專利名稱：新魚腥草素鈉注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新魚腥草素鈉注射劑及其制備方法，即涉及一種以新魚腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內注射液、靜脈輸液、無菌粉末及凍干粉針劑等各種劑型注射劑及其制備方法。
背景技術：
在現有技術中，迄今尚無關于使用羥丙基β-環糊精進行新魚腥草素鈉制劑制備的報道和應用。新魚腥草素鈉(Sodium NewHouttuyfonate)，化學名為十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，是用化學方法合成的抗菌藥物，與天然魚腥草中的有效成分魚腥草素(Houttuynin)，化學名為癸酰乙醛為同系列的亞硫酸氫鈉加成物，兩者的藥理作用和療效基本相似。目前用新魚腥草素鈉制成的制劑為注射液，新魚腥草素鈉和新魚腥草素鈉注射液均已收載于國家藥品標準。該品為抗菌消炎藥，用于附件炎、盆腔炎、慢性宮頸炎等婦科各類炎癥；并用于上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎等。該注射液使用時肌肉注射，由于該藥在肌內注射時可能出現疼痛，患者的順應性較差；由于新魚腥草素鈉原料水溶性較差，僅微溶于水，使得該藥在貯存期間易析出，影響了該藥的質量。一定程度上降低了藥品的使用效果。專利公開號CN1404825A公開的一種新魚腥草素鈉靜脈注射液的制備方法中，提供的注射液為每1000毫升注射液中含有新魚腥草素鈉20-2000毫克，吐溫-80 7-30克，其余為注射用水或等滲溶液，該注射液中吐溫-80的濃度為0.7％-3％，濃度較高，較高濃度的吐溫-80不僅容易產生溶血，而且有一定的毒性，不符合現代藥物制劑的要求；中國藥學雜志1999，34(3)167-169論述了關于β-環糊精可以對某些藥物進行包合，提高藥物的溶解性和穩定性，或改變藥物的物理特性，魚腥草素鈉β-環糊精包合物雖然使藥物的溶解度有所增大，但β-環糊精不能靜脈注射，所制成的劑型僅能供口服或外用，而不能靜脈或肌內注射給藥；專利公開號CN1359678A公開的則是一種含有羥丙基β-環糊精的魚腥草素鈉注射劑的制備方法。
發明內容
本發明的目的是提供一種新魚腥草素鈉注射劑及制備方法，是與CN1359678A公開的技術完全不同的兩種技術，該技術有效地解決了新魚腥草素鈉的水溶性問題，可以制成各種注射劑，有利于提高藥物的療效。
為了達到上述目的，本發明提供了如下的技術方案.一種新魚腥草素鈉注射劑的制造方法，以新魚腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內注射液、靜脈輸液、無菌粉末及凍干粉針劑各種劑型注射劑，制造注射液或輸液時加入注射用水定容或加有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或兩種混合物作等滲溶液，制造無菌粉末或凍干粉針劑中加有賦形劑，制造過程中，用羥丙基β-環糊精作為助溶劑和穩定劑，新魚腥草素鈉與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β-環糊精和新魚腥草素鈉同時或先后置于注射用水中，攪拌或研磨，溶解成溶液(I)，將溶液(I)中加入注射用水定容或調配成等滲溶液，或加入賦形劑，精濾及后處理，得注射劑產品。更具體地說，該注射劑的制造過程是將羥丙基β-環糊精和新魚腥草素鈉置于注射用水中使溶解成澄清溶液(I)。也可以先加入羥丙基β-環糊精于注射用水中，攪拌溶解后，再加入新魚腥草素鈉，室溫或低溫下攪拌、或進行超聲波處理，或用膠體磨研磨，或用高壓(或低壓)勻漿機勻漿，使新魚腥草素鈉完全溶解，得到新魚腥草素鈉溶液(I)，該溶液(I)經過濾后，加入適量的注射用水定容或加入等滲調節劑調配成等滲溶液，再經過精濾、灌封，滅菌，制成靜脈或肌肉注射液，或靜脈輸液。所述的等滲溶液是氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或多種混合物，經上述步驟處理，使得注射液中新魚腥草素鈉的濃度范圍為0.01mg/ml～50mg/ml。
本發明較好的技術方案是新魚腥草素鈉與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶5～1∶50。羥丙基β-環糊精的用量太少達不到充分助溶和穩定的效果；用量過大則不夠經濟。
本發明較好的技術方案可以是制造注射液加入的等滲溶液是氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐之一種或其兩種任意比例的混合物。這三種是臨床上最常用的等滲注射溶液，目前均已收載于中國藥典，可應用于本發明注射液的制備中，其用量使得注射液中新魚腥草素鈉的濃度范圍為0.01mg/ml～50mg/ml。
本發明較好的技術方案可以是將溶液(I)制成靜脈或肌內注射液，或靜脈輸液，臨床上可以直接用來給病人注射使用。
本發明較好的技術方案也可以是制造注射用無菌粉末或凍干粉針時，先將羥丙基β-環糊精置于注射用水中，溶解后再加入新魚腥草素鈉，所得的溶液(I)中加入適量賦形劑甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物溶解后，將所得的溶液經過真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥之一種進行干燥脫水。加入的賦形劑可以改善產品的外觀，使產品均勻疏松，加入注射用水后易于溶解。甘露醇、乳糖、右旋糖酐是藥劑學中常用的賦形劑，用量選擇以符合藥劑學通常要求為準，過少或過多使用均會使產品達不到應有的效果，通常的使用濃度均在1mg/ml～500mg/ml范圍內。
本發明較好的技術方案又可以是制造注射用無菌粉末過程中，在溶液(I)中加入適當的賦形劑溶解后，經過冷凍干燥或噴霧干燥得到的粉末后進行無菌分裝。使得產品易于保存、運輸，加入注射用水溶解后可以直接使用。
本發明較好的技術方案還可以是制造注射用凍干粉針時，在溶液(I)中加入適當的賦形劑溶解后，進行冷凍干燥。得到的冷干粉針劑外觀較好，性質穩定，易于保存、運輸，加入注射用水溶解后可以直接使用。
