高，危害性大，它能引起肝硬化、肝癌的發生，甚至導致患者死亡。據報道，我國乙肝病毒攜帶者高達10％。
近年來，西醫臨床治療乙型肝炎的主要方法是使用干擾素、拉米呋啶等抗病毒藥，但這些藥或價格昂貴，或副作用明顯。
大量研究表明，中醫藥在乙肝的臨床治療中顯示出極大優勢，但目前應用的多為醫生自擬的處方湯藥或粗提物中成藥，缺乏有效成份和藥效作用明確、療效肯定、劑型先進、服用攜帶方便的中藥制劑。
本發明在長期有效成份和藥理作用研究的基礎上，采用一系列新技術，將茵陳、梔子和苦參三味常用中藥分別提取有效成份后進行配伍。藥理試驗證明具有顯著的抗病毒和退黃疸作用。該藥物組合物有效成份和藥理作用清楚，劑型先進，質量可控，穩定性好，有效期長，可用于制備治療肝炎和黃疸的藥物。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療肝炎和黃疸的藥物組合物。
本發明的藥物組合物的特征是，其有效組分為中藥茵陳、梔子和苦參的提取物，再輔以制藥中允許使用的輔助添加性成份組成。各有效藥用成份提取物以相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5～1.5份∶0.5～1.5份。其中茵陳提取物中包括黃酮類和香豆素類成份(兩類成份總和含量大于50％(wt％))，梔子提取物中包括環烯醚萜類成份(含量大于50％(wt％))，苦參提取物中包括生物堿類成份(含量大于50％(wt％))。
在本發明的藥物組合物中，茵陳的提取物可采用乙醇提取，大孔吸附樹脂純化得到。梔子提取物可采用乙醇提取，大孔吸附樹脂純化得到，苦參提取物可采用乙醇提取，大孔吸附樹脂純化得到。
郁建平，何照范，熊綠蕓等，大孔吸附樹脂提取蕎麥蘆丁工藝研究，貴州農業科學，1997，25(2)，3-8；[2]秦學功，元英進，用大孔樹脂吸附分離苦豆子生物堿，中國中藥雜志，2002，27(6)，428-429，470；[3]鄭小江，“恩七葉甜”絞股藍總皂甙提取工藝研究，湖北民族學院學報(自然科學版)，2001，19(3)，17-19；[4]《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方制劑第14冊98-99頁。
本發明的藥物組合物可通過臨床上常用的各種給藥途徑給藥，如口服給藥，注射給藥。
本發明的藥物組合物可選用藥學上可接受的各種附加劑，包括填充劑如淀粉、糊精、粉狀纖維素等；濕潤劑如乙基纖維素、糊精、微晶纖維素等；黏合劑如乙基纖維素、玉米朊、阿拉伯膠等；崩解劑如甲基纖維素、預凝膠淀粉、淀粉、微晶纖維素等；表面活性劑如吐溫-80、PEG4000、PVP等；稀釋劑如淀粉、葡萄糖、微晶纖維素等；潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸鈣等。
采用本領域常規制劑技術，按照《中華人民共和國藥典》2000年版一部、二部和董方言主編的《現代中藥新劑型新技術》2001版，即可把本發明藥物組合物制成藥學上的各種制劑，包括普通制劑和緩(控)釋制劑，如片劑，膠囊劑，滴丸劑，溶液劑，緩釋劑，控釋劑及液體注射劑和固體注射劑。
總黃酮成份含量測定對照品溶液的制備精密稱取蘆丁10.768mg，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，水浴微熱溶解，放冷，加水至刻度，搖勻，即得(每1ml含無水蘆丁0.2154mg)。
標準曲線的繪制精密量取對照品溶液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml，分別置25ml量瓶中，各加水至6ml，加5％亞硝酸鈉溶液1ml，混勻，放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻，放置6分鐘，加氫氧化鈉試液10ml，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，于500nm波長處測定吸收度，以吸收度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線。
供試品溶液的制備取茵陳提取物、制劑加水溶解，過濾，濾液作為供試品溶液。
測定法取供試品溶液1ml按標準曲線繪制項下操作，測定吸收度，以標準曲線計算，即得。
6，7-二甲氧基香豆素含量測定色譜條件與系統適用性試驗高效液相色譜儀，紫外檢測器，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，水-甲醇(70∶30)為流動相，柱溫30℃，流量1.0ml/分鐘，檢測波長為343nm。
對照品溶液的制備精密稱取6，7-二甲氧基香豆素對照品，加甲醇制成每1ml含0.058mg的溶液。
供試品溶液的制備取茵陳提取物、抗肝炎制劑加甲醇溶解，過濾，濾液作為供試品溶液。
