專利名稱：一種口腔潰瘍含片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種口腔潰瘍含片及其制備方法，具體地涉及含青黛、冰片及白礬的口腔潰瘍含片及其制備方法。
背景技術：
復發性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病。患病率居口腔粘膜病的首位。Sircus(1975)調查1587人，患病率為20％；北京醫科大學口腔醫院(1981)調查9463人，患病率為18.3％。由此可見，口腔潰瘍患者是一個十分龐大的群體。復發性口腔潰瘍的病因復雜，至今仍不明確，可能與病毒感染、細菌感染以及機體的內分泌紊亂、免疫功能失調等因素有關。
皰疹性口腔潰瘍是由皰疹病毒引發的口腔潰瘍，常見的為單純皰疹性口腔潰瘍，雖不如復發性潰瘍常見，但也是口腔潰瘍常見的一個類型。
口腔潰瘍的主要治療措施包括局部治療和全身治療，由于局部治療毒副作用較低，因此得到了人們的認可。局部治療使用的含青黛、白礬、冰片的口腔潰瘍散，雖然已列入衛生部標準(WS3-B-0017-89)中，用于治療復發性口腔潰瘍，皰疹性口腔潰瘍，療效確切，但由于其口感、使用及局部刺激性等原因，患者的依從性較差，因此并未真正得到廣泛應用。
發明內容
本發明提供了一種口腔潰瘍含片。該含片口感好、局部刺激作用小，鎮痛及促愈合作用均優于口腔潰瘍散。
本發明還提供了一種制備口腔潰瘍含片的方法。
本發明所述的口腔潰瘍含片含有主藥混合粉、稀釋劑、粘合劑溶液和潤滑劑，其中主藥混合粉是由青黛、白礬、冰片以10∶10∶1混合而成，主藥混合粉∶稀釋劑∶粘合劑溶液∶潤滑劑的重量比為1∶10-20∶2-5∶0.1-0.5。
本發明所述的口腔潰瘍含片稀釋劑選自糖粉、乳糖、甘露醇或麥芽糖糊精中的一種或幾種，優選為糖粉∶甘露醇∶麥芽糖糊精的重量比為1∶0.5-1.25.∶0.25-1.25的混合物；粘合劑選自聚維酮K30的75％乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿和卡波姆的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
為了使本發明的含片口感更加清爽可口，含片中還可以加入矯味劑，矯味劑優選為薄荷腦，薄荷腦占含片重量的0.3-0.7％，優選為0.5％。
表1.薄荷腦的用量對口感的影響薄荷腦的用量 口感0.25％無清涼效果0.5％ 口感清涼0.75％口感清涼，略麻本發明所述的口含片優選組方為青黛、冰片及白礬混合粉1重量份、糖粉6重量份、甘露醇5重量份、麥芽糖糊精4重量份、薄荷腦0.06重量份、2％聚維酮K30的75％乙醇溶液3重量份、硬脂酸鎂0.2重量份。
本發明的口腔潰瘍含片是通過下面的制備方法而實現的將處方量青黛、白礬混合均勻，過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片溶于無水乙醇中，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以2％PVPK3075％乙醇水溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約850mg/片。
本發明提供的口腔潰瘍含片中主藥的含量范圍是10-150mg/片，優選為每片含主藥成分50mg。
本發明人通過大量的試驗研究，發現“口腔潰瘍含片”口感好、局部鎮痛刺激作用小、鎮痛及促愈合作用均優于口腔潰瘍散。
具體實施例方式
試驗例1口腔潰瘍含片的促愈合試驗取大鼠60只，雄性，體重180-220g，10％水合氯醛麻醉，劑量0.40ml/100g，麻醉后將內有90％苯酚棉球的塑料滴管(內徑3mm)下端平置于大鼠左側口角約1mm處的頰膜上，灼燒30秒，即見該處約3mm的白色損害。24小時后隨機分組，每組10只，分6組，即模型組(不作任何處理)；輔料組(輔料4次/日，不含藥物)；口腔潰瘍含片高劑量組(口腔潰瘍含片粉末8次/日)；口腔潰瘍含片中劑量組(口腔潰瘍含片粉末4次/日)；口腔潰瘍含片低劑量組(口腔潰瘍含片粉末2次/日)；口腔潰瘍散組(口腔潰瘍散4次/日)，將口腔潰瘍含片研成粉末給藥，給藥以覆蓋創面為度(約204±3mg)，因含片中主藥成分與含片制劑重量比為1∶17(50/850)，所以每次含片粉末的給藥量約為口腔潰瘍散給藥量的1/17，含片每日8次給藥的總量約為口腔潰瘍散4次給藥總量的2/17，即含片每日給藥8次，給藥量也不到口腔潰瘍散4次給藥的1/8，明顯減少了給藥的劑量。連續給藥5天，每次給藥前及末次給藥后次日觀察潰瘍面積大小(以潰瘍的直徑計)及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，首次給藥至末次給藥次日分別記錄為0、1、2、3、4、5天。潰瘍面積大小用t檢驗，潰瘍愈合情況用x2檢驗。
