藥物制劑及其制備方法與應用的制作方法

專利名稱：藥物制劑及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法以及作為人類醫學上和獸類醫學上治療和預防細菌局部感染的用途。
背景技術：
在人類醫學和獸類醫學中，在治療受微生物局部感染的軟組織和硬組織時，需要在感染部位局部使用高濃度的抗生素。長期以來，人們都知道抗生素的系統應用存在著許多問題。為了使感染部位獲得有效濃度的抗生素，在系統應用時，常常需要使用高劑量的抗生素。尤其在使用氨基甙類抗菌素時會由于抗菌素所致腎中毒和耳中毒而發生嚴重機體損傷。因此，人們很快就想到采用局部可使用的抗生素緩釋體系，或者說，采用適宜的長效藥物制劑。眾所周知，微生物的局部感染過程是與感染組織的發炎過程密切相關的，這會使有機體的感染導致更多的損傷。因此，在采取制止微生物病原體的局部感染的同時，對發炎過程進行治療，是十分有益的。
具有抗菌活性的用于治療局部感染的上述緩釋劑是許多專利和出版物的主題。除了吸收作用和擴散過程的物理延緩體系外，可采用一種微溶性的抗生素鹽和抗生素復合物的緩釋體系。迄今為止，人們對于用氨基糖苷-抗生素、四環素-抗生素和林可胺類-抗生素的難溶鹽生產長效制劑不太重視。而制備四環素類抗生素的難溶性鹽或復合物在數十年前就已普遍知曉。例如，四環素-氨基磺酸鹽(磺胺四環素)早被推廣用于抗生素療法。(A.Jurando Soler，J.M.Puigmarti CodinaAntibiotic tetracycline sulfamate and itsderivatioes(抗菌四環素-氨基磺酸鹽及其衍生物)，27.10.1970，US3,536,759；AnonymAntibiotic tetracycline alkylsulfamates(抗菌四環素-烷基氨基磺酸鹽)，16.10.1969，ES 354 173；C.Ciuro，A.JuradoStability of atetracycline derivative(四環素衍生物的穩定性)。Afindad 28(292)1971，1333-5)。還有氨基糖苷抗生素的一系列難溶性鹽的報道。在制備慶大霉素難溶性鹽時，基本上都采用高級脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸鹽和烷基磺酸鹽(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method ofproduction(慶大霉素和生產方法)，16，07，1962，US 3,091,572)。用于制備慶大霉素鹽的酸有月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、月桂酰硫酸和十二烷基苯磺酸等。經多次證明這些鹽是不利于使用的，因為它們是親脂性、疏水性的物質，不宜按配方制備藥劑。慶大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸鹽是由慶大霉素和宜他霉素的鹽與游離堿，在水中50-80℃下合成的。(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S，Samaan，K.G.MetzgerSapringly-soluble salts of aminoglycosides and formationscontaining them with inhibited substance-release(易溶性氨基糖苷鹽及含有這些鹽的緩釋物質的形成)28.12.1982，DE 32 48 328)。這些抗生素脂肪酸鹽應該適用于作針劑。慶大霉素-十二烷基磺酸鹽的制備及其作為藥膏和乳劑中的應用也有闡述。(A.Jurado Soler，J.Puigmarti Codina，J.A.OrtizHernandezNeue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben unddiese enthaltende pharmazeutische Mittel(新型慶大霉素衍生物，其制備方法及含有這些衍生物的藥物)，21，04，1975，DE 25 17 600)。