專利名稱：一種降血壓組合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種降血壓藥物，具體屬于一種具有快速降低血壓作用的組合物及其制備方法和應用。
背景技術：
高血壓是一種危害大眾健康的常見疾病，病因復雜且存在個體因素，需根據病情合理用藥。目前降壓藥物種類較多，按其作用部位及作用機制可分為如下八類(見表1)(1)利尿降壓藥；(2)β腎上腺素受體阻斷藥；(3)血管擴張劑；(4)鈣通道阻滯劑；(5)血管緊張素轉化酶抑制劑；(6)中樞神經和交感神經抑制劑；(7)酶抑制劑；(8)血管緊張素II受體拮抗劑。
在高血壓病程中，由于某種因素的刺激引起血壓急劇或顯著升高，導致重要臟器發生嚴重功能障礙或衰竭，甚至危及生命的現象稱為高血壓急癥，它在原發性高血壓和繼發性高血壓的任何時期均可發生。此時，迅速選用有效降壓藥物，在最短時間內(數分至1小時)將血壓降至安全水平，恢復和糾正已發生障礙的器官功能是治療高血壓急癥的關鍵。但在迅速降壓過程中，有時藥物的不良反應可抵消血壓下降所取得的益處，如肼苯噠嗪能反射性地引起心率和心排血量增加，從而引起心悸和心絞痛，甚至發生心肌梗死。又如，硝普鈉(sodium nitroprosside)是心血管急癥最常用的藥物之一，它作用強、起效快，可均衡地擴張動脈和靜脈系統，降壓效果確切，但它一是見光易分解，二是長期應用可產生氰化物蓄積，導致乳酸性酸中毒，三是其中間代謝產物需轉化為硫氰酸鹽后從腎臟排泄，故在肝腎功能不全及心衰時必須慎用。
表1列出常見的高血壓急癥治療藥物，但每種藥物都有一定的副作用。可見，開發降壓迅速、效果明顯、副作用少的降壓產品成為當務之急。
表1高血壓急癥的常用治療藥物
注資料引自“葉平，李小鷹主編，高血壓的診斷與治療，北京人民軍醫出版社，2000406-413。”三、發明內容本發明的目的在于提供一種降壓迅速、副作用少、生產工藝簡單、價格低廉的降血壓組合物。
本發明提供的一種降血壓組合物由亞硫酸鈉(Na2SO3)和亞硫酸氫鈉(NaHSO3)按摩爾比4∶1-2∶1構成，所用溶劑為滅菌消毒的生理鹽水、雙蒸水或蒸餾水。亞硫酸鈉(Na2SO3)和亞硫酸氫鈉(NaHSO3)最佳摩爾比3∶1，濃度為Na2SO30.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO30.045mol/L至0.12mol/L。例如，配制0.18mol/L Na2SO3和0.06mol/L NaHSO3的組合物，需要稱取1.1342g Na2SO3和0.3122g NaHSO3，將它們混合后用生理鹽水溶解并定容至50ml。
本發明提供的降血壓組合物的制備方法包括如下步驟(1)將生理鹽水滅菌消毒；(2)用上述生理鹽水作溶劑，將Na2SO3和NaHSO3按摩爾比4∶1-2∶1混合，配成一定體積的組合物，使pH介于6.0-8.0之間；
(3)將上述組合物分裝于潔凈、滅菌的玻璃容器內，密封備用。
所述的溶劑生理鹽水可以用雙蒸水或蒸餾水代替。
與現有技術相比本發明具有如下特點和效果首先，本發明使用的原料Na2SO3和NaHSO3為常用的化學試劑，常作為抗氧化劑、保鮮劑等大量用于工業、食品及制藥行業中，來源廣泛，價格低廉。
其次，本發明制備方法簡單，亞硫酸鈉溶液呈堿性，亞硫酸氫鈉溶液呈酸性，二者以摩爾比4∶1-2∶1混合后溶液呈中性，而且互相不發生反應，不影響各自的效果。本發明利用Na2SO3和NaHSO3的這些性質，將它們按一定比例組合起來，用于降低血壓方面的應用，尤其是用于高血壓急癥方面的治療具有實用意義。
再次，經過為期半年多的動物試驗，證明該組合物確實能夠降低大鼠血壓，且作用迅速，可作為制備治療高血壓病藥物的應用。通過對Wistar大鼠做的動物試驗表明(1)該組合物按高于一定濃度(68.04mg Na2SO3/kg體重和18.32mg NaHSO3/kg體重)注射后可引起大鼠血壓顯著降低。血壓降低值與組合物濃度之間有一定的劑量依賴關系。