潰瘍面積比較顯示潰瘍面積比較顯示輔料組與模型組對應每天比較沒有顯著性差異；含片高劑量組與模型組比較，從給藥第1天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；口腔潰瘍散組與模型組比較，從給藥第1天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與模型組比較，從給藥第4天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；含片低劑量組與模型組比較，從給藥第4天起到試驗結束，對應每天比較有顯著性差異；含片高劑量組與口腔潰瘍散組比較，從給藥第1天起到試驗結束，對應每天比較沒有顯著性差異，但含片高劑量組的潰瘍面積比口腔潰瘍散組的面積要小(表2)。因含片的給藥量遠低于口腔潰瘍散，因此，制成含片實際上明顯提高了療效。
愈合率比較顯示模型組、輔料組及含片低劑量組從給藥第1天到試驗結束，潰瘍沒有愈合；而含片高劑量組從給藥第2天起，就有潰瘍愈合，到試驗結束，達90％；口腔潰瘍散組從給藥第3天起，有潰瘍愈合，到試驗結束，達70％；含片中劑量組從給藥第3天起，有潰瘍愈合，到試驗結束，達到50％(表3)。因含片的給藥量遠低于口腔潰瘍散，因此，制成含片實際上明顯提高了療效。
以上實驗結果表明，口腔潰瘍含片具有明顯促進潰瘍愈合的作用，作用強于口腔潰瘍散。
表2 對大鼠潰瘍面積的影響組別給藥劑量(mg) 潰瘍面積(以直徑計mm)0天 1天2天 3天 4天 5天模型組 0 3.0±0.43.1±0.3 2.8±0.6 2.8±0.6 2.2±0.8 2.0±0.6輔料組 0 3.0±0.42.9±0.4 2.7±0.5 2.3±0.6 1.75±0.51.6±0.7含片高劑量組9.43.0±0.82.4±0.8*1.5±1.2**0.9±1.4**0.3±0.6**0.1±0.2**含片中劑量組4.73.0±0.63.0±0.5 2.5±0.6 2.3±0.7 1.0±0.8**0.4±0.5**含片低劑量組2.43.0±0.32.7±0.6 2.7±0.5 2.6±0.6 1.5±0.8*1.3±0.8*口腔潰瘍散組80 2.9±0.42.6±0.4**2.0±0.5**1.2±0.4**0.8±0.6**0.4±0.5**注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較表3 對大鼠潰瘍愈合時間的影響組別 給藥劑量(mg) 潰瘍愈合率(％)0天1天2天3天4天5天模型組0 0 0 0 0 0 0輔料組0 0 0 0 0 0 0含片高劑量組 9.40 0 20*50*90*90*含片中劑量組 4.70 0 0 0 20*50*含片低劑量組 2.40 0 0 0 0 0口腔潰瘍散組 80 0 0 0 10*30*70*注*P＜0.01，與模型組比較試驗例2口腔潰瘍含片的口感、刺激性、鎮痛及促愈合試驗；以成人口腔潰瘍(化療引起)和兒童口腔潰瘍為研究對象，對口腔潰瘍散和口腔潰瘍含片對口腔潰瘍作用進行了對比研究。
成人口腔潰瘍患者(腫瘤化療引起)試驗時將20人隨機分為2組，每組10人，分別給予口腔潰瘍散和口腔潰瘍含片。給予口腔潰瘍散時他人以棉棒沾取藥粉，涂于潰瘍面；口腔潰瘍含片自取含化。給藥次數均為3次，口腔潰瘍散給藥每次約40-60mg；口腔潰瘍含片每次1片(片重850 mg，含口腔潰瘍散粉末50mg)。結果顯示，涂口腔潰瘍散者，涂后潰瘍局部疼痛持續5-10分鐘，有2人因難以忍受而用清水漱口，沖洗藥物，余者大多由于刺激大量唾液分泌，流涎沖淡藥物，20分鐘后疼痛明顯減輕，檢查局部只有很少藥物粘附；含化口腔潰瘍含片者，未出現刺激性疼痛，口感甜，含化10分鐘后潰瘍本身引起的疼痛明顯減輕。由于口腔潰瘍散被大量唾液沖淡，只有一小部分主藥作用在潰瘍部位上，而口腔潰瘍含片中加入了大量的輔料且含化，使主藥成分持續作用在潰瘍部位上，因此其愈合速度較口腔潰瘍散快(表4)，口腔潰瘍含片對口腔潰瘍具有更好的促愈合作用。
