專利名稱：菊花止咳清咽制劑藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種菊花止咳清咽制劑藥物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的菊花止咳清咽藥物。
背景技術(shù)：
菊花為藥、食兩用的中藥，主要用于感冒風(fēng)熱，頭痛，目赤，咽喉腫痛，頭眩，耳鳴，疔瘡腫毒等癥。以往人們用其水煎劑或與其它中藥材組合成復(fù)方制劑，但是其有生物利用度不高，用藥劑量大，服用不方便的缺點(diǎn)。
最近，天津市寶潔生物制品有限公司申報(bào)了“提取真菊藥用成分的方法及提取物”的專利，提供了菊花藥用成分提取的方法及提取物，但尚未提供提取物制劑藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高，固體分散好，吸收完全，療效好的菊花止咳清咽制劑藥物。
為此本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種用于止咳清咽的制劑藥物，其特征是以菊花為原料按下述方法制成的制劑藥物原料重量配比是菊花84％～96％ 輔料2％～17％其制作方法是稱取菊花，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，熱回流提取2次，每次1h～2h，過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次為濃縮液的2倍，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇20倍量，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏，取上述提取物按輔料比例依中國藥典2000年版一部制劑通則制成各種制劑藥物。
所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花94.4％ 輔料5.6％所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花87.2％ 輔料12.8％所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花95.6％ 輔料4.4％
所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花98.1％ 輔料1.9％所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是用下述輔料淀粉、糊精、薄荷腦、薄荷油、羅漢果糖苷、糖精鈉、甜菊糖苷、硬脂酸鎂、滑石粉、檸檬酸、聚乙二醇6000、明膠。
所述制備方法所得的藥物，其特征在于所說的藥物是散劑、片劑、顆粒劑、膜劑、膠囊劑、微囊劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、酒劑、糖漿劑、口服液劑、茶劑。
菊花中所含主要有效成分為木犀草甙，對(duì)治療咳、痰、喘癥狀有很好的療效。并具有抗菌、抗炎、解痙、抗癌及增加冠脈血流量等作用。
經(jīng)對(duì)菊花提取液小鼠口服急性毒性-最大給藥量試驗(yàn)未見任何引起死亡的毒性反應(yīng)(見天津藥物研究院新藥評(píng)價(jià)中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒性-最大給藥量試驗(yàn)”報(bào)告附后)，菊花提取液止咳、鎮(zhèn)痛作用(見天津藥物研究院新藥評(píng)價(jià)中心所做的“菊花提取液止咳、鎮(zhèn)痛作用”報(bào)告附后)，證明菊花提取液具有明顯的止咳作用，顯示一定的鎮(zhèn)痛作用，我們提供的止咳清咽制劑藥物以菊花提取液為君藥制備的藥物，因此具有生物利用度高，固體分散好，吸收完全，療效好的有益效果。
圖1是止咳菊花提取液(原液-1)的小鼠體重增長曲線圖。
圖2是鎮(zhèn)痛菊花提取液(原液-2)的小鼠體重增長曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備菊花止咳清咽片1、配方菊花5000g 淀粉180g糖粉100g甜味素7g檸檬酸7g薄荷腦1g硬脂酸鎂2g1000片2、制備方法1)對(duì)菊花藥用成分提取稱取菊花5000g，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，加熱回流提取2次，每次2h，浸提液過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次4000ml，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇5000ml，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏。
2)將上述提取的稠膏，加入淀粉180g、糖粉100g、甜味素7g、檸檬酸7g，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆颍缓笾谜婵崭稍锵渲?，干燥溫?0℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成細(xì)粉，過100目篩。
3)將上述細(xì)粉用95％乙醇制顆粒，顆粒于溫度60℃干燥，待顆粒干燥后加入薄荷腦1g，充分混合，使之均勻，加入硬脂酸鎂2g混合均勻。