同樣的，還有由林可胺類-抗生素制成的難溶性鹽，例如克林霉素棕櫚酸鹽(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnated heart valvescwing rings for treatment and prophlaxis of bacterial endocarditis(注入心臟閥縫合環的抗生素，用于細菌性心內膜炎的預防和感染)，Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。一種新型難溶氨基糖苷-類黃酮-磷酸鹽的制備方法也得到了發展，(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoid phosphate salts ofaminoglycoside antibiotics(氨基糖苷-類黃酮-磷酸抗生素鹽)13，10，1986，US 4,617,293)。它們是氨基糖苷的羥基黃烷、羥基黃烯、羥基黃烷酮、羥基黃酮和羥基黃鹽的衍生物的磷酸半酯鹽，特別優選的是黃烷酮和黃酮的衍生物。這些難溶性鹽應該用于制備長效制劑，例如，使它們進入膠原纖維網。(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally useful，shaped mass ofcollagen resorbable in the body(人體可吸收的藥用膠原定型物質)22，09，1981，US 4,291,013)。
迄今為止，尚未見到有關微溶于水的抗生素-抗炎藥的鹽類藥物制劑的報道。所述藥物制劑是由甾類化合物的抗炎藥和非甾類化合物的芳烷基羧酸與至少一種選自慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和吡甲四環素的抗生素制備而成的鹽。

發明內容
本發明的任務是提供一種具有延緩釋放生物活性物質作用的抗生素-抗炎藥復合物，作為人類醫學和獸類醫學的長效藥物制劑，以治療微生物對骨骼和軟組織的局部感染。
本發明所要解決的技術問題通過各獨立權利要求中的必要技術特征來體現，各從屬權利要求給出了優選的實施方案。
慶大霉素(Gentamicin)、克林霉素(C1indamycin)、新霉素(Neomycin)、鏈霉素(Streoptomycin)、四環素(Tetracyclin)、多西環素(Doxicyclin)、氧四環素(Oxytetracyclin)和吡甲四環素(Rolitetracyclin)是常用的陽離子抗生素，它們的氨基經質子化形成鹽，與常見的陰離子，例如，硫酸根離子、氯離子，形成易溶于水的鹽。抗炎藥布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、消炎痛(Indomethacin)、地塞米松-21-磷酸鹽(Dexamethason-21-phosphat)、地塞米松-21-硫酸鹽(Dexamethason-21-sulfat)、曲安奈德(Triamcinolon)-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽所組成的堿式鹽都是易溶于水的鹽。
上述抗生素與抗炎藥形成的復合物能在水環境中控制釋放抗生素和抗炎藥，使它們在數天內緩慢釋放。這種緩釋作用的機理基本上與載體物質無關，也與載體物質表面的吸附作用無關。這些抗生素-抗炎藥復合物可借助、也可不借助不同結構的吸附助劑加工成植入體。這種高效復合物的特性與復合方法不僅適用于某種特殊抗生素，還可應用于相似結構類型的系列抗生素。
本發明意外地發現，這些復合物的鹽都是微溶于水的，它們的代表性抗生素選自慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和吡甲四環素；抗炎藥選自布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽。
上述復合物的鹽由易溶于水的慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和吡甲四環素抗生素鹽與易溶于水的抗炎藥布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽的堿式鹽，通過相互的鹽交換而獲得的。將溶于水的抗生素鹽與溶于水的抗炎藥的鹽混合，水中就有微溶于水的固態或油狀的抗生素-抗炎藥-鹽沉淀下來。
