尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體及其制備方法

專利名稱：尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥工程的藥物制劑領域。
背景技術：
許多抗癌藥物、蛋白質等生物活性藥物均屬于親水性藥物，例如，絲裂霉素C、阿霉素、順鉑、腫瘤壞死因子等均為是常用的親水性抗癌藥物，這些藥物如果直接投入人體，會隨機地分布在人體的各個部分，對正常細胞產生嚴重的殺傷作用，造成人體的免疫力降低。同時這些低分子藥物會迅速被腎小球過濾，排除體外。要使血液內的藥物濃度保持有效治療濃度以上，必須頻繁用藥，對人體造成很大的副作用。因此，對副作用大、半衰期短的劇毒藥物的包埋，提高其在體內半衰期，減少其副作用一直是受到極大關注的問題。
用W/O/W型復乳包埋親水性藥物是常用的一種制備控釋制劑的方法，被應用于各種治療。其原理是將包埋了抗癌劑的乳液或微球藥物載體，導入肝癌細胞的營養動脈，使其停留在該營養動脈內，一方面隔斷向癌細胞供應營養，降低癌細胞的生長速度，另一方面使藥物載體向癌細胞以一定的速度釋放藥物，殺死癌細胞。用超液化碘油作為油相，以絲裂霉素C或阿霉素的水溶液為內水相，制備出的復乳載體是常用的動脈栓塞用藥物載體。這是因為碘油與癌細胞有特殊的親和作用，代謝慢，可以長時間地滯留在患部，起到靶向和控釋作用[2]。
但是，現有的制備法(機械攪拌法)制備出來的復乳藥物載體，粒徑不均一、包埋率低、儲存性能不穩定。例如，將抗癌藥的復乳載體用于肝癌的動脈栓塞治療時，由于粒徑不均一，將復乳藥物載體注入肝動脈后，小的液滴會隨著血流進入靜脈，從而分布于其它健康組織，造成嚴重的副作用。另外，由于復乳不穩定，水相和油相會快速分離，不能長時間儲存，必須由醫生在治療前自己制備，從而造成治療重復性差；即使制備后立即使用，油相和水相也會在肝動脈內產生分離，碘油雖然繼續停留在癌組織內，藥物卻隨著血流迅速流往其它健康組織，而造成嚴重的副作用[3]。所以，現在還沒有一種抗癌劑的碘油復乳制劑上市。因此，提高復乳藥物載體的穩定性不僅可以減少劇毒藥物的副作用，還可以實現由生產商事先制造，運往各醫院使用的流程，以達到治療重復性好。并可望能減小劇毒藥物的副作用，提高治療效果。有學者通過在內水相中添加葡萄糖的方法，延緩了藥物向外泄漏的時間，但藥物仍會逐漸向外泄漏，無法長時間保存。Nakano等[4]通過在油相添加比重輕的物質，以使碘油比重和水相比重相近，降低分層速度，但是效果仍然不理想。因此，制備尺寸均一、穩定的親水性藥物的復乳載體是極其重要的。
分析乳液不穩定的原因，是因為粒徑不均一。粒徑不均一時，小液滴的表面張力大，容易被大液滴吞并，最終造成油水分層。因此，制備尺寸均一的復乳藥物載體是制備穩定的乳液藥物載體的關鍵。
針對現有復乳載體制備方法存在的粒徑分布寬、穩定性差的問題，在申請號為03130833.3的發明專利中，我們用微孔膜乳化法，分別對常用的抗癌劑(絲裂霉素C、鹽酸阿霉素)進行了包埋，粒徑分別控制在14％以內，包埋率達92％以上。粒徑尺寸、包埋率以及儲存穩定性遠遠超出用以往配方和制備法無法達到的水平。但是，在儲存30天后仍有15％左右的藥物釋放。如能進一步提高穩定性，并調控釋放速度，將更能減少副作用，適合產業化，實現由生產商實現制造，再運往各醫院使用的流程。本發明分別在油相和內水相中添加生物大分子膽固醇、卵磷脂及血清白蛋白，達到了提高穩定性和控制釋放的目的。本發明主要是基于以下設想1)在油相中添加脂質體的組成成分卵磷脂和膽固醇脂質體已被廣泛用于注射用抗癌劑的包埋研究，這是因為脂質體載體可以在某種程度上提高化療效果的靶向性，并大幅度地降低化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的治療指數。與目前其它的抗癌藥物劑型相比較，脂質體具有獨特的優點脂質體作為抗腫瘤藥物載體具有能增加與腫瘤細胞的親和力，克服耐藥性，增加藥物對腫瘤細胞的攝取量，降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用的特點。由于腫瘤細胞中含有比正常細胞較高濃度的磷脂酶及酰胺酶，因此如將抗癌劑包埋在脂質體內，不僅由于酶解使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物在腫瘤細胞部位特異地蓄積。
另外卵磷脂與膽固醇能在油/水相界面形成穩定的膜，因此，本研究設想在碘油油相內添加磷脂和膽固醇，使之在油相內形成的脂質體，或在內水相和油相之間形成穩定的膜，防止內水相中的藥物向外擴散，提高載體的穩定性。另一方面，實際應用時，期望藥物能以脂質體的形式釋放出來，進一步提高載體的靶向性并減少副作用。
2)在內水相中添加牛血清白蛋白白蛋白的化學性能穩定、無毒，自1974年首次作為抗癌藥物載體以來，相繼用作診斷試劑及靶向給藥、化學栓塞治療的載體。本發明設想在內水相中添加白蛋白，通過白蛋白與阿霉素之間的靜電引力，延緩阿霉素向外釋放。另外，白蛋白本身具有表面活性，能在油/水相界面上形成具有粘彈性的高分子膜，提高界面膜的機械強度。與先制備成白蛋白微球后，再分散在碘油內的方法相比，工藝簡單，包埋率高。

發明內容