測定法精密吸取取供試品溶液和對照品溶液各10ul注入液相色譜儀中，測定，計算，即得。
總生物堿成份含量測定對照品溶液的制備精密稱取苦參堿5.200mg，以無水乙醇溶解并稀釋至50ml量瓶中。
標準曲線的繪制精密量取對照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分別置50ml磨口具塞三角瓶中，加2×10-4M(即0.0125％)溴麝香草酚藍pH7.6的緩沖液(用0.1M磷酸二氫鈉溶液50ml加0.1M氫氧化鈉溶液42.2ml，再加水7.6ml配成，再用pH計校正pH值為7.6)6.00ml，氯仿6.00ml，密塞劇烈振搖2分鐘，倒入60ml分液漏斗中，靜置約40分鐘，使水層與氯仿層完全分開清后，分出氯仿層于磨口試管中，于413nm波長處測定吸收度，測定時用溴麝香草酚藍pH7.6的緩沖液12.00ml，加氯仿12.00ml，如上振搖，分出氯仿層作為比色空白。用測得的吸收度為縱坐標，生物堿的μg數為橫坐標作圖，繪制標準曲線。
供試品溶液的制備取苦參提取物、制劑加水溶解，過濾，濾液作為供試品溶液。
測定法取供試品溶液1.0ml按標準曲線繪制項下操作，測定吸收度，以標準曲線計算，即得。
環烯醚萜苷類成份含量測定對照品溶液的制備精密稱取梔子苷10.061mg，以乙醇溶解并稀釋至25ml量瓶中。
標準曲線的繪制精密吸取對照品溶液0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，于具塞試管中，水浴蒸干，加入0.2ml的5％香草醛冰醋酸溶液和0.8ml高氯酸，60℃水浴加熱15分鐘，置冰水浴中3分鐘，加入冰醋酸5ml，隨行空白，于530nm處測定吸收度，以吸收度為縱坐標，對照品濃度為橫坐標，繪制標準曲線。
供試品溶液的制備取梔子提取物、制劑加水溶解，過濾，取濾液以乙酸乙酯提取三次(10、10、10ml)，酯層棄去，水層置水浴上蒸干，以乙醇溶解定容于25ml，作為供試品溶液。
測定法取供試品溶液1ml，于具塞試管中，水浴蒸干，按標準曲線繪制項下操作，測定吸收度，以標準曲線計算，即得。
本發明藥物組合物對2.2.15細胞HBeAg，HBsAg的影響試驗HBeAg是位于細胞核表面的抗原，可用來衡量乙肝病毒復制的強弱，若它的表達水平高，則說明病毒正在大量復制。而HBsAg是表面抗原，它的高水平表達說明病毒已感染了肝細胞。若藥物有效，則HBeAg和HBsAg的表達水平可明顯降低。
1.對2.2.15細胞培養中HBeAg和HBsAg表達的作用(體外)2.2.15細胞是乙型肝炎病毒DNA克隆轉染人尬癌細胞(HepG2)的細胞系。2.2.15細胞每毫升20萬個接種于24孔細胞培養板，每孔1ml，37℃培養24小時。分為HBsAg、HBeAg陽性對照組，加入拉米呋啶(經培養液浸泡、溶解，離心去沉淀)；陰性對照組，HepG2細胞加入培養液；細胞對照組，2.2.15細胞加入培養液；藥物組，藥液無毒濃度以下2倍稀釋，共5個稀釋度1/80，1/160，1/320，1/640，1/1280，每濃度4個孔。37℃培養，每4天換原濃度藥液培養。
第8天時收獲培養液。分別測定HBsAg、HBeAg。用γ-記數儀測定每孔cpm值。計算抗原抑制百分率抗原抑制百分率＝(細胞對照cpm-給藥組cpm)/細胞對照cpm計算藥物抑制抗原半數有效濃度(IC50)IC50＝Antilog[B+(50-B)/(A-B)×C]A＝log＞50％藥物濃度 B＝log＜50％藥物濃度 C＝log稀釋倍數表1本品在2.2.15細胞培養內對HBsAg和HBeAg的抑制作用(％)藥物 HBsAg(CPM)HBeAg(CPM)稀釋度抑制％ IC50(稀釋度) SI抑制％ IC50(稀釋度) SI1/80 84.13±4.16 1/379.1453.59±9.341/166 62.39 3.72±1.391/160 63.73±12.8239.51±4.311/320 54.49±10.8828.74±12.041/640 42.04±5.82 22.80±18.951/128027.25±2.67 11.45±9.62結果表明本品對2.2.15細胞的乙肝病毒顆粒分泌具有顯著的抑制作用，對HBsAg抑制率達84.13％，對HBeAg抑制率達53.59％。
2.對2.2.15細胞培養上清液HBV-DNA的抑制作用(體外)第8天收獲細胞上清液后，經聚乙二醇沉淀，蛋白酶K裂解，苯酚∶氯仿∶異戊醇抽提，無水乙醇沉淀核酸等步驟，真空抽干，重溶于TE緩沖液中作樣品。
進行斑點雜交實驗點樣取20ul(DNA含量25ug)，經變性、中和，并以20×SSC緩沖液對倍稀釋至1∶8倍稀釋于硝酸纖維素膜上，并經干烤、預雜交、雜交、洗膜、放射自顯影等步驟。以常規方法沖洗X光片。掃描儀掃描光片，用gel-pro軟件測定密度，計算抑制率及IC50。
