專利名稱：一種頭孢吡肟抗菌組合藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及第四代頭孢類抗生素，即一種頭孢吡肟(Cefepime)抗菌組合藥物。
背景技術：
第四代頭孢類抗生素頭孢吡肟(Cefepime)的抗菌活性與第三代頭孢類抗生素相似，但抗菌譜有了進一步擴大，對G+菌包括金葡菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、腐生葡球菌、肺炎鏈球菌(包括青霉素MIC為0.1～1.0μg/ml的耐青霉素株)及其他溶血性鏈球菌等有明顯抗菌作用；對G-菌包括假單胞菌、埃希氏大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、變形桿菌、乙酸鈣不動桿菌、嗜水氣單胞菌、嗜二氧化碳噬細胞菌、枸櫞酸菌、空腸彎曲菌、陰道加德納菌、嗜血桿菌、奈瑟球菌、沙門菌、沙雷菌、志賀菌、耶爾森菌等亦有很好的抗菌作用，對嗜麥芽假單胞菌無效；對厭氧菌包括類桿菌、產氣莢膜梭狀菌等也有很好的抗菌作用，對脆弱類桿菌和艱難梭狀菌無效。
迄今為止，頭孢吡肟通常僅以單一成分藥物形式使用。自1993年上市以來，隨著其臨床應用時間的延長，一些原來對其敏感的細菌逐漸產生耐藥性。近來臨床上發現，許多革蘭氏陽性菌和陰性菌對頭孢吡肟形成耐藥，同時，許多重要病原菌中產生β-內酰胺酶的菌株亦明顯增加，引起關注。研究表明，在大多數情況下，細菌耐藥是由于其產生的β-內酰胺酶對抗生素的水解作用所致。
發明內容
本發明的目的就是針對現有單一頭孢吡肟成分藥物對頭孢吡肟耐藥菌、產β-內酰胺酶菌不敏感、療效欠佳的缺陷，提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強的頭孢吡肟抗菌組合藥物。
本發明藥物由頭孢吡肟和β-內酰胺酶抑制劑混合而成，頭孢吡肟與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至1∶0.1。二者按已知的粉針劑或凍干粉針劑制備工藝程序操作制備出成品復方藥物；亦可將頭孢吡肟和β-內酰胺酶抑制劑分別制成粉針劑，臨床使用時將二者按配比混合后給藥或分別給藥在體內起協同抗菌作用。頭孢吡肟可以是頭孢吡肟內鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑(L-精氨酸、或碳酸鈉、或碳酸氫鈉等)。而β-內酰胺酶抑制劑可以是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。而克拉維酸衍生物可以是克拉維酸的堿金屬鹽，例如克拉維酸鉀；舒巴坦可以是舒巴坦的堿金屬鹽，例如舒巴坦鈉；他唑巴坦衍生物可以是他唑巴坦的堿金屬鹽，例如他唑巴坦鈉。
經體外試驗證明，本發明組合藥物比單一頭孢吡肟成分藥物的抗菌活性更強、抗菌譜更廣，結果見表1、2和3。
表1各種病原菌對頭孢吡肟、克拉維酸及頭孢吡肟/
克拉維酸敏感性對比(1∶2)
表2各種病原菌對頭孢吡肟、舒巴膽及頭孢吡肟/舒巴坦的敏感性對比
表3頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)
表4.小鼠注射給予頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦的急性毒性試驗結果
表4是小鼠注射給予頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss統計法計算得到的急性毒性數據。用聯合作用系數法的Smyth法或Keplinger法對以上結果進行評價，可計算得頭孢吡肟/他唑巴坦的預期LD50＝4.35(g/kg)頭孢吡肟/他唑巴坦的K值＝預期LD50/實測LD50＝0.89K值在相加作用范圍內，因此可判斷頭孢吡肟/他唑巴坦鈉的急性毒性是其組成成分頭孢吡肟和他唑巴坦鈉急性毒性的相加作用，而頭孢吡肟/他唑巴坦鈉的急性毒性效應僅是其組成成分頭孢吡肟和他唑巴坦鈉急性毒性單獨效應的總和，即本發明藥物組合物的毒性未增加。
本發明頭孢吡肟組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現有抗生素頭孢吡肟與β-內酰胺酶抑制劑混合而成的組合藥物，故特別適用于治療對β-內酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對一些耐青霉素微生物有效。和單一成分頭孢吡肟一樣，可用于敏感菌引起的下呼吸道感染(包括肺炎和支氣管炎)，泌尿道感染，皮膚及皮膚軟組織感染，腹腔感染(包括腹膜炎及膽道感染)，婦產科感染，敗血癥等。并適用于由上述常見病原體引起的動物的感染，因而也可用于動物感染疾病的治療。
本發明藥物的制備采用的是現有技術，以常規無菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產，工藝設備成熟完善，易于普及。
本發明藥物的單位劑量通常為注射給藥，可作靜脈推注、靜脈滴注或肌肉注射；亦可在臨床使用時，將頭孢吡肟和β-內酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑按配比混合后給藥或分別給藥在體內起協同抗菌作用，其中頭孢吡肟每日適當的總劑量為1500-6000毫克，每日二或三次給藥。臨床用藥應注意的是，對青霉素和(或)頭孢類抗生素或β-內酰胺酶抑制劑有過敏史者禁用本品。
總之，由于本發明組合藥物中的β-內酰胺酶抑制劑與頭孢吡肟混合具有顯著的協同作用，能有效抑制β-內酰胺酶的活性，有利于頭孢吡肟穩定發揮其抗菌作用，能明顯的增強頭孢吡肟的抗菌活性和抗菌譜，從而有效地解決目前細菌越來越多地對頭孢吡肟產生耐藥的問題，增強了現有藥物頭孢吡肟的臨床療效。
具體實施例方式
實施例1在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟內鹽10千克與克拉維酸鉀5千克(按游離酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例2在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)與克拉維酸鉀(按游離酸計)20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例3在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、克拉維酸鉀1千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例4在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、克拉維酸鉀(按游離酸計)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例5在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉1千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例6在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例7在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例8在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟鹽酸鹽10千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉7.5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例9在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例10在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例11在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例12在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例13在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例14在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉5千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例15在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例16在