本研究針對親水性藥物，提供尺寸均一、儲存穩定的復乳藥物載體，以用于癌癥的動脈栓塞化療等。其特征是含有親水性藥物的水溶液與含乳化劑的油性物質混合，同時在混合前在內水相添加白蛋白或在油相內添加卵磷脂與膽固醇；用超聲乳化器或均相乳化器制備成水包油型乳液后，將該乳液用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的復乳藥物載體。在優化條件下，載體的直徑分布系數控制在10％以內，直徑可在1-100微米內自由控制；包埋率高、儲存穩定，在優化條件下包埋率達99.2％，在4℃儲存30天以上藥物釋放率可控制在4.43％以內，而在37℃條件下，能夠以一定速度釋放出來。與不加添加劑相比，進一步提高了儲存穩定性，可以解決儲存和運輸時穩定，治療時達到藥物緩慢釋放的雙重目的。
該技術解決了攪拌乳化法制備的親水性藥物的復乳載體的粒徑不均一、包埋率低、儲存穩定性差的問題。可望實現由生產商事先制備后，運往各醫院的流程，克服必須由醫生手術前現場制備的問題。同時，可望減小抗癌藥等親水性藥物的毒副作用，提高治療效果。
本復乳藥物載體、制備方法及其最優配方還能夠帶來下列效應(1)本專利提供的復乳藥物載體除肝癌的動脈栓塞治療以外，還可用于肺癌[5]、胃癌[6]的動脈的栓塞治療。調控復乳藥物載體的粒徑，還可將其用于靜脈注射、皮下注射、腹腔注射等。
(2)本專利提供的復乳藥物載體，由于粒徑均一并且可控，使用本復乳藥物載體可以開展粒徑和治療效果關系的研究。這是因為復乳的粒徑與其在癌組織內的分布位置和時間可能有較大關系。如果藥物載體的尺寸不均一，則無法開展這方面的研究。
(3)本專利所使用的制備方法可用于所有的親水性藥物的包埋，如蛋白質、核酸、激素等生物活性藥物等。尤其是溫和的乳化條件可望能夠保持生物活性藥物的活性。


圖1絲裂霉素C和阿霉素復乳藥物載體的制備流程。
圖2實施例1制備的絲裂霉素C復乳藥物載體(油相中含卵磷脂與膽固醇)的光學顯微鏡照片。
圖3實施例1制備的絲裂霉素C復乳藥物載體(油相中含卵磷脂與膽固醇)的粒徑分布圖(測定儀器激光粒度儀COULTER LS230)。
圖4實施例1和比較例1制備的絲裂霉素C復乳藥物載體的儲存穩定性和釋藥曲線。
圖5實施例4和比較例2制備的阿霉素復乳藥物載體的儲存穩定性和釋藥曲線。
具體實施方案本發明包括尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體及其制備方法。親水性藥物的復乳載體的制備按圖1所示步驟制備，具體方法和步驟說明如下1)W/O型初乳的制備將親水性藥物、白蛋白以及其它添加劑溶解于水，作為內水相；將油溶性乳化劑、卵磷脂與膽固醇的混合物及其它添加劑溶于油性液體；作為油相。將內水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型初乳。
內水相添加劑可包括其它蛋白質、氯化鈉、多醇等對人體無害的水溶性物質；親水性藥物包括抗癌藥物、多肽、蛋白質藥物、核酸、疫苗、激素、抗菌素等，可根據治療需要一起或單獨溶解于內水相。油相為常溫下呈液體狀，與水互不相溶的油性物質。親油性物質在水中的溶解度，在25℃條件下最好小于0.2wt％，可使用碘油、橄欖油、棉花籽油、豆油、烷類炭氫化合物等。油性乳化劑必須溶解于所使用的油性物質，可使用聚氧乙烯氫化蓖麻油、失水山梨糖醇三油酸酯(司班85)、失水山梨糖醇油酸酯(司班80)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(司班65)、親油-親水嵌段共聚物。油相中的油相乳化劑濃度為1-10wt％。如需要一起使用親油性藥物，可將該親油性藥物溶于該油性物質中。白蛋白在水相中的濃度為0.1-30.0wt％，卵磷脂、膽固醇在油相中的摩爾比為1∶1-1∶3，膽固醇的濃度為0.1-2.0wt％。
內水相與油相的體積比為1∶1-1∶10。油相與外水相的體積比為1∶1-1∶100。
2)W/O/W復乳的制備將一種以上的水溶性懸浮穩定劑和/或乳化劑溶解于水中，作為外水相。將上述步驟1)所得到的初乳通過多孔膜壓入外水相。
上述外水相中的水溶性懸浮穩定劑可使用聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯加氫蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯(吐溫20)、親油性-親水性嵌斷共聚物等。水溶性乳化劑的使用范圍為0.1-20wt％。
上述外水相中的水溶性乳化劑可使用十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等陰離子型表面活性劑、烷基銨鹽、烷基芐基銨鹽等陽離子型表面活性劑、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯等非離子型表面活性劑。表面活性劑的使用范圍為外水相的0.01-10wt％。