表4 口腔潰瘍含片及口腔潰瘍散對口腔潰瘍愈合時間的影響
觀察對兒童口腔潰瘍影響時，將20名3-8歲患口腔潰瘍兒童隨機分為2組，每組10人，分別給予口腔潰瘍散和口腔潰瘍含片。口腔潰瘍散以棉棒沾取藥粉，涂于潰瘍面；口腔潰瘍含片含化。給藥次數均為3次，口腔潰瘍散給藥每次40-60mg；口腔潰瘍含片每次1片(片重850mg，含口腔潰瘍散粉末50mg)。結果顯示，涂口腔潰瘍散者，涂后潰瘍局部疼痛，有8名兒童因藥物苦澀和刺激性疼痛難以忍受而用清水漱口，沖洗藥物，拒絕再用藥，另2名兒童堅持用藥5天；含化口腔潰瘍含片者，未出現刺激性疼痛，口感甜，含化10分鐘后潰瘍本身引起的疼痛明顯減輕，用藥的10名兒童均完成5天的治療。給予口腔潰瘍散的兒童用藥第4天無1例愈合；給予口腔潰瘍含片的兒童用藥第4天有8例潰瘍愈合。
制備例1口腔潰瘍含片的制備配方高糖配方，甜度高，適用于兒童使用；50mg×1000片名稱 用量青黛 23.8g明礬 23.8g冰片 2.38g薄荷腦 0.5％糖粉 500g甘露醇 100g麥芽糖糊精 150g無水乙醇 140ml60％糖漿 100ml硬脂酸鎂 0.5％將處方量青黛、明礬混合均勻，過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于140ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以60％糖漿作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約850mg/片。
制備例2口腔潰瘍含片的制備配方中、低糖配方，甜度適中，適用于正常使用；50mg×1000片處方青黛明礬各23.8g，冰片2.38g，薄荷腦0.5％，糖粉350g，甘露醇250g，麥芽糖糊精150g，無水乙醇160ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液150ml，硬脂酸鎂0.5％，將處方量青黛、明礬混合均勻，過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于160ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以2％PVPK3075％乙醇水溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約850mg/片。常規包制薄膜衣。
制備例3口腔潰瘍含片的制備配方中、低糖配方，甜度適中，適用于正常使用；50mg×1000片青黛明礬各23.8g，冰片2.38g，糖粉200g，甘露醇250g，麥芽糖糊精200g，無水乙醇170ml，1％HPMC溶液120ml，硬脂酸鎂0.5％，將處方量青黛、明礬混合均勻，過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量乳糖、糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于170ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以1％HPMC溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約850mg/片。常規包制薄膜衣。
制備例4口腔含片的制備配方無糖配方，適用于糖尿病等特殊群體使用。50mg×1000片青黛明礬各23.8g，冰片2.38g，薄荷腦0.6％，乳糖350g，甘露醇250g，麥芽糖糊精150g，無水乙醇170ml，5％明膠溶液120ml，硬脂酸鎂0.5％，將青黛、明礬混合均勻，過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量乳糖、糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于170ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以5％明膠溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約850mg/片。
