專利名稱：胃漂浮型脈沖釋放片的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種可在胃液中漂浮并定時釋放藥物活性成分的胃漂浮型脈沖釋放片。
背景技術：
近年來，時辰生物學和時辰藥理學的研究表明，人體的生理功能和某些疾病的發作顯示出明顯的節律性變化，即具有生理節奏，并且藥物的治療作用、毒性反應和體內過程也均有時間節律。傳統的以零級速率、一級速率釋藥的緩/控釋制劑可以滿足藥物在體內維持相對穩定的血藥濃度，保證了緩釋或藥物的長效，在臨床治療中起到積極作用，隨著時間推移，緩/控釋制劑也暴露出不足，已不能滿足臨床治療的需要。如在治療期間反復用藥，或使用某些藥物緩/控釋制劑，造成療效下降，副作用增大，尤其受“首過效應”大量代謝降解的藥物(如左旋多巴等)生物降解量增大，影響了生物利用度。又如硝酸酯類藥物，與受體相互作用，長期刺激使之滅活，產生耐藥性而致療效降低；心血管藥、非甾體抗炎藥、哮喘治療藥等口服藥物均受到生理節律影響，傳統給藥系統不能適應節律性變化的生理需求。
時間藥物動力學研究資料表明，由于與藥物轉運有關的多數生理功能，如心輸出量，肝、腎血流量，各種體液的分泌速度及pH值，胃腸功能等都有晝夜節律，使許多藥物的一種或幾種藥物動力學參數呈現晝夜變化。正如臨床實踐證實許多常見病，如哮喘、高血壓、心絞痛、關節炎都呈現晝夜節律變化。哮喘最佳給藥時間在清晨4點；高血壓最佳給藥時間在清晨3點等。傳統給藥往往白天血藥濃度高，與晝夜節律不相吻合。因此，近年來為了使藥物釋放符合生理節律，根據人體的這些生物節律變化特點，進行了制劑設計，形成了按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的脈沖給藥系統。
例如，W090/09168中公開了一種脈沖制劑，它是用一種水膨脹性栓塞塞住的水不溶性膠囊，當服用后栓塞吸水膨脹到一定程度，栓塞從膠囊中脫出，膠囊內的藥物便被釋放。該水膨脹性栓塞吸水過程所產生的“時滯”是可預測的和可重復的。在美國上市的Covera-HS維拉帕米控釋制劑就是用滲透泵技術制備的脈沖制劑；愛爾蘭Elan公司采用CODAS技術開發的維拉帕米脈沖制劑Veralan PM，以及依那普利和硝酸酯的脈沖釋放制劑，則是采用包衣方法。Ina Krgela(PharmaceuticalResearch，1998，5(3)474-480)所制的脈沖塞膠囊用水溶蝕性栓塞住水不溶性膠囊，包封了含泡騰劑的藥物顆粒，同樣實現了可預測的“時滯”。CN 1385149A公開了一種脈沖制劑，采用高分子薄膜材料作為包衣主要材料，并且在片芯內部結合使用一種溶脹性材料，使包衣膜能在特定時間破裂，起到脈沖釋放作用。該發明采用的包衣材料包括羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙酯。
脈沖制劑是口服給藥后釋放藥物的系統，制劑在胃內的滯留時間存在個體差異，因此確定消化道的釋放部位是非常困難的。而包衣型和溶蝕塞型脈沖制劑都是利用水滲透原理產生脈沖，因此控時效果的產生和制劑與消化液接觸時間有關。由于人體內胃排空及消化道轉運有差異，因此制劑的胃排空過快以及腸道轉運時間的差異限制了脈沖“時滯”的可設定范圍。胃液的豐富程度遠超過腸液，包衣型和溶蝕塞型脈沖制劑的體內時滯主要受到與消化液接觸時間的影響，即制劑若能在胃內滯留時間延長可以改善脈沖制劑在體內時滯的重現性。上述的脈沖制劑，脈沖“時滯”設計過長會導致排片(藥物未釋放，藥片已排出體外)或體內釋藥時滯差異大，因此，制劑的生物利用度不能保證。
發明內容
本發明提供一種能夠在胃液中持續漂浮并在設定的時間可以迅速釋放藥物的脈沖釋放片劑。
本發明胃漂浮型脈沖釋放片由片芯和外包衣組成，藥物在片芯內，外包衣將片芯包裹其中。根據水平衡動力學原理，外包衣由親水性輕質材料和疏水性輕質材料按一定比例混合后將片芯置于其中，在一定壓力下壓成適當硬度的片劑，使片劑的整體密度小于1，因此能漂浮于胃液中而不易進入腸道；又因親水性材料接觸胃液后漸漸溶解能使外包衣變得透水，疏水性材料能使外包衣透水速率減緩，因此采用親水性和疏水性材料的不同配比，來調控外包衣的透水速率，亦即調控片劑在體內的釋藥時間。正因為胃漂浮型脈沖釋放片兼有控時和助漂的作用，因此只要適時服藥，就能有效防治疾病。外包衣的親水性材料選自聚乙二醇2000～6000、泊洛沙姆、丙烯酸樹脂類、鄰苯二甲酸醋酸纖維素，其中優選聚乙二醇；疏水性材料選自硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉子油、黃蠟、硬蠟，其中優選十六醇。本發明的外包衣還可以含有塑性材料或溶脹性高分子材料。塑性材料選自聚乙烯醇、聚丙烯、聚異丁烯、聚丙乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物，其中優選乙烯-醋酸乙烯共聚物。溶脹性高分子材料包括羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代-羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥丙基淀粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。親水性輕質材料與疏水性輕質材料的配比為10～90∶10～90，塑性材料或溶脹性高分子材料的比例0～20％為宜，以設定的釋藥時間選擇相應的比例，制劑的總量和控制的硬度以使片劑的整體密度小于1為準。外包衣的制備可以采用各材料先粉碎過篩后物理混合制成顆粒，或采用熔融混合后粉碎過篩制成顆粒。