實施例1(油相中添加卵磷脂與膽固醇的混合物)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液2.5ml，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.67mg/ml水。將該水溶液與5.0ml溶有摩爾比為1∶1的卵磷脂和膽固醇的超液化碘油(膽固醇含量0.1-2.0wt％)相混合，油水相體積比為2∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為38.56μm，CV值為15.5％。光學顯微鏡照片如圖2所示，粒徑分布如圖3所示，粒徑分布非常均一。
取20g的絲裂霉素C碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃和37℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度后，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的絲裂霉素C的濃度換算為包埋濃度。結果如圖4所示，包埋率達93.61％，4℃條件下儲存穩定性好，經過儲存30天以上，絲裂霉素C的釋放率為9.82％。而在37℃條件下，絲裂霉素C能以一定速度向外釋放。
比較例1(油相中未添加卵磷脂與膽固醇的混合物)采用與實例1相同的配方，配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液2.5ml，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.4mg/ml水。將該水溶液與5.0ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為2∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮劑的乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為45.12μm，CV值為13.2％。
取20g的絲裂霉素C碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。結果如圖4所示，包埋率為93.69％，4℃條件下穩定儲存30天后，絲裂霉素C的釋藥量為12.62％。
實施例2(油相中添加卵磷脂與膽固醇的混合物)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.4mg/ml水。將該水溶液與5ml溶有摩爾比為2∶1的卵磷脂和膽固醇(膽固醇含量0.4％)的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為44.15μm，CV值為12.4％。
取20g的絲裂霉素C碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的絲裂霉素C的濃度換算為包埋濃度。結果包埋率達96.75％，4℃條件下穩定儲存30天后，絲裂霉素C的釋藥量為4.43％。
實施例3(內水相中添加內白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，牛血清白蛋白的添加濃度為0.5wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將1.0g的水溶性懸浮穩定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTERLS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為41.27μm，CV值為13.4％。
取20g的阿霉素碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在254nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結果包埋率達99.19％，4℃條件下穩定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為5.93％。
比較例2(內水相中未添加白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為43.40μm，CV值為10.8％。
取10g的阿霉素碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以120rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在486nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結果包埋率達98.6％，4℃條件下穩定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為9.36％。
實施例4(內水相中添加內白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，牛血清白蛋白的添加濃度為0.1wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將1.0g的水溶性懸浮穩定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復乳載體。用激光粒度儀(COULTERLS230)測試復乳藥物載體的直徑，平均直徑為36.41μm，CV值為15.6％。
