專利名稱：一種用于治療急性呼吸窘迫綜合征的藥劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥劑盒，特別涉及一種用于治療急性呼吸窘迫綜合征的藥劑盒。
本發(fā)明所述的用于治療急性呼吸窘迫綜合征藥劑盒，是由單位劑量的清開(kāi)靈制劑和單位劑量的血塞通制劑組成。
所述單位劑量還可以是指成人每次常規(guī)應(yīng)用量或兒童每次常規(guī)應(yīng)用量；所述清開(kāi)靈制劑、血塞通制劑，兩者可以劑型相同也可不同；所述制劑包括注射劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、咀嚼劑、氣霧劑、軟膠囊、栓劑、滴丸等臨床應(yīng)用劑型。
本發(fā)明藥劑盒中的制劑優(yōu)選注射劑，單位劑量是清開(kāi)靈注射液10-20ml，血塞通注射液200-400mg。清開(kāi)靈注射液與血塞通注射液的低劑量用于兒童發(fā)生呼吸窘迫綜合征的狀態(tài)，高劑量用于成人發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的狀態(tài)。
本發(fā)明方便使用，對(duì)抗炎癥滲出與改善肺臟微循環(huán)有很好的效果，能改善低血氧分壓狀態(tài)的同時(shí)，顯著降低了肺含水量。
以下實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明的內(nèi)容與要點(diǎn)是針對(duì)肺泡滲出、肺間質(zhì)損害肺微循環(huán)障礙兩個(gè)導(dǎo)致ARDS的重要環(huán)節(jié)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥劑盒清開(kāi)靈注射液清熱解毒與血塞通注射液活血化瘀聯(lián)合應(yīng)用，在改善模型兔低血氧分壓狀態(tài)的同時(shí)，顯著降低了肺含水量。
本發(fā)明實(shí)驗(yàn)是利用油酸所致家兔ARDS模型的肺毛細(xì)血管損傷肺微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮損傷通透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫、出血等病理改變及肺泡表面活性物質(zhì)的破壞，模擬非典型肺炎的病理形態(tài)及病理生理的改變。
其具體方法是健康日本大耳白家兔，體重2kg左右。設(shè)正常組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照藥(地塞米松磷酸鈉注射液)組、各試驗(yàn)藥大、小劑量組(小劑量組給以臨床等效量，大劑量組給以臨床等效量的2倍)，每組8只，雌雄各半。其中A.正常對(duì)照組給生理鹽水10ml。
B.模型組給生理鹽水10ml。
C.陽(yáng)性對(duì)照藥(地塞米松磷酸鈉注射液)組給藥量為0.5ml/kg體重，生理鹽水補(bǔ)足至10ml。
D.清開(kāi)靈+血塞通注射液小劑量組(簡(jiǎn)稱清血小)給藥量為清開(kāi)靈2.5ml/kg體重，血塞通0.5ml/Kg體重，生理鹽水補(bǔ)足至10ml合推。
E.清開(kāi)靈+血塞通注射液大劑量組(簡(jiǎn)稱清血大)給藥量為清開(kāi)靈5ml/kg體重，血塞通1ml/Kg體重合推。
F.燈盞細(xì)辛注射液小劑量組(簡(jiǎn)稱燈細(xì)小)給藥量為2.5ml/kg體重，生理鹽水補(bǔ)足至10ml。
G.燈盞細(xì)辛注射液大劑量組(簡(jiǎn)稱燈細(xì)大)給藥量為5ml/kg體重。
H.清開(kāi)靈注射液小劑量組(簡(jiǎn)稱清開(kāi)靈小)給藥量為2.5ml/kg體重，生理鹽水補(bǔ)足至10ml。
I.清開(kāi)靈注射液大劑量組(簡(jiǎn)稱清開(kāi)靈大)給藥量為5ml/kg體重。
家兔稱重后，自耳緣靜脈注射25％烏拉坦溶液按5ml/kg體重進(jìn)行麻醉，仰臥位固定于家兔實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，分離一側(cè)股動(dòng)脈并穿線以備取血。自耳緣靜脈注射油酸，劑量為0.08ml/kg，造成急性呼吸窘迫綜合征模型。造模后10分鐘，耳緣靜脈注射藥物(模型組以10ml生理鹽水代替)，推注速度為1ml/min。分別于造模前及造模后60、120、180分鐘時(shí)自股動(dòng)脈取血1ml，密閉冷藏并立即送檢作血?dú)夥治?。造模?80分鐘，頸總動(dòng)脈放血致死，開(kāi)胸取下肺臟，觀察肺臟外觀形態(tài)并照相。稱取左肺濕重，并于烤箱60℃烘烤48小時(shí)恒重后，稱取干重，計(jì)算肺含水量。取右肺入10％中性福爾馬林固定液固定，按常規(guī)作病理切片鏡檢。數(shù)據(jù)分析采用組間或自身前后比較的t檢驗(yàn)。