表2抗肝炎復方提取物對2.2.15細胞HBV-DNA的作用藥物濃度細胞上清液HBV-DNA稀釋倍數/抑制率％(稀釋度)稀釋1/2(CPM) 抑制率％ IC50SI1/80669.34866.39 1/611.7910.631/160 583.03870.721/320 597.29570.011/640 950.48952.271/1280 1191.3840.17細胞對照1991.42結果表明本品對2.2.15細胞HBV-DNA的復制有顯著的抑制作用。
3.對2.2.15細胞HBV-DNA Southern Blot的抑制作用(體外)Southernblot第8天吸除培養液收取細胞，細胞經裂解液裂解，等體積苯酚∶氯仿∶異戊醇抽提2次，加無水乙醇沉淀核酸，真空抽干，重溶于20ulTE緩沖液中，加入DNA樣品緩沖液，將樣品加于瓊脂糖膠上電泳。電泳后依次經變性、中和、轉膜后。同斑點雜交膜一起烤膜、雜交、暴光。掃描儀掃描光片，用gel-pro軟件測定密度，計算抑制率及IC50。
表3本品對2.2.15細胞HBV-DNA Southern Blot的抑制數據1/1280抑制1/640抑制1/320抑制1/160抑制1/80抑制RowsIC50SI(％) (％) (％) (％)(％)r1 46.4947.04 63.37 61.89 88.121/482.9410.82r2 48.7947.98 56.29 71.01 83.301/479.5310.76r3 16.8625.47 54.86 73.32 68.181/306.626.87r4 4.93 20.42 50.51 57.33 86.401/262.015.89Sum 11.4724.95 52.17 62.33 81.651/288.956.4結果表明通過用Southern blot檢測，證明本品對2.2.15細胞內總HBV-DNA的表達有顯著的抑制作用。
本發明藥物組合物對鴨乙型肝炎病毒感染鴨的血清鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影響試驗(體內)1日齡北京鴨經脛靜脈注射上海麻鴨DHBV-DNA陽性血清，每只0.2ml，感染7天后隨機分組如下病毒對照組腹腔注射生理鹽水2.0ml，1天2次，連續給藥10天；
陽性對照組口服給拉米呋啶50mg/kg，1天2次，連續給藥10天給藥組腹腔注射本發明藥物組合物溶液(原液1∶2稀釋)2.0ml，1天2次，連續給藥10天。
在用藥前、用藥第5天、用藥第10天和停藥后第3天，自鴨脛靜脈取血，分離血清，采用ElISA法測定其中鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的OD值。并由此計算抑制率抑制率＝(給藥前OD值-給藥后OD值)/給藥前OD值×100％OD值越高，則DHBV-DNA的含量越高，說明病毒復制水平高。若藥物有效，則DHV-DNA的水平在給藥后會下降。
1.抗肝炎有效部位腹腔注射對鴨血清DHBV-DNA OD的影響(體內)取鴨血清，同時點膜，測定鴨血清中DHBV-DNA水平的動態，按缺口翻譯試劑盒說明書方法，用32P標記DHBV-DNA探針，并作鴨血清斑點雜交，放射自顯影膜片斑點，在酶標檢測儀測定OD值(濾光片為490nm)，計算血清DHBV-DNA密度，以雜交斑點OD值作為標本DHBV-DNA水平值。
計算每組鴨不同時間血清DNA OD值的平均值(X±SD)，并將每組鴨用藥后不同時間(T5，T10)和停藥后3天(P3)血清DHBV-DNA水平與同組給藥前(T0)OD值比較，采用配對t檢驗，做統計學處理。
計算不同時間抑制百分率，比較各組鴨血清DHBV-DNA抑制率的動態。
DNA抑制％＝[給藥前(T0)OD值-給藥后(T5，T10，P3)OD值]/給藥前(T0)OD值×100％表4抗肝炎有效部位腹腔注射對鴨血清DHBV-DNA OD值比較組別劑量 鴨數 鴨血清DHBV-DNA OD490值(X±SD)(ml/只) (只) T0 T5 T10 P3生理鹽水6 0.676±0.050.695 ± 0.652 ± 0.711 ±0.08 0.07 0.07原液1/20稀釋 0.5 6 0.580±0.020.552 ± 0.567 ± 0.609 ±0.03** 0.08 0.08原液1/20稀釋 1.0 6 0.705±0.100.573 ± 0.531 ± 0.538 ±0.12** 0.05**0.04***原液1/20稀釋 2.0 6 1.118±0.150.779 ± 0.895 ± 1.002 ±0.36*0.32* 0.22拉米呋啶 50mg/kg 6 1.478±0.410.905 ± 0.830 ± 1.534 ±0.29* 0.23*0.31統計處理t1，p1給藥組不同時間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNAOD值與感染前(T0)OD值比較(配對t檢驗)。*p1＜0.05，**p1＜0.01。