(2)只要每天給予同樣劑量的該組合物，大鼠血壓均可降低。
(3)該組合物降壓迅速，注射后20分鐘內血壓顯著降低，但它引起的血壓降低有時間效應，20分鐘后血壓有逐漸恢復正常的趨勢。說明該組合物在體內代謝轉化較快，副作用少。
四
圖1是不同濃度組合物影響大鼠血壓下降的百分率曲線圖。
圖1中縱坐標為血壓降低百分率(％)；橫坐標為組合物溶液劑量，L為劑量I組；M為劑量II組；H為劑量III組；SH為劑量IV組。
圖2是不同濃度組合物對大鼠血壓的亞急性試驗的曲線圖。
圖2中縱坐標表示血壓值(mmHg)；橫坐標表示注射天數(d)；符號 對照組， 劑量I組 劑量III組；圖中統計學檢驗結果*表示P＜0.05； **表示P＜0.01。
五具體實施例方式
實施例1，降血壓組合物的制備溶液A[Na2SO3]0.09mol/L，[NaHSO3]0.03mol/L。稱取Na2SO30.5671g、NaHSO30.1561g，混和后用生理鹽水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比為3∶1(摩爾比)，pH7.104。將此組合物分裝于潔凈、滅菌的玻璃容器內，密封備用。給大鼠注射后相當于45.36mgNa2SO3/kg體重和12.48mg NaHSO3/kg體重。
溶液B[Na2SO3]0.135mol/L，[NaHSO3]0.045mol/L。稱取Na2SO30.8507g、NaHSO30.2341g，混和后用生理鹽水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比為3∶1(摩爾比)，pH7.041。將此組合物分裝于潔凈、滅菌的玻璃容器內，密封備用。給大鼠注射后相當于68.04mgNa2SO3/kg體重和18.32mg NaHSO3/kg體重。
溶液C[Na2SO3]0.18mol/L，[NaHSO3]0.06mol/L。稱取Na2SO31.1342g、NaHSO30.3122g，用生理鹽水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比為3∶1(摩爾比)，pH7.025。將此組合物分裝于潔凈、滅菌的玻璃容器內，密封備用。給大鼠注射后相當于90.72mgNa2SO3/kg體重和24.96mg NaHSO3/kg體重。
溶液D[Na2SO3]0.36mol/L，[NaHSO3]0.12mol/L。稱取Na2SO32.2684g、NaHSO30.6244g，混和后用生理鹽水溶解并定容至50ml。Na2SO3和NaHSO3二者之比為3∶1(摩爾比)，pH6.904。將此組合物分裝于潔凈、滅菌的玻璃容器內，密封備用。給大鼠注射后相當于191.44mgNa2SO3/kg體重和49.92mg NaHSO3/kg體重。
實施例2，降血壓組合物的動物試驗(1)取實施例1中所配制的組合物進行動物試驗。
(2)實驗動物Wistar大鼠購自山西省中醫研究所動物房，鼠齡7-8周，體重180-200g。
(3)血壓測量儀器采用中日友好臨床醫學研究所生產的RBP-1型大鼠血壓測定儀測量鼠尾動脈收縮壓。測量時重復6次測壓，以6次的均值作為每只大鼠鼠尾收縮壓。
(4)測定步驟大鼠購回后喂養于實驗室動物房，自由進食、飲水，每日上下午各測血壓一次，一是為使這些大鼠適應測量環境，二是測其本底值，連續測七天，計算其平均值和標準差。按照本底血壓值給大鼠分組，使每組動物的血壓平均值相同或接近。第八天時進行正式試驗，對照組腹腔注射生理鹽水(按0.4ml/100g體重)，試驗組注射不同濃度的Na2SO3-NaHSO3組合物(按0.4ml/100g體重)。根據不同目的，在不同時刻測量大鼠血壓。