與現有技術相比，本發明具有以下明顯的優點1、使用了羥丙基β-環糊精作為注射劑的輔料，它是β-環糊精的衍生物，水溶性極高，室溫下溶解度可達50％以上(β-環糊精僅為約2％)，且無毒、無刺激性，是一個優良的注射用輔料；2、本發明通過在注射劑制備過程中加入適量的羥丙基β-環糊精，利用了它的包合、助溶的性質，使得所制成的新魚腥草素鈉注射液不僅完全解決了新魚腥草素鈉水溶性差的問題，而且提高了單位體積中藥物的含量，新魚腥草素鈉在水中的溶解度約為0.1mg/ml，現有的新魚腥草素鈉注射劑的濃度約為2mg/ml，而本發明的注射劑可達到每1ml溶液含有50mg新魚腥草素鈉；3、藥物的穩定性好，使藥物在貯存期內不會析出，并避免了已有注射劑中因含有大量吐溫-80造成的藥物的毒副作用；4、易于實施且應用范圍廣本發明既可以將新魚腥草素鈉制成靜脈或肌內注射液，也可以制成新魚腥草素鈉葡萄糖注射液及輸液，還可以制成無菌粉末或凍干粉針，使注射劑更安全、更穩定，大量用藥也成為可能，并有助于提高療效。
具體實施例方式
以下通過具體的實施方式對本發明進行更加詳細的描述實施例1稱取羥丙基β-環糊精12g，置于12ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取新魚腥草素鈉0.5g，加入到上述羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌或研磨30分鐘，得到透明的新魚腥草素鈉溶液。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶24)。將此溶液進行濃縮至10ml，得到濃度為50mg/ml的新魚腥草素鈉溶液。
實施例2稱取羥丙基β-環糊精20g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解。另取2g新魚腥草素鈉，加入到上述羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌30分鐘，成澄清溶液，將溶液用6號砂芯漏斗過濾，濾液經過冷凍干燥后，得到白色粉末，該粉末可直接用做注射用粉針。該粉末的紅外光譜既不同于新魚腥草素鈉、羥丙基β-環糊精，也不同于新魚腥草素鈉與羥丙基β-環糊精的混合物。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶10)。此粉末易溶解于水，用此作原料，可以制成注射液、粉針或輸液。
實施例3稱取羥丙基β-環糊精6g，置于30ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.2g新魚腥草素鈉，加入到上述羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌20分鐘，得到澄清透明的溶液，加入注射用水至50ml，分裝成5ml的注射液，每支含有新魚腥草素鈉20mg。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶30)實施例4稱取羥丙基β-環糊精100g與新魚腥草素鈉4g，同置于800ml的注射用水中，攪拌溶解后，加入注射用水至2000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得濾液分裝于安瓿中，每支2ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚腥草素鈉注射液(每支4mg)。此注射液進行無菌、熱原、溶血等項目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶25)。
實施例5稱取羥丙基β-環糊精4g與新魚腥草素鈉2g，置于8000ml注射用水中，攪拌溶解后，再加入注射用葡萄糖500g，攪拌溶解后，加入注射用水至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚腥草素鈉葡萄糖注射液(每瓶含新魚腥草素鈉20mg)。此注射液進行無菌、熱原、溶血等項目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶2)。
實施例6稱取羥丙基β-環糊精150g與新魚腥草素鈉2g，置于0.9％氯化鈉注射液5000ml中，攪拌溶解后，再加入0.9％氯化鈉注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚腥草素鈉氯化鈉注射液(每瓶含新魚腥草素鈉20mg)。此注射液進行無菌、熱原、溶血等項目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶75)。
實施例7稱取羥丙基β-環糊精200g與新魚腥草素鈉2g，置于5％葡萄糖注射液5000ml中，攪拌溶解后，再加入5％葡萄糖注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚腥草素鈉葡萄糖注射液(每瓶含新魚腥草素鈉20mg)。此注射液進行無菌、熱原、溶血等項目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶100)。
實施例8稱取羥丙基β-環糊精100g與新魚腥草素鈉5g，置于0.9％氯化鈉注射液8000ml中，攪拌溶解后，加入500g注射用葡萄糖溶解后，再加入0.9％氯化鈉注射液至10000ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得濾液分裝于100ml輸液瓶中，每瓶100ml，110℃滅菌30分鐘，得到新魚腥草素鈉葡萄糖氯化鈉注射液(每瓶含新魚腥草素鈉50mg)。此注射液進行無菌、熱原、溶血等項目檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶20)。