結果表明抗肝炎有效部位腹腔注射第5，10天和停藥后第3天(P3)，能顯著降低鴨血清DHBV-DNA含量(P＜0.05-0.01)。說明本品具有顯著的抑制病毒復制作用。
2.抗肝炎有效部位腹腔注射對鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的影響(體內)表5抗肝炎有效部位腹腔注射對鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的比較藥物劑量 鴨數抑制率(％)(ml/只)(只)T5T10 P3病毒對照 6 -3.59 2.75 -5.61原液1/20稀釋0.56 4.84 2.60 -4.96原液1/20稀釋1.06 18.82*23.58*22.54**原液1/20稀釋2.06 32.30*21.18 9.83拉米呋啶50mg/kg 6 36.66** 40.82** -13.46統計處理t2，p2給藥組不同時間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNA水平與感染前(T0)比較的抑制％與病毒對照組抑制％比較(成組t檢驗)。*p2＜0.05，**p2＜0.01。
結果表明本品腹腔注射對感染鴨血清DHBV-DNA水平的抑制效果顯著(P＜0.05-0.01)，無毒性反應。表明抗肝炎有效部位腹腔注射治療乙型肝炎病毒感染鴨有效。3.抗肝炎有效部位口服對鴨血清DHBV-DNA OD的影響(體內)實驗分組同前，只將給藥方式由腹腔注射改為口服，實驗、檢測及結果處理方法亦同前。
表6抗肝炎有效部位口服對鴨血清DHBV-DNA OD值比較組別劑量 鴨數鴨血清DHBV-DNA OD490值(X±SD)(ml/只) (只)T0 T5 T10 P3生理鹽水 6 0.708 ± 0.742 ± 0.659 ± 0.567 ±0.11 0.13 0.08 0.09原液1/20稀釋 2.0 6 0.735 ± 0.711 ± 0.645 ± 0.606 ±0.10 0.11 0.04 0.07原液1/10稀釋 2.0 6 0.760 ± 0.687 ± 0.559 ± 0.520 ±0.18 0.19 0.09*0.08*原液1/5稀釋2.0 6 0.652 ± 0.646 ± 0.553 ± 0.703 ±0.03 0.09 0.07** 0.07拉米呋啶 50mg6 1.146 ± 0.754 ± 0.366 ± 0.924 ±0.15 0.16*0.07**0.13*統計處理t1，p1給藥組不同時間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNAOD值與感染前(T0)OD值比較(配對t檢驗)。*p1＜0.05，**p1＜0.0l，***p1＜0.001。
結果表明本品口服給藥后第10天和停藥后第3天(P3)，能顯著降低鴨血清DHBV-DNA含量(P＜0.05-0.01)。說明抗肝炎有效部位口服對乙肝病毒復制有抑制作用。
4.抗肝炎有效部位口服對鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的影響(體內)表7抗肝炎有效部位口服對鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的比較藥物 劑量 鴨數 抑制率(％)(ml/只) (只) T5 T10 P3病毒對照 6 -9.14 3.20 11.89原液1/20稀釋 2.06 4.57 15.9922.30原液1/10稀釋 2.06 6.08 15.97-22.73原液1/5稀釋2.06 22.65**28.51* 2.14拉米呋啶 50mg 6 32.37**67.92** 18.29統計處理t2，p2給藥組不同時間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNA水平與感染前(T0)比較的抑制％與病毒對照組抑制％比較(成組t檢驗)。p2＜0.05，**p2＜0.01。
結果表明本品口服對感染鴨血清DHBV-DNA水平的抑制效果顯著(P＜0.05-0.01)。表明抗肝炎有效部位口服治療乙型肝炎病毒感染鴨有效。
本發明藥物組合物對大鼠膽汁分泌的影響試驗大鼠靜脈注射藥物組合物(4g生藥/kg)約一小時后，膽汁分泌量及膽汁中膽紅素含量明顯增加，與對照組(生理鹽水)相比，具有極顯著意義(p＜0.01)。提示本品具有明顯的退黃作用。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發明做進一步的闡述，但不對其有任何限制。
實施例1 茵陳提取物的制備方法取茵陳成熟全草切成約1cm小段，以70％乙醇回流提取2次，第一次加8倍量，提取2.5小時，第二次加6倍量，提取1.5小時，濾過，濾液合并，60℃減壓回收乙醇至濃縮液無醇味，濾液減壓濃縮至4g生藥/ml，以D101大孔吸附樹脂吸附12小時后，先以水洗至洗出液幾乎無色，水液棄取，以50％乙醇洗脫至洗脫液幾乎無色，減壓濃縮洗脫液至無醇味，再加水約至2g生藥/ml于0℃冷藏24小時，過濾后將濾液減壓濃縮至干，低溫干燥，粉碎，即得。