(5)測定結果采用t檢驗法對實驗組與對照組之間的差異進行顯著性檢驗，P＜0.05為差異顯著。
①急性試驗，即頭一次注射后立即測量大鼠血壓的變化情況(表2)。
由表2可見，注射溶液B、C、D后，大鼠血壓均顯著降低，說明當組合物濃度大于等于[Na2SO3]0.135mol/L、[NaHSO3]0.045mol/L時可引起血壓下降。而且隨著濃度升高，血壓降低百分率也在加大(圖1)，說明該組合物導致大鼠血壓降低有一定的劑量依賴關系。
表2不同濃度的組合物注射后立即測定大鼠血壓值 單位mmHg
注每組動物數為4，表內數據為x±d，注射前與注射后相比**P＜0.01***P＜0.001
②亞急性試驗，從開始注射后的第二天算起，連續注射6天，每天下午4點開始，注射完后立即測量大鼠血壓(每組動物數為6)。
以溶液A[Na2SO3]0.09mol/L，[NaHSO3]0.03mol/L進行注射后與對照相比(對照注射生理鹽水)無顯著性差異，而以高于溶液A一倍濃度的溶液C[Na2SO3]0.18mol/L，[NaHSO3]0.06mol/L進行注射，則大鼠血壓顯著或極顯著下降(p＜0.05或p＜0.01)，6天內只要每天注射，血壓每天都處于降低狀態(圖2)。
③該組合物對大鼠血壓影響的時間效應給大鼠注射一定濃度(劑量III組)的組合物后在不同時間觀察血壓的變化情況(表3)。血壓在注射后立即測量時降低較明顯，隨著時間的延長，逐漸恢復正常。可見，該組合物降壓迅速，但恢復得也快，說明它在體內的代謝轉化速度很快。
表3該組合物引起血壓降低的時間效應
注與對照相比*P＜0.05；**P＜0.01.
(6)測量血壓期間，每天給大鼠稱重，對照組和組合物注射組在進食量和體重增長方面均未見明顯差異。
(7)結論通過動物實驗表明，該組合物在一定濃度范圍內(Na2SO3濃度為0.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO3濃度為0.045mol/L至0.12mol/L，二者摩爾比3∶1。配制的組合物按0.4ml/100g體重腹腔注射于大鼠給藥劑量范圍相當于按68.04mg Na2SO3/kg體重和18.32mgNaHSO3/kg體重給藥以及191.44mg Na2SO3/kg體重和49.92mg NaHSO3/kg體重給藥)可有效地迅速降低血壓，因而可作為制備治療高血壓病藥物的應用。
權利要求
1.一種降血壓組合物，其特征在于由亞硫酸鈉(Na2SO3)和亞硫酸氫鈉(NaHSO3)按摩爾比4∶1-2∶1構成，所用溶劑為生理鹽水、雙蒸水或蒸餾水。
2.根據權利要求1所述的一種降血壓組合物，其特征在于亞硫酸鈉(Na2SO3)和亞硫酸氫鈉(NaHSO3)最佳摩爾比3∶1，濃度為Na2SO30.135mol/L至0.36mol/L，NaHSO30.045mol/L至0.12mol/L。
3.根據權利要求1所述的一種降血壓組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將生理鹽水滅菌消毒；(2)用上述生理鹽水作溶劑，將Na2SO3和NaHSO3按摩爾比4∶1-2∶1混合，配成一定體積的組合物，使pH介于6.0-8.0之間；(3)將上述組合物分裝于潔凈、滅菌的容器內，密封備用。
4.根據權利要求3所述的一種降血壓組合物的制備方法，其特征在于所述的溶劑生理鹽水可以用雙蒸水或蒸餾水代替。
5.根據權利要求1所述的一種降血壓組合物的用途，其特征在于可作為制備治療高血壓病藥物的應用。
全文摘要
一種降血壓組合物，其特征在于由亞硫酸鈉(Na
文檔編號A61K33/04GK1513472SQ03147339
公開日2004年7月21日 申請日期2003年7月7日 優先權日2003年7月7日
發明者孟紫強, 耿紅, 白巨利, 張健彪, 張欣 申請人:山西大學