慶大霉素-布洛芬、慶大霉素-萘普生、慶大霉素-消炎痛、慶大霉素-地塞米松-21-磷酸鹽、慶大霉素-曲安奈德-21-磷酸鹽、四環素-消炎痛、氧四環素-消炎痛、新霉素-消炎痛、克林霉素-消炎痛、鏈霉素-萘普生、四環素-萘普生、克林霉素-萘普生、鏈霉素-布洛芬等鹽的應用是非常有益的。
此外，抗生素-抗炎藥-鹽的模壓制劑(Formkrper)、片劑、粉劑、顆粒劑、絲線狀劑、針織品狀劑、繩狀劑和纖維網狀劑是十分實用的。本發明適用于作為永久的或暫時的植入體而使用。這就是說這些制成模壓制劑、片劑、粉劑、顆粒劑、絲線狀劑、針織品狀劑、繩狀劑和纖維網狀劑的抗生素-抗炎藥-鹽，可以被用作高效活性的組合藥物。
這些復合物的鹽是形成在模壓制劑、粉劑、顆粒劑、絲線狀劑、針織品狀劑、繩狀劑和纖維網狀劑上的覆層，并可用作永久的或暫時的植入體。該覆層可由抗生素-抗炎藥-鹽本身組成，也可由復合物的鹽與聚合的覆層形成劑化合而成。
本發明是基于意外發現的結果，即在混合物中出現了固體聚集物。至少一種易溶于水的慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和/或吡甲四環素的鹽，和至少一種易溶于水的布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽等的鹽，與至少一種無機和/或有機藥物助劑形成抗生素復合物的長效制劑。這些復合物可以制成片劑或模壓制劑。意外地發現這些片劑和模壓制劑在水環境中延緩了藥物的釋放。這些發現表明，在水環境中片劑、模壓制劑通過水的作用形成了微溶于水的抗炎的鹽。這就意味著，抗生素-抗炎藥-鹽的這種有價值的合成方法可以應用于本發明的混合物，用至少一種易溶于水的慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和吡甲四環素的鹽，和至少一種易溶于水的布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽的鹽，與至少一種無機和/或有機藥物助劑形成片劑和模壓制劑。這些意外的發現主要是用于制備成本很低的片劑和模壓制劑。
具體實施例方式
本發明的主題借助下面的非限定性實施例1-5作詳細說明。
實施例1慶大霉素-地塞米松磷酸鹽的制備將150mg慶大霉素硫酸鹽(Ak 628)溶于1ml蒸餾水中。另將120mg地塞米松-21-磷酸鈉(Fluka)溶于2ml蒸餾水中。隨后，將地塞米松-21-磷酸鹽溶液滴入到攪拌下的慶大霉素硫酸鹽溶液中。此時，可見微粘性的絮狀沉淀物沉淀出來。繼續滴加地塞米松-21-磷酸鹽-鈉鹽溶液，直至不再有沉淀出現為止。此沉淀固體用蒸餾水洗滌多次并干燥至恒重。
產量163mg；FP-235℃(分解)；IR(cm-1)3600-3000(OH)；2943(CH)；2871(CH)；1716(CO)；1664(芳香(Aromat))；1620，1466；1394；1302；1245；1100；983；890；851；529。
實施例2將1000.0mg硫酸鈣·二水合物(Fluka)、250.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mo1)、49.7mg慶大霉素硫酸鹽(Ak-628)和24.9mg地塞米松-21-磷酸鈉(Fluka)組成的混合物進行研磨。每次對200mg混合物加5噸壓力2分鐘，使形成直徑13mm的圓形模壓制劑。
實施例3將1000.0mg硫酸鈣·二水合物(Fluka)、250.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)、49.7mg慶大霉素硫酸鹽(Ak-628)和86.8mg萘普生鈉鹽(經奈普生(Fluka)中和制備)組成的混合物進行研磨。每次對200mg混合物加5噸壓力2分鐘，使形成直徑13mm的圓形模壓制劑。
實施例4將1000.0mg硫酸鈣·二水合物(Fluka)、250.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)、49.7mg慶大霉素硫酸鹽(Ak-628)和78.5mg布洛芬-鈉鹽(經布洛芬(Fluka)中和制備)組成的混合物進行研磨。每次對200mg混合物加5噸壓力2分鐘，使形成直徑13mm的圓形模壓制劑。