制備例5口腔含片的制備青黛明礬各24g，冰片2.4g，糖粉400g，甘露醇200g，麥芽糖糊精150g，無水乙醇140ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液150ml，硬脂酸鎂0.5％，OPADRY II 80ml。將青黛、明礬混合均勻，過90目篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入糖粉混勻、過篩，得混合粉；冰片溶于140ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以2％PVPK3050％乙醇水溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片。常規包制薄膜衣。
制備例6口腔含片的制備青黛明礬各24g，冰片2.4g，糖粉250g，甘露醇100g，麥芽糖糊精150g，無水乙醇100ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液100ml，硬脂酸鎂0.5％。
制備方法同制備例5。
制備例7口腔含片的制備青黛明礬各24g，冰片2.4g，糖粉400，甘露醇300g，麥芽糖糊精300g，無水乙醇100ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液200ml，硬脂酸鎂0.5％。
制備方法同制備例5。
權利要求
1.一種以青黛∶白礬∶冰片10∶10∶1為主藥的口腔潰瘍含片，其特征為含主藥混合粉、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，其重量比1∶10-20∶2-5∶0.1-0.5。
2.根據權利要求1所述的口腔潰瘍含片，其中主藥的重量為10-150mg/片。
3.根據權利要求1或2所述的口腔潰瘍含片，其中稀釋劑選自糖粉、乳糖、甘露醇、麥芽糖糊精中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的口腔潰瘍含片，其特征為稀釋劑優選為糖粉∶甘露醇∶麥芽糖糊精為1∶0.5-1.25∶0.25-1.25的混合物。
5.根據權利要求1或2所述的口腔潰瘍含片，粘合劑選自聚維酮K30的75％乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種。
6.根據權利要求1或2所述的口腔潰瘍含片，潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.根據權利要求1或2所述的口腔潰瘍含片，含片中還可以加入薄荷腦作為矯味劑，其使用量為含片重量的0.3-0.7％。
8.根據權利要求6所述的口腔潰瘍含片，薄荷腦的優選量為0.5％。
9.根據權利要求1或2所述的口腔潰瘍含片，其優選為主藥混合粉1重量份、糖粉6重量份、甘露醇5重量份、麥芽糖糊精4重量份、薄荷腦0.06重量份、2％聚維酮K30的75％乙醇溶液3重量份、硬脂酸鎂0.2重量份。
10.權利要求1-8任一所述的含片的制備方法，將處方量青黛、白礬混合均勻，過篩，加入麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片溶于無水乙醇中，加入混合粉中，混合均勻，干燥，加入粘合劑制適宜軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混勻，壓片，片重約850mg/片。
全文摘要
本發明提供了一種口腔潰瘍含片，具體地提供了一種含青黛、白礬和冰片的口腔潰瘍含片。該含片口感好、局部刺激性小、鎮痛及促愈合作用均較好。本發明還提供了口腔潰瘍含片的制備方法。
文檔編號A61K9/20GK1500521SQ03142690
公開日2004年6月2日 申請日期2003年6月12日 優先權日2002年6月18日
發明者傅風華, 蔣王林, 岳志勇, 姜振喜, 史文華 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司