結(jié)果顯示一、血氧分壓(PaO2)的變化(一)組內(nèi)比較(見(jiàn)表1)表1PaO2的變化 (單位mmHg)組別動(dòng)物數(shù) 造模前 造模60min造模120min 造模180min正常對(duì)照885.143±7.98486.800±5.60584.713±8.00689.250±5.540模型790.471±4.35464.343±10.881** 69.229±15.182** 76.250±12.183**陽(yáng)性對(duì)照779.814±5.29467.686±11.100* 68.514±10.219* 73.543±7.109*清血大 787.557±5.25572.671±13.020** 76.657±14.762* 83.767±9.901清血小 786.817±5.53580.017±6.111* 85.067±6.93687.183±7.870燈細(xì)大 875.650±15.054 78.675±8.06568.625±10.146# 75.250±9.665燈細(xì)小 887.363±14.631 71.225±17.414* 69.538±15.793* 78.163±12.454清開(kāi)靈大879.157±5.69970.700±10.352* 72.629±12.964 77.300±11.894清開(kāi)靈小679.483±5.15373.633±9.92776.833±7.58380.333±9.147與造模前比較*p＜0.05，**p＜0.01；與造模60min比較#p＜0.05，##p＜0.01結(jié)果顯示正常動(dòng)物4次血?dú)夥治鲅醴謮簺](méi)有顯著差異。造模后1h、2h和3h血氧分壓顯著低于造模前(p＜0.01)。燈盞細(xì)辛大劑量組和清開(kāi)靈注射液小劑量組在造模后1、2、3h皆能改善擬ARDS的低血氧分壓狀態(tài)。清開(kāi)靈注射液+血塞通注射液小劑量組、清開(kāi)靈注射液大劑量組在造模后2h能夠改善擬ARDS的低血氧分壓狀態(tài)，至造模后3小時(shí)作用顯著。清開(kāi)靈注射液+血塞通注射液大劑量組、燈盞細(xì)辛小劑量組在造模后3h有提高血氧分壓的作用。陽(yáng)性對(duì)照藥無(wú)明顯作用。
(二)組間比較首先進(jìn)行4個(gè)時(shí)段正常組氧分壓統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)4個(gè)時(shí)段正常組氧分壓數(shù)值間無(wú)差異，說(shuō)明可以進(jìn)行模型組、各給藥組“造模后與造模前氧分壓差值”與正常組“造模后與造模前氧分壓差值”的比較。(見(jiàn)表2)表2造模后各時(shí)間點(diǎn)與造模前血氧分壓之差值的變化(單位mmHg)組別 動(dòng)物數(shù) 造模60min 造模120min 造模180min正常組81.843±7.476 -0.171±9.679 4.829±10.169模型組7-26.129±12.886** -21.243±16.084** -14.500±12.168**陽(yáng)性對(duì)照 7-12.129±8.840**# -11.300±8.033*-6.271±6.219*清血大7-14.886±12.693** -10.900±14.309-3.600±8.822#清血小7-6.800±5.916*## -1.750±6.321##0.367±6.047#燈細(xì)大83.025±17.845##-7.025±10.629#-0.400±8.944#燈細(xì)小8-16.138±17.299* -17.825±15.984* -9.200±17.773*清開(kāi)靈大 8-7.971±13.023#-5.083±16.107#-0.414±13.934#清開(kāi)靈小 6-5.850±12.286## -2.650±10.369#0.850±11.907#與正常組比較*p＜0.05，**p＜0.01；與模型組比較#p＜0.05，##p＜0.01結(jié)果顯示，造模后動(dòng)物的血氧分壓顯著下降，從60分鐘至180分鐘血氧分壓的下降值與正常組比較均具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01。清開(kāi)靈注射液兩個(gè)劑量、燈盞細(xì)辛注射液大劑量及清開(kāi)靈注射液合用血塞通注射液小劑量對(duì)于肺損傷后血氧分壓降低的阻抑作用，與模型組比較具有顯著的組間差別，P＜0.05或P＜0.01。其變化的時(shí)間趨勢(shì)與血氧分壓變化具有一致性。
二、血氧飽和度的變化(見(jiàn)表3)