為增加漂浮型脈沖釋放片的漂浮可靠性，可以在片劑的一個側面設有漂浮層，其由羥丙甲基纖維素和泡騰劑組成，重量比為10～100∶90～0。羥丙甲基纖維素選自K4M、K15M，該物質接觸消化液后溶脹，使片劑增加浮力，實現漂浮；泡騰劑由有機酸和碳酸鹽組成，有機酸選自枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸等，碳酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸鎂，重量比為90～0∶10～100。該物質接觸消化液后產生氣泡，使溶脹的羥丙甲基纖維素比重減小，增加制劑的漂浮力。漂浮層材料可先用干法直接壓片或濕法制粒制備漂浮層顆粒備用。
片芯包含藥物活性成分、崩解劑/泡騰劑以及常用的藥物添加劑。用作崩解劑的材料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代-羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥丙基淀粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮，其中優選交聯聚乙烯吡咯烷酮。泡騰劑的組成如上所述。藥物添加劑為賦形劑、粘和劑、潤滑劑、抗凝集劑、藥物化合物的溶解助劑等在本領域常用的各種添加劑。由于崩解劑或泡騰劑的作用，一旦消化液穿透外包衣，片芯就吸水膨脹或泡騰，藥物能夠短時間脈沖式釋放出來，達到治療濃度，從而有效預防或控制病情。
胃漂浮型脈沖釋放片的制備方法如下
1、制備片芯片芯按照常規的直接壓片法或濕法制粒壓片。
2、制備外包衣顆粒將親水性輕質材料、疏水性輕質材料和添加劑按比例混合后制成外包衣顆粒備用。
3、制備胃漂浮型脈沖釋放片先將半量的外包衣顆粒置沖模中，輕壓；再將片芯置于顆粒中央，然后將另半量外包衣顆粒加入沖模中，調整壓片力，壓片。硬度控制在1～8kg/cm2。使整體密度小于1，以便可漂浮在水中。如果片劑外加漂浮層，則在第二次加入半量外包衣顆粒后，再加漂浮層顆粒，調整壓片力壓片。
圖1為本發明胃漂浮型脈沖釋放片的剖視結構示意2為本發明設漂浮層的胃漂浮型脈沖釋放片的剖視結構示意3是本發明片劑以900ml人工胃液為釋放介質的藥物脈沖釋放圖。
具體實施例方式本發明胃漂浮型脈沖釋放片由外包衣1和片芯2組成(圖1)，也可由外包衣1、片芯2和漂浮層3組成(圖2)。
實施例1外包衣顆粒的制備制備外包衣的配方和配比成分 用量/1000片十六醇 80g聚乙二醇4000 145g乙烯-醋酸乙烯共聚物28/25015g制備方法將十六醇80g、聚乙二醇4000 145g以及乙烯-醋酸乙烯共聚物28/25015g混勻，置98～100℃水浴上加熱，不斷攪拌，待完全熔融后置室溫冷卻固化，置研缽中研磨粉碎，過40目篩得外層包衣顆粒。
實施例2片芯的制備片芯的配方和配比成分 用量/1000片維拉帕米 40g交聯聚乙烯吡咯烷酮15g制備方法維拉帕米原料40g與交聯聚乙烯吡咯烷酮15g混合后，用5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘和劑，制成軟材過20目篩制粒，于50℃烘干，過20目篩整粒，加0.3％的硬脂酸鎂，混勻，壓片得片芯。
實施例3、漂浮層顆粒的制備為增加漂浮型脈沖釋放片的漂浮可靠性，可以在片劑的一個側面增加一個漂浮層，如圖2。制備漂浮層的配方和配比成分用量/1000片羥丙甲基纖維素K4M70g碳酸氫鈉 30g制備方法羥丙甲基纖維素K4M 70g與碳酸氫鈉30g混合后，用5％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作粘和劑，制成軟材過20目篩制粒，于50℃烘干，過20目篩整粒，加0.3％的硬脂酸鎂，作為潤滑劑，混勻，得漂浮層顆粒。
實施例4、胃漂浮型脈沖釋放片的制備1、制備結構如圖1的胃漂浮型脈沖釋放片用ZPW20旋轉式包芯機，將上述制備的外包衣顆粒120mg置沖模中，輕壓；將上述制備的片芯置于顆粒中央，再將120mg的外包衣顆粒加入沖模中，調整壓片力，壓片，使片劑硬度控制在4.5～5.0kg/cm2。
2、制備結構如圖2的胃漂浮型脈沖釋放片用ZPW20旋轉式包芯機，將120mg外包衣顆粒置沖模中，輕壓；片芯置于顆粒中央，再將120mg外包衣顆粒加入沖模中，最后加入100mg漂浮層顆粒，調整壓片力，壓片，使片劑硬度控制在4.5～5.0kg/cm2。