4)壓片將上述細(xì)粉送入壓片機(jī)加工得菊花止咳清咽片1000片，每片重0.5g，成人一日三次，一次2片實(shí)施例2制備菊花止咳清咽顆粒劑1、配方菊花5000g 糊精300g蔗糖粉420g甜味素7g檸檬酸7g薄荷腦1g1000g2、制備方法1)菊花藥用成分提取稱取菊花5000g，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，加熱回流提取2次，每次2h，浸提液過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次4000ml，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇5000ml，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏。
2)取上述提取的稠膏，加入糊精300g、蔗糖粉420g、甜味素7g、檸檬酸7g充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，然后置真空干燥箱中，干燥溫?0℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成細(xì)粉，過100目篩。
3)取上述細(xì)粉用95％乙醇制顆粒，顆粒于溫度60℃干燥，待顆粒干燥后加入薄荷腦1g，充分混合，使之均勻，既得菊花止咳清咽顆粒1000g，成人一日三次，一次2g。
實(shí)施例3制備菊花止咳清咽膠囊1、配方菊花5000g淀粉230g薄荷腦1g1000粒2、制備方法1)菊花藥用成分提取稱取菊花5000g，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，加熱回流提取2次，每次2h，浸提液過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次4000ml，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇5000ml，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏。
2)取上述提取的稠膏，加入淀粉230g充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，然后置真空干燥箱中，干燥溫?0℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成細(xì)粉，過60目篩。然后加入薄荷腦1g，充分混合，使之均勻，裝入膠囊，既得菊花止咳清咽膠囊1000粒，成人一日三次，一次2粒。
實(shí)施例4制備菊花止咳清咽口服液1、配方菊花5000g蔗糖85g甜味素5g檸檬酸7gl000ml2、制備方法1)菊花藥用成分提取稱取菊花5000g，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，加熱回流提取2次，每次2h，浸提液過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次4000ml，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇5000ml，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15～1.20的清膏。
2)取上述提取的清膏，加入蔗糖85g、甜味素5g、檸檬酸7g，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌暇鶆?，然后加入純凈水至溶液總量?000ml，既得止咳清咽口服液，成人一日二次，一次10ml。
實(shí)施例5菊花提取液小鼠口服急性毒性-最大給藥量試驗(yàn)菊花為藥、食兩用的中藥，主要用于感冒風(fēng)熱，頭痛，目赤，咽喉腫痛，頭眩，耳鳴，疔瘡腫毒等，與金銀花各30g制成的復(fù)方制劑可用于高血壓，動(dòng)脈硬化癥[1]。天津市寶潔生物制品有限公司對(duì)菊花經(jīng)兩種不同工藝提取，制成止咳、鎮(zhèn)痛兩種工藝的提取液，以此申報(bào)專利。我們特對(duì)兩種工藝的提取物進(jìn)行了小鼠急性毒性研究。
1、 試驗(yàn)材料1.1受試藥物1.1.1止咳提取液為綠棕色(稱為原液-1)，每ml原液-1重1.13g(為廠家制備的最大濃度提取液)，每g原液-1含6.66g生藥，批號(hào)0423，由天津市寶潔生物制品有限公司提供。試驗(yàn)時(shí)溫?zé)釘嚢韬蠊┬∈罂诜辔附o藥。
1.1.2鎮(zhèn)痛提取液為棕色(稱為原液-2)，每ml原液-2重1.10g(為廠家制備的最大濃度提取液)，每g原液-2含8.58g生藥，批號(hào)0527，由天津市寶潔生物制品有限公司提供。試驗(yàn)時(shí)溫?zé)釘嚢韬蠊┬∈罂诜辔附o藥。
1.2動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～21g，雌雄各半，由本院動(dòng)物室提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施合格證書“津?qū)崉?dòng)設(shè)施第013號(hào)”，由天津市醫(yī)學(xué)動(dòng)物管委會(huì)頒發(fā)，動(dòng)物符合一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
2、試驗(yàn)方法與結(jié)果選用小鼠20只，雌雄各10只，禁食16小時(shí)后，分別以最大給藥量(0.8ml/20g體重)給予小鼠一次口服灌胃菊花提取原液-1和原液-2。觀察給藥后的中毒癥狀，包括自主活動(dòng)，毛發(fā)，眼臉，呼吸頻率等，對(duì)死亡動(dòng)物進(jìn)行大體解剖，肉眼觀察贓器表面有無病變，存活動(dòng)物繼續(xù)觀察體重一周，對(duì)一周體重進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