用分光光度法測定提取物中黃酮類成份含量，應不低于50％。
實施例2 梔子提取物的制備方法取梔子藥材粉碎成10目粗粉，以80％乙醇回流提取2次，每次加入4倍量，各回流1小時，濾過，合并濾液，60℃減壓濃縮至2g生藥/ml，加入8.5倍乙醇充分攪拌，靜置12小時，將上清液于60℃減壓濃縮至無醇味，再加水至0.25g生藥/ml，將藥液于120℃加熱1小時，放入0℃冰箱冷藏24小時，濾過，低溫減壓濃縮至2g生藥/ml，以D101大孔吸附樹脂吸附12小時后，先以水至洗出液為淺黃色，棄取，繼續以乙醇洗脫至洗脫液幾乎無色，減壓濃縮洗脫液至無醇味，再加水約至2g/ml于0℃冷藏24小時，過濾后將濾液減壓濃縮至干，低溫干燥，粉碎，即得。
用分光光度法測定提取物中環烯醚萜苷類成份含量，應不低于50％(wt％)。
實施例3 苦參提取物的制備方法取苦參10目粗粉，30％乙醇提取4次，第一次加8倍量提取2小時，第二次加6倍量提取1小時，后兩次各加4倍量各提取1小時，濾過，濾液于60℃減壓濃縮至1g生藥/ml加入乙醇使含醇量至50％，靜置12小時，低溫減壓回收上清液，濃縮至4g生藥/ml，以D101大孔吸附樹脂吸附12小時后，先以水洗至洗出液幾乎無色，棄去水液，繼續以80％乙醇洗脫至洗脫液幾無色，減壓濃縮至洗脫液至無醇味，再加水至2g/ml于0℃冷藏24小時后過濾，將濾液低溫濃縮至干，低溫干燥，粉碎，即得。
用分光光度法測定提取物中苦參總堿含量，應不低于50％(wt％)。
實施例4分別稱取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5份∶0.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于22.5％(重量百分比)，環烯醚萜苷類成份含量應不低于15.5％(重量百分比)，苦參總堿含量應不低于(重量百分比)12％。
實施例5分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5份∶1份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于18％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于12％，苦參總堿含量應不低于20％。
實施例6分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5份∶1.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；
取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于15％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于11％，苦參總堿含量應不低于24％。
實施例7分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1份∶0.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于17％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于24％，苦參總堿含量應不低于9％。
實施例8分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1份∶1份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；
取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于15％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于20％，苦參總堿含量應不低于15％。
實施例9分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1份∶1.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于13％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于18％，苦參總堿含量應不低于19％。
實施例10分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1.5份∶0.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；