實施例5、胃漂浮型脈沖釋放片的釋放度試驗三種片劑，片芯均為維拉帕米原料與交聯聚乙烯吡咯烷酮，重量比均為40∶15，總重量為65mg。外包衣采用十六醇、聚乙二醇4000以及乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250，其重量比依次分別為片劑1 60∶165∶15，片劑2 50∶175∶15，片劑3 40∶185∶15，總重量均為240mg；漂浮層材料為羥丙甲基纖維素K4M與碳酸氫鈉，重量比為70∶30，總重量為100mg。
上述3種片劑，按《中國藥典》2000版附錄XC溶出度測定法第二法轉籃法進行釋放度試驗，釋放條件以900ml人工胃液為釋放介質，轉速(100±1)r/min，溫度(37±0.5)℃。將包芯片裝入轉籃，開啟旋轉開關，計時。定時取樣6ml，0.8μm微孔濾膜過濾，并補以同樣量溶出介質，濾液稀釋后在229nm處測定吸光度，按標準曲線計算介質濃度，進一步求算溶出百分率。釋放曲線如圖3所示，■表示片劑1，＋表示片劑2，●表示片劑3。結果表明，本發明的三種片劑均漂浮于轉籃中，三種片劑分別于240、380、480分鐘后釋放藥物，實現了制劑的脈沖釋放。因此，本發明提供了一種能夠在胃液中持續漂浮至預先設定的時間迅速釋放藥物的胃漂浮型脈沖釋放片。本發明可將各種口服藥物制備成相應時滯的胃漂浮型脈沖釋放片，形成了按照生理和治療需要定時定量釋藥的新型脈沖給藥系統。
權利要求
1.胃漂浮型脈沖釋放片，由外包衣和片芯組成，藥物在片芯內，外包衣將片芯包裹其中，其特征在于外包衣由親水性輕質材料、疏水性輕質材料和添加劑按一定比例混合后將片芯置于其中，在一定的壓片力下壓成適當硬度的片劑，所說的親水性輕質材料選自聚乙二醇2000～6000、泊洛沙姆、聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素；疏水性輕質材料選自硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉子油、黃蠟、硬蠟，親水性輕質材料與疏水性輕質材料之比為10～90∶10～90，所說的添加劑為塑性材料或溶脹性高分子材料，用量為0～20％，塑性材料選自聚乙烯醇、聚丙烯、聚異丁烯、聚丙乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物；溶脹性高分子材料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代-羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥丙基淀粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮；片劑硬度控制在1～8kg/cm2。
2.按權利要求1所述的胃漂浮型脈沖釋放片，其特征在于所說的疏水性輕質材料為十六醇，親水性輕質材料為聚乙二醇4000，塑性材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250。
3.按權利要求1或2所述的胃漂浮型脈沖釋放片，其特征在于在外包衣的一個側面還設有漂浮層，其由羥丙甲基纖維素和泡騰劑組成，重量比為10～100∶90～0；所說的羥丙甲基纖維素選自K4M、K15M；所說泡騰劑由有機酸和碳酸鹽組成，有機酸選自枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸，碳酸鹽選自碳酸氫鈉、碳酸鎂。
4.按權利要求3所述的胃漂浮型脈沖釋放片，其特征在于所說的漂浮層由羥丙甲基纖維素K4M和碳酸氫鈉組成，重量比為70∶30。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種可在胃液中漂浮并定時釋放藥物活性成分的胃漂浮型脈沖釋放片。其由片芯和外包衣組成，還可設漂浮層，藥物在片芯內。外包衣由親水性輕質材料和疏水性輕質材料按一定比例混合后將片芯置于其中，在一定的壓片力下壓成適當硬度的片劑，使得片劑的整體密度小于1，因此能漂浮于胃液中而不易進入腸道，尤其是設有漂浮層的片劑；又因親水性材料接觸胃液后漸漸溶解能使外包衣變得透水，疏水性材料能使外包衣透水速率減緩，因此采用親水性和疏水性材料的不同配比，來調控外包衣的透水速率，亦即調控片劑在體內的釋藥時間。本發明可將各種口服藥物制備成相應時滯的胃漂浮型脈沖釋放片，形成了按照生理和治療需要定時定量釋藥的新型脈沖給藥系統。
文檔編號A61K9/22GK1486686SQ0314183
公開日2004年4月7日 申請日期2003年7月25日 優先權日2003年7月25日
發明者鄒豪, 盧文蕓, 蔣雪濤, 高申, 鄒 豪 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學