實施例9稱取羥丙基β-環糊精15g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌30分鐘后，加入5g甘露醇，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉凍干粉針(每支4mg)。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶15)實施例10稱取羥丙基β-環糊精30g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌30分鐘后，加入10g乳糖，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，進行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉凍干粉針(每支20mg)。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶30)實施例11稱取羥丙基β-環糊精60g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解后，加入15g低分子右旋糖酐加熱溶解后，加入0.5g活性炭攪拌15分鐘后，過濾除炭，所得的溶液加入3g新魚腥草素鈉，攪拌溶解后，加入注射用水定容至300ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉凍干粉針(每支10mg)。此凍干粉針加入滅菌注射用水溶解后，進行無菌、熱原、溶血等項檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶20)實施例12稱取羥丙基β-環糊精25g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環糊精溶液中，室溫攪拌30分鐘后，加入5g甘露醇和5g乳糖，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得的溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，進行冷凍干燥，得到新魚腥草素鈉凍干粉針(每支20mg)。(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶25)實施例13稱取羥丙基β-環糊精20g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.4g新魚腥草素鈉，加入到上述的羥丙基β-環糊精溶液中，40℃水浴中攪拌20分鐘后，加入4.6g甘露醇(或乳糖、右旋糖酐)，攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22微米的微孔濾膜過濾，所得的溶液進行噴霧干燥，得到含有新魚腥草素鈉粉末，每克噴霧干燥粉末中含有新魚腥草素鈉16mg(藥物與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶50)。此粉末加水后，能立即溶解成為澄清透明溶液。進行無菌分裝得到注射用新魚腥草素鈉無菌粉末。
權利要求
1.一種新魚腥草素鈉注射劑的制造方法，以新魚腥草素鈉為主要原料，包括靜脈或肌內注射液、靜脈輸液、無菌粉末及凍干粉針劑各種劑型注射劑，制造注射液或輸液時加入注射用水定容或加有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等滲溶液中的一種或兩種混合物作等滲溶液，制造無菌粉末或凍干粉針劑中加有賦形劑，其特征在于制造過程中，用羥丙基β-環糊精作為助溶劑和穩定劑，新魚腥草素鈉與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β-環糊精和新魚腥草素鈉同時或先后置于注射用水中，攪拌或研磨，溶解成溶液(I)，將溶液(I)中加入注射用水定容或調配成等滲溶液，或加入賦形劑，過濾及后處理，得注射劑產品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于新魚腥草素鈉與羥丙基β-環糊精的重量比為1∶5～1∶50。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于制造注射液或輸液加入的等滲溶液是氯化鈉、葡萄糖、右旋糖酐之一種或其兩種任意比例的混合物。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于賦形劑為甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于將溶液(I)中加入注射用水定容或調配成等滲溶液，過濾，灌裝，滅菌后，制成靜脈或肌內注射液，或靜脈輸液。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于制造注射用無菌粉末或凍干粉針時，先將羥丙基β-環糊精置于注射用水中，溶解后再加入新魚腥草素鈉，所得的溶液(I)中加入賦形劑甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一種或兩種的混合物溶解后，將所得的溶液經過真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥之一種進行干燥脫水。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于制造注射用無菌粉末過程中，在溶液(I)中加入賦形劑溶解后，經過冷凍干燥或噴霧干燥得到粉末后進行無菌分裝。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于制造注射用凍干粉針時，在溶液(I)中加入賦形劑溶解后，進行冷凍干燥。
9.按權利要求1的制造方法所獲得的產品。
全文摘要
本發明公開了一種新魚腥草素鈉注射劑及制備方法，用羥丙基β－環糊精作為助溶劑和穩定劑，新魚腥草素鈉與羥丙基β－環糊精的重量比為1∶1～1∶100，將羥丙基β－環糊精和新魚腥草素鈉同時或先后置于注射用水中，攪拌，溶解成溶液(I)，加入注射用水定容或加入等滲調節劑配成等滲溶液，或加入賦形劑，精濾及后處理，得注射劑產品，提高了新魚腥草素鈉在水中的溶解度和穩定性，注射劑具有水溶性高、無毒、藥物含量高及穩定性好等優點，可制成靜脈或肌內注射液、葡萄糖注射液及輸液、無菌粉末或凍干粉針等注射劑使用。
文檔編號A61P31/00GK1515250SQ0314028
公開日2004年7月28日 申請日期2003年8月25日 優先權日2003年8月25日
發明者劉立剛 申請人:劉立剛