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例17在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例18在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例19在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例20在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例21在無菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實施例22在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟內鹽10千克與克拉維酸鉀1千克(按游離酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例23在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)與克拉維酸鉀(按游離酸計)5千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例24在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟8千克(按頭孢吡肟計)、克拉維酸鉀1千克(按游離酸計)和L-精氨酸5.8千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑8000支。
實施例25在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟內鹽10千克(按頭孢吡肟計)、克拉維酸鉀(按游離酸計)2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例26在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計)和碳酸氫鈉2.5千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑5000支。
實施例27在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉20千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例28在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉1千克(按游離酸計)和L-精氨酸3.625千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑5000支。
實施例29在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟鹽酸鹽9千克(按頭孢吡肟計)、舒巴坦鈉3千克(按游離酸計)和碳酸氫鈉6.525千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑9000支。
實施例30在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟內鹽8千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計)和L-精氨酸8.5千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑8000支。
實施例31在無菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例32在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉2千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例33在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉10千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑10000支。
實施例34在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟9千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉3千克(按游離酸計)和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑9000支。
實施例35在無菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物7千克(按頭孢吡肟計)、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計)和L-精氨酸5.075千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發明粉針劑7000支。
權利要求
1.一種頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于它由頭孢吡肟(Cefepime)與β-內酰胺酶抑制劑混合而成，頭孢吡肟與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至1∶0.1。
2.根據權利要求1所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的混合包括臨床使用時將頭孢吡肟注射劑與β-內酰胺酶抑制劑的注射劑混合后給藥或分別給藥。
3.根據權利要求1或2所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的頭孢吡肟是頭孢吡肟內鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑。
4.根據權利要求3所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的附加劑為L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
5.根據權利要求1或2所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的β-內酰胺酶抑制劑為克拉維酸(Clavulanic acid)，或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
6.根據權利要求5所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽；所說的舒巴坦衍生物為舒巴坦的堿金屬鹽；所說的他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
7.根據權利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的克拉維酸的堿金屬鹽為克拉維酸鉀。
8.根據權利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的舒巴坦的堿金屬鹽為舒巴坦鈉。
9.根據權利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說的他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發明頭孢吡肟抗菌藥物，由頭孢吡肟與β－內酰胺酶抑制劑按重量比為1∶2至1∶0.1組成。頭孢吡肟為頭孢吡肟內鹽、或頭孢吡肟鹽酸鹽、或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑(L－精氨酸、或碳酸鈉、或碳酸氫鈉)；β－內酰胺酶抑制劑可為舒巴坦、或克拉維酸、或他唑巴坦或它們的衍生物，如舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉、克拉維酸鉀等。除事先混配成組合藥物外，也可在臨床用藥時再將頭孢吡肟與β－內酰胺酶抑制劑按配比混合后給藥或分別給藥。本發明藥物亦可用于動物的敏感病原體感染疾病的治療。本發明中的β－內酰胺酶抑制劑與頭孢吡肟組合具有顯著的協同抗菌作用，有效解決了越來越多的臨床致病菌對頭孢吡肟產生耐藥的問題。
文檔編號A61K31/545GK1565456SQ0314886
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月14日 優先權日2003年6月14日
發明者張哲峰 申請人:張哲峰