表3血氧飽和度的變化(單位％)組別 動(dòng)物數(shù)造模前 造模60min造模120min 造模180min正常組 896.950±0.91896.538±0.77496.150±1.07696.725±0.373模型組 895.538±1.41189.625±5.676** 86.838±9.243** 90.671±5.744*陽(yáng)性對(duì)照 895.500±1.11688.813±9.683* 87.300±14.776 87.263±13.430清血大 896.600±0.80294.475±2.976* 94.925±2.76396.363±1.355清血小 895.914±2.64595.863±0.86396.563±0.86896.838±0.907#燈細(xì)大 892.688±2.40290.571±5.13187.700±7.86188.114±7.734燈細(xì)小 893.425±3.76288.125±8.16688.175±6.809* 90.850±2.977清開(kāi)靈大 893.871±1.95991.100±4.37391.900±5.97194.975±2.271#清開(kāi)靈小 895.825±2.03795.088±3.01995.138±2.13694.775±2.224與造模前比較*p＜0.05，**p＜0.01；與造模60min比較#p＜0.05，##p＜0.01結(jié)果顯示正常動(dòng)物4次血?dú)夥治鲅躏柡投葻o(wú)顯著差異。造模后1h、2h和3h氧飽和度顯著低于造模前(p＜0.01)和(p＜0.05)。陽(yáng)性對(duì)照藥組造模后1h氧飽和度顯著低于造模前(p＜0.05)，造模后2h、3h與造模前均無(wú)顯著差異。清開(kāi)靈+血塞通注射液組小劑量組造模后1h、2h、3h氧飽和度與造模前均無(wú)顯著差異，造模后3h氧飽和度顯著高于造模1h(p＜0.05)；大劑量組造模后1h氧飽和度顯著低于造模前(p＜0.05)，造模后2h、3h與造模前無(wú)顯著差異。燈盞細(xì)辛注射液組小劑量組造模后1h、3h氧飽和度與造模前均無(wú)顯著差異，造模后2h低于造模前(p＜0.05)；大劑量組造模后1h、2h、3h氧飽和度與造模前均無(wú)顯著差異。清開(kāi)靈組小劑量組造模后1h、2h、3h氧飽和度與造模前均無(wú)顯著差異；大劑量組造模后1h、2h、3h氧飽和度與造模前均無(wú)顯著差異，造模后3h氧飽和度顯著高于造模后1h(p＜0.05)。可見(jiàn)，血氧飽和度的變化與血氧分壓變化具有近似的趨勢(shì)。
三、肺含水量的變化(見(jiàn)表4)
表4肺含水量的變化(單位％)組別動(dòng)物數(shù) 肺含水量正常組 880.263±1.159模型組 884.306±1.765##陽(yáng)性對(duì)照783.271±1.213清血大 882.913±1.554清血小 882.188±1.256**燈細(xì)大 883.574±0.919燈細(xì)小 882.984±2.279清開(kāi)靈大883.400±1.148清開(kāi)靈小883.104±1.169與正常組比較##p＜0.01與模型組比較**p＜0.01結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組肺組織含水量顯著增多(p＜0.01)。清開(kāi)靈+血塞通注射液小劑量組的左肺含水量顯著低于模型組(p＜0.01)。其余各組含水量與模型組比較均無(wú)顯著意義的降低。
四、肺臟病理形態(tài)學(xué)觀察正常兔肺組織肉眼觀呈淡紅色，表面光滑，質(zhì)地柔軟。造模后15分鐘，雙側(cè)肺臟發(fā)生廣泛的損害，呈點(diǎn)狀出血；30分鐘出血成片狀，60分鐘肺臟出血并發(fā)生腫脹，肺體積增大，氣管內(nèi)有粉紅色泡沫樣液體；120-180分鐘肺組織呈暗褐色，顯著腫脹，韌性增大，可見(jiàn)小灶性壞死。造模后180分鐘病理鏡檢可見(jiàn)，肺泡壁血管損害，間質(zhì)水腫，肺泡內(nèi)有蛋白性滲出液及出血，部分肺泡呈代償性擴(kuò)張，部分肺泡萎陷顯示局部不張。地塞米松注射液陽(yáng)性對(duì)照組肺臟肉眼觀及顯微形態(tài)學(xué)特征與模型組無(wú)顯著差別。
清開(kāi)靈注射液與血塞通注射液合用組肉眼觀肺組織鮮活，多數(shù)樣本呈點(diǎn)狀出血，肺腫脹致體積增大程度與模型組比較顯著減輕，氣管內(nèi)粉紅色泡沫樣液體顯著減少或無(wú)液體溢出。顯微結(jié)構(gòu)觀察，肺泡腔呈輕度滲出，偶見(jiàn)出血，肺間質(zhì)炎癥與血管損傷輕微，與模型組比較肺泡結(jié)構(gòu)破壞范圍減少。
清開(kāi)靈注射液組肉眼觀肺組織以點(diǎn)、片狀出血為主，肺腫脹致體積增大程度與模型組比較有所減輕，氣管內(nèi)粉紅色泡沫樣液體也顯著減少。顯微結(jié)構(gòu)觀察，可見(jiàn)灶狀肺泡管和肺泡壁結(jié)構(gòu)受損，間質(zhì)輕度水腫，間見(jiàn)肺泡毛細(xì)血管淤血和血細(xì)胞嵌塞，肺泡結(jié)構(gòu)點(diǎn)狀破壞，散在肺泡內(nèi)片狀蛋白性液體和出血，與模型組比較肺泡結(jié)構(gòu)破壞范圍也有所減少，但次于與血塞通注射液合用組。