實施例5將1000.0mg硫酸鈣·二水合物(Fluka)、250.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)、49.7mg慶大霉素硫酸鹽(Ak-628)和130.7mg消炎痛鈉鹽(經中和制備(Fluka))組成的混合物進行研磨。每次對200mg混合物加5噸壓力2分鐘，使形成直徑13mm的圓形模壓制劑。
抗生素-緩釋試驗將實施例2-5中所制模壓制劑放入pH7.4的澤倫森氏緩沖液(Srensen-Puffer)中，在37℃下放置兩周。每天取樣，更換釋放介質。抗生素的釋放用瓊脂擴散試驗進行，應用枯草芽胞桿菌ATCC 6633作試驗菌。
表實施例2-5中所制得的慶大霉素在澤倫森氏緩沖液中，37℃下隨放置時間的累計釋放(作為慶大霉素堿)

權利要求
1.一種藥物制劑，其特征是含有一種鹽，其代表性陽離子部分選自抗生素慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和吡甲四環素中的至少一種，其代表性陰離子部分選自抗炎藥布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和曲安奈德-21-硫酸鹽中的至少一種。
2.按照權利要求1所述的藥物制劑，其特征是含慶大霉素-布洛芬、慶大霉素-萘普生、慶大霉素-消炎痛、慶大霉素-地塞米松-21-磷酸鹽、慶大霉素-曲安奈德-21-磷酸鹽、四環素-消炎痛、氧四環素-消炎痛、新霉素-消炎痛、克林霉素-消炎痛、鏈霉素-萘普生、四環素-萘普生、克林霉素-萘普生、鏈霉素-布洛芬組成的鹽。
3.按照權利要求1或2所述的藥物制劑，其特征是，所述制劑的劑型為模壓制劑、片劑、粉劑、顆粒劑、絲線狀劑、針織品狀劑、繩狀劑和纖維網狀劑。
4.按照權利要求1或2所述的藥物制劑，其特征是，這些鹽是形成在模壓制劑、粉劑、粒劑、絲線狀劑、針織品狀劑、繩狀劑和纖維網狀劑上的覆層。
5.一種藥物制劑，其特征是，這些混合物呈固體狀態，含有至少一種易溶于水的慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素和/或吡甲四環素的鹽和至少一種易溶于水的布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松-21-磷酸鹽、地塞米松-21-硫酸鹽、曲安奈德-21-磷酸鹽和/或曲安奈德-21-硫酸鹽以及采用至少一種無機或有機藥物助劑并制成片劑和/或模壓制劑。
6.權利要求3或5所述的藥物制劑的制備方法，其特征是，通過水或含水環境對片劑和/或模壓制劑的作用，形成微溶于水的抗炎-抗生素-鹽的片劑和/或模壓制劑、抗炎藥-/抗生素-抗炎藥-/抗生素-長效制劑。
7.權利要求1所述藥物制劑的用途，用作抗生素-長效制劑。
8.權利要求3至5之任一項所述藥物制劑的用途，該制劑被作為永久的或暫時的植入體使用。
全文摘要
本發明涉及微溶于水的抗生素－抗炎藥－鹽和抗生素－抗炎藥的藥物制劑及其應用。對微溶于水的抗生素－抗炎藥－鹽進行了描述。陽離子部分的抗生素選自慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素或吡甲四環素；陰離子部分的抗炎藥選自布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松－21－磷酸鹽、地塞米松－21－硫酸鹽、曲安奈德－21－磷酸鹽和曲安奈德－21－硫酸鹽。藥物制劑中的抗生素－抗炎藥－鹽用作抗生素－/抗生素長效制劑。對抗生素－抗炎藥制劑進行了說明，固態的混合物由至少一種易溶于水的慶大霉素、克林霉素、新霉素、鏈霉素、四環素、多西環素、氧四環素或吡甲四環素等鹽，和至少一種易溶于水的布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松－21－磷酸鹽、地塞米松－21－硫酸鹽、曲安奈德－21－磷酸鹽和曲安奈德－21－硫酸鹽等鹽，及至少一種無機和/或有機藥物助劑形成，并以此制成片劑或模壓制劑，用作永久或暫時的植入體。
文檔編號A61K31/65GK1480217SQ0314862
公開日2004年3月10日 申請日期2003年6月23日 優先權日2002年6月21日
發明者S·福格特, M·施納貝爾勞赫, K－D·庫恩, S 福格特, 殺炊 禿, 舛 申請人:賀利氏古薩兩合有限公司