小鼠口服灌胃原液-1約20分鐘后，出現(xiàn)自主活動(dòng)減少，腹臥，眼臉下垂，呼吸加深等，約2小時(shí)后上述癥狀消失，隨后恢復(fù)正常，無死亡現(xiàn)象。經(jīng)連續(xù)一周體重觀察，體重增長均正常見表1和圖1，表1止咳菊花提取液(原液-1)對(duì)小鼠體重的影響(n＝10，X±S.D)
小鼠口服灌胃原液-2約10分鐘后，出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)自主活動(dòng)增加，跳躍，而后走路出現(xiàn)搖擺，四肢無力，約20分鐘后80％小鼠入睡，翻正反射消失，呼吸急促等，約4小時(shí)后大部分小鼠開始蘇醒，個(gè)別小鼠未完全蘇醒，6小時(shí)后小鼠全部清醒，恢復(fù)正?；顒?dòng)，無死亡現(xiàn)象。經(jīng)連續(xù)一周體重觀察，體重增長均正常見表2及圖2，表2鎮(zhèn)痛菊花提取液(原液-2)對(duì)小鼠體重的影響(n＝10，X±S.D)
試驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠一次口服灌胃原液-1和原液-2后，短時(shí)間內(nèi)可見毒性反應(yīng)，未見小鼠死亡，一周內(nèi)體重均增長正常。因此，小鼠一次口服灌胃止咳菊花提取液(原液-1)和鎮(zhèn)痛菊花提取液(原液-2)的最大給藥量分別為301g生藥/kg和377.5g生藥/kg。
3、結(jié)論小鼠一次口服灌胃止咳菊花提取液(原液-1)和鎮(zhèn)痛菊花提取液(原液-2)的最大給藥量分別為301g生藥/kg和377.5g生藥/kg，相當(dāng)于臨床每日最大用量(30g生藥/人/天，每人以70kg計(jì))的702和880倍。
因此小鼠口服灌胃止咳菊花提取液301g生藥/kg和鎮(zhèn)痛菊花提取液377.5g生藥/kg時(shí)，未見任何引起死亡的毒性反應(yīng)。
實(shí)施例6菊花提取液止咳、鎮(zhèn)痛作用菊花為藥、食兩用的中藥，主要用于感冒風(fēng)熱，頭痛，目赤，咽喉腫痛，頭眩，耳鳴，疔瘡腫毒等，劑量為6-18克/次[1]。天津市寶潔生物制品有限公司對(duì)菊花經(jīng)兩種不同工藝提取，制成止咳、鎮(zhèn)痛兩種工藝的提取液，以此申報(bào)專利。我們特對(duì)兩種工藝的提取液進(jìn)行了止咳、鎮(zhèn)痛作用研究。
1、 試驗(yàn)材料1.1受試藥物1.1.1止咳提取液為綠棕色，每ml原液重1.15g，每g原液含5.98g生藥，批號(hào)0506，由天津市寶潔生物制品有限公司提供。試驗(yàn)時(shí)提取液溫?zé)釘嚢韬笠?.5％CMC混懸，供小鼠口服灌胃給藥。
1.1.2鎮(zhèn)痛提取液為棕色，每ml原液重1.10g，每g原液含8.58g生藥，批號(hào)0507，由天津市寶潔生物制品有限公司提供。試驗(yàn)時(shí)提取液溫?zé)釘嚢韬笠?.5％CMC混懸，供小鼠口服灌胃給藥。
1.1.3磷酸可待因片為止咳試驗(yàn)陽性對(duì)照藥，市售，每片30mg，北京中順制藥有限公司生產(chǎn)。試驗(yàn)時(shí)以0.5％CMC混懸，供小鼠口服灌胃給藥。
1.1.4沙菲片為鎮(zhèn)痛試驗(yàn)陽性對(duì)照(強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥)，市售，每片0.2mg，批號(hào)021204由天津藥物研究院藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。試驗(yàn)時(shí)以0.5％CMC混懸，供小鼠口服灌胃給藥。
1.2試劑氨水天津興華化學(xué)試劑廠生產(chǎn)。
羧甲基纖維素鈉(CMC)批號(hào)930628，粘度800～1200厘泊，北京化學(xué)試劑公司經(jīng)銷。
1.3動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～22.5g，雌雄各半，由本院動(dòng)物室提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施合格證書“津?qū)崉?dòng)設(shè)施第013號(hào)”，由天津市醫(yī)學(xué)動(dòng)物管委會(huì)頒發(fā)，動(dòng)物符合一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
2、試驗(yàn)方法與結(jié)果2.1對(duì)小鼠的止咳作用(氨水引咳法)選用小鼠40只，按體重均分為4組，每組10只，雌雄兼用。兩組小鼠分別口服灌胃止咳菊花提取液(0.4ml/20g體重)，劑量為10g生藥/kg和20g生藥/kg，每天1次，連續(xù)7天，空白對(duì)照組給予等體積0.5％CMC，末次給藥時(shí)另一組同時(shí)口服灌胃磷酸可待因片30mg/kg，1小時(shí)后將各組小鼠分別置于500ml燒杯內(nèi)，同時(shí)放入含0.2ml濃氨水棉球，計(jì)時(shí)，記錄小鼠自放入燒杯至開始咳嗽的潛伏期時(shí)間，并記錄小鼠放入燒杯3min的咳嗽次數(shù)，結(jié)果與空白對(duì)照比較，以t檢查法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。
試驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生藥/kg和20g生藥/kg，每天1次，連續(xù)7天，對(duì)咳嗽潛伏期未見延長，對(duì)咳嗽次數(shù)明顯減少，兩個(gè)劑量與空白對(duì)照組相比，P值分別小于0.05和0.01，結(jié)果見表3表3口服止咳菊花提取液對(duì)小鼠的止咳作用
注與空白對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)篩選取雌性小鼠數(shù)只，將每只小鼠置于預(yù)熱金屬板上(55±0.5℃)記錄小鼠自放在熱板上至出現(xiàn)舔后足所需時(shí)間作為該鼠的痛閾值，凡添足時(shí)間小于5秒或大于30秒或跳躍者棄之不用，痛閾值在5秒～30秒之間的小鼠用于試驗(yàn)。
試驗(yàn)將合格小鼠分為4組，每組10只。兩組小鼠分別口服灌胃止痛菊花提取液(0.4ml/20g體重)，劑量為10g生藥/kg和20g生藥/kg，每天1次，連續(xù)7天，空白對(duì)照組給予等體積0.5％CMC，末次給藥時(shí)另一組同時(shí)口服灌胃沙菲片10mg/kg，1小時(shí)后將各組小鼠分別置于55±0.5℃熱板上，測定小鼠痛閾值反應(yīng)時(shí)間，結(jié)果以t檢驗(yàn)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
試驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠口服灌胃鎮(zhèn)痛菊花提取液10g生藥/kg和20g生藥/kg，每天1次，連續(xù)7天，對(duì)痛閾值有不同程度的提高，兩個(gè)劑量與空白對(duì)照組相比，P值均＜0.05，結(jié)果見表4表4口服鎮(zhèn)痛菊花提取液對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用
注與空白組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
3、結(jié)論小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生藥/kg和20g生藥/kg，具有明顯的止咳作用小鼠口服灌胃鎮(zhèn)痛菊花提取液10g生藥/kg和20g生藥/kg，顯示一定的鎮(zhèn)痛作用。
權(quán)利要求
1.一種菊花止咳清咽的制劑藥物，其特征是以菊花為原料按下述方法制成的制劑藥物原料重量配比是菊花84％～96％ 輔料2％～17％其制作方法是稱取菊花，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，熱回流提取2次，每次1h～2h，過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸己酯萃取4次，每次為濃縮液的2倍，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇20倍量，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏，取上述提取物按輔料比例依中國藥典2000年版一部制劑通則制成各種制劑藥物。
2.按照權(quán)利要求1所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花94.4％ 輔料5.6％
3.按照權(quán)利要求1所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花87.2％ 輔料12.8％
4.按照權(quán)利要求1所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花95.6％ 輔料4.4％
5.按照權(quán)利要求1所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于它是下述原料重量配比是菊花98.1％ 輔料1.9％
6.按照權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的菊花止咳清咽的藥物，其特征在于所述的輔料它可以根據(jù)劑型選用下述輔料淀粉、糊精、薄荷腦、薄荷油、羅漢果糖苷、糖精鈉、甜菊糖苷、硬脂酸鎂、滑石粉、檸檬酸、聚乙二醇6000、明膠。
7.按照權(quán)利要求1或2或3所述制備方法所得的藥物，其特征在于所說的藥物是散劑、片劑、顆粒劑、膜劑、膠囊劑、微囊劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、酒劑、糖漿劑、口服液劑、茶劑。
全文摘要
一種菊花止咳清咽的藥物。其特征在于藥物組成為菊花84％～96％ 輔料2％～17％，還在于其制作方法是對(duì)菊花藥用成分提取稱取菊花，置反應(yīng)罐中加入80％乙醇12倍量，熱回流提取2次，每次1h～2h，過濾，得濾液，減壓濃縮至無醇味，加水2倍量，使其呈混懸液。用醋酸已酯萃取4次，每次為濃縮液的2倍，合并萃取液，減壓濃縮至干，加入80％乙醇20倍量，使其溶解，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30的稠膏，取上述提取物按輔料比例依中國藥典2000年版一部制劑通則制成各種制劑藥物。生物利用度高，療效好。
文檔編號(hào)A61P11/14GK1663574SQ0313047
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月29日
發(fā)明者高國強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津?qū)殱嵣镏破酚邢薰?br>