燈盞細(xì)辛注射液治療組肺臟肉眼觀呈鮮紅和暗紅色，呈點(diǎn)狀或片狀出血，可見(jiàn)散在小灶性壞死，肺葉腫脹顯著；顯微結(jié)構(gòu)觀察可見(jiàn)肺泡管和肺泡壁結(jié)構(gòu)受損，間質(zhì)水腫，偶見(jiàn)肺泡壁毛細(xì)血管淤血和血細(xì)胞嵌塞，結(jié)構(gòu)破壞處肺泡內(nèi)有蛋白性液體，少見(jiàn)出血。
綜合以上結(jié)果得出以下結(jié)論1、清開(kāi)靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液顯示能改善擬ARDS的低血氧分壓狀態(tài)，并顯著提高血氧飽和度。
2、清開(kāi)靈注射液與血塞通注射液合用，在顯著改善擬ARDS的低血氧分壓狀態(tài)，提高血氧飽和度的同時(shí)，對(duì)肺含水量有顯著降低作用，顯示了其抗肺泡及間質(zhì)滲出的良好作用。
3、上述藥物應(yīng)用的效應(yīng)基礎(chǔ)是減輕了肺泡與間質(zhì)的病理?yè)p害，提高了肺臟的氣體彌散交換能力，從而發(fā)揮抗ARDS的作用。
4、聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì)顯著。肺損傷發(fā)生ARDS時(shí)，在實(shí)施可靠的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)搶救措施的情況下，抗炎癥滲出與改善肺臟微循環(huán)聯(lián)合用藥是行之有效的辦法。中藥清開(kāi)靈注射液清熱解毒與血塞通注射液活血化瘀聯(lián)合應(yīng)用，在改善模型兔低血氧分壓狀態(tài)的同時(shí)，顯著降低了肺含水量。這與其減輕肺泡腔的炎癥滲出與出血，疏通肺間質(zhì)血管、肺泡壁毛細(xì)血管的細(xì)胞嵌塞、淤血，減輕炎癥反應(yīng)等有關(guān)。
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該指出的是，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以做出一些變化和改良，這些均包括在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
圖2、血氧飽和度的變化圖3、肺含水量的變化實(shí)施例1清開(kāi)靈注射液1000ml血塞通注射液(三七總皂苷20g)1000ml，制成50個(gè)藥劑盒，每個(gè)藥劑盒含清開(kāi)靈注射液、血塞通注射液各一瓶。分別用200ml和250ml生理鹽水注射液稀釋后先后靜脈滴注，每日1次。用于成人發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征。實(shí)施例2清開(kāi)靈注射液1000ml血塞通注射液(三七總皂苷20g)1000ml，制成100個(gè)藥劑盒，每個(gè)藥劑盒含清開(kāi)靈注射液、血塞通注射液各一瓶。分別用100ml和250ml生理鹽水注射液稀釋后先后靜脈滴注，每日1次。用于兒童發(fā)生的急性呼吸窘迫綜合征。
權(quán)利要求
1.一種治療急性呼吸窘迫綜合征藥劑盒，其特征在于該藥劑盒是由單位劑量的清開(kāi)靈制劑和單位劑量的血塞通制劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥劑盒，其特征在于單位劑量可以是指成人每次常規(guī)應(yīng)用量或兒童每次常規(guī)應(yīng)用量。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥劑盒，其特征在于所述清開(kāi)靈制劑、血塞通制劑，兩者可以劑型相同也可不同。
4.如權(quán)利要求3所述的藥劑盒，其特征在于所述清開(kāi)靈制劑和血塞通制劑的劑型是注射劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥劑盒，其特征在于單位劑量是指清開(kāi)靈注射液10-20ml，血塞通注射液200-400mg。
6.如權(quán)利要求1所述的藥劑盒，其特征在于由清開(kāi)靈制劑、血塞通制劑的處方組成所構(gòu)成的新的復(fù)合制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種用于治療急性呼吸窘迫綜合征的藥劑盒，是由單位劑量的清開(kāi)靈制劑和單位劑量的血塞通制劑組成。本發(fā)明方便使用，對(duì)抗炎癥滲出與改善肺臟微循環(huán)有很好的效果，在改善低血氧分壓狀態(tài)，提高血氧飽和度的同時(shí)，顯著降低了肺含水量。
文檔編號(hào)A61P31/14GK1475265SQ0314774
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者李澎濤, 潘彥舒, 賈旭, 席時(shí)芳, 胡京紅 申請(qǐng)人:北京中醫(yī)藥大學(xué)