取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于14％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于29％，苦參總堿含量應不低于7％。
實施例11分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1.5份∶1份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于12％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于25％，苦參總堿含量應不低于13％。
實施例12分別取茵陳提取物、梔子提取物、苦參提取物，相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶1.5份∶1.5份，混合均勻，即得本發明藥物組合物。
取藥粉加淀粉，糊精，糖粉適量，以乙醇制粒，干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成片劑；取藥粉加2份，加淀粉1份，適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成膠囊劑；取藥粉1份，加聚乙二醇(4000或6000)1份，加熱熔融，滴入甲基硅油、液體石蠟或植物油中，收集滴丸，制成滴丸劑；取藥粉3份，加蔗糖1份，加適量苯甲酸類或尼泊金類防腐劑，加水稀釋，制成溶液劑；取藥粉加羥丙甲基纖維素、乳糖，混合均勻，以適量乙醇制粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成緩(控)釋膠囊劑；加適量硬脂酸鎂壓片，包衣，制成緩(控)釋片劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加5％葡萄糖溶液或0.9％生理鹽水溶液稀釋，微孔濾膜過濾至澄明，灌封，115℃熱壓滅菌，制成液體注射劑；取藥粉加注射用水溶解，超濾，濾液加甘露醇、山梨醇或葡萄糖，混合均勻，冷凍干燥，制成凍干粉針注射劑。
制劑中黃酮及香豆素類成份含量總和應不低于11％，環烯醚萜苷類成份含量應不低于22％，苦參總堿含量應不低于17％。
本發明所提及的“份”均為重量份。
本發明所提及的“％”均為重量百分比。
權利要求
1.一種用于治療肝炎和黃疸的藥物組合物，其特征在于以中藥茵陳、梔子和苦參的提取物為有效藥用成份，和制藥中允許使用的輔助添加成份組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于有效藥用成份提取物的比例為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5～1.5份∶0.5～1.5份，加入適量藥用附加劑配制制成。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所說的提取物有效藥用成份為，茵陳提取物中包括黃酮類和香豆素類成份(兩類成份總和大于50％(wt％))，梔子提取物中包括環烯醚萜類成份(大于50％(wt％))，苦參提取物中包括生物堿類成份(大于50％(wt％))。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于藥學上可接受的附加劑包括填充劑如淀粉、糊精、粉狀纖維素；濕潤劑如乙基纖維素、糊精、微晶纖維素；黏合劑如乙基纖維素、玉米朊、阿拉伯膠；崩解劑如甲基纖維素、預凝膠淀粉、淀粉、微晶纖維素；表面活性劑如吐溫-80、PEG4000、PVP；稀釋劑如淀粉、葡萄糖、微晶纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸鈣。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其劑型包括片劑，膠囊劑，滴丸劑，溶液劑，緩釋劑，控釋劑及液體注射劑和固體注射劑。
6.如權利要求1所述的藥物組合物的醫學用途，該藥物組合物可作治療肝炎和黃疸的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種治療肝炎和黃膽的藥物組合物，以中藥茵陳、梔子和苦參的提取物為有效藥用成分，和制藥中允許使用的輔助添加成分組成。各有效藥用組分提取物以相當于其提取所用的原料生藥重量表示的重量組成為茵陳∶梔子∶苦參＝2份∶0.5～1.5份∶0.5～1.5份，經藥理試驗證明可抗肝炎和降黃疸，可作治療肝炎和黃疸的藥物。
文檔編號A61P31/12GK1589792SQ0315053
公開日2005年3月9日 申請日期2003年8月25日 優先權日2003年8月25日
發明者黃成鋼, 張振秋, 朱海燕, 王冰, 葉冠 申請人:中國科學院上海藥物研究所