取20g的阿霉素碘油復乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在254nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結果包埋率達97.41％，4℃條件下穩定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為8.24％。
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權利要求
1.尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體及其制備方法，其特征在于；(1)內水相是溶解了親水性藥物和0.1-30wt％的白蛋白的水溶液；(2)油相是油溶性乳化劑和與水互不相溶的油性物質的混合物；(3)外水相為含有水溶性懸浮穩定劑和/或乳化劑的水溶液；(4)將內水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型(水包油型)初乳后，將該W/O型初乳用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的W/O/W型復乳藥物載體。
2.尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；(1)內水相是溶解了親水性藥物的水溶液；(2)油相是磷脂、膽固醇、油溶性乳化劑以及與水互不相溶的油性物質的混合物；(3)外水相為含有水溶性懸浮穩定劑和/或乳化劑的水溶液；(4)將內水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型(水包油型)初乳后，將該W/O型初乳用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的W/O/W型復乳藥物載體。
3.如權利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；油性物質在水中的溶解度小于0.2wt％。
4.如權利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；內水相與油相的體積比為1∶1-1∶10；油相與外水相的體積比為1∶1-1∶100。
5.如權利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；復乳的尺寸均一，由下式定義的直徑分布系數(CV值)控制在15％以內，在優化條件下可控制在10％以內，直徑可在1-100微米內自由控制；直徑分布系數(Coefficient of Variation，CV)＝{[∑(di-d)2/N]1/2/d}×100％上式中，di為各個乳滴的直徑，d為數平均直徑，N為用于計算直徑的乳滴數量，N＞300個。
6.如權利要求1所述的尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；親水性藥物的包埋率在優化條件下達96.8％；所包埋的藥物在4℃儲存條件下30天后的釋放率在4.43％以內，在37℃條件下，能向外水相緩慢釋放。
7.如權利要求2所述的尺寸均一、儲存穩定的親水性藥物的復乳載體，其特征在于；親水性藥物的包埋率在優化條件下達99.2％，所包埋的藥物在4℃儲存條件下30天后的釋放率在5.93％以內，在37℃條件下，能向外水相緩慢釋放。
全文摘要
本研究針對親水性藥物，提供尺寸均一、儲存穩定的復乳藥物載體，以用于癌癥的動脈栓塞化療等。其特征是含有親水性藥物的水溶液與含乳化劑的油性物質混合，同時在混合前在內水相添加白蛋白或在油相內添加卵磷脂與膽固醇；用超聲乳化器或均相乳化器制備成水包油型乳液后，將該乳液用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的復乳藥物載體。在優化條件下，載體的直徑分布系數控制在10％以內，直徑可在1－100微米內自由控制；包埋率高、儲存穩定，在優化條件下包埋率達99.2％，在4℃儲存30天以上藥物釋放率可控制在4.43％以內，而在37℃條件下，能夠以一定速度釋放出來。與不加添加劑相比，進一步提高了儲存穩定性，可以解決儲存和運輸時穩定，治療時達到藥物緩慢釋放的雙重目的。該技術解決了攪拌乳化法制備的親水性藥物的復乳載體的粒徑不均一、包埋率低、儲存穩定性差的問題。可望實現由生產商事先制備后，運往各醫院的流程，克服必須由醫生手術前現場制備的問題。同時，可望減小抗癌藥等親水性藥物的毒副作用，提高治療效果。
文檔編號A61K9/107GK1600295SQ0313467
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月25日 優先權日2003年9月25日
發明者馬光輝, 邵輝, 蘇志國 申請人:中國科學院過程工程研究所