專利名稱：用于治療哺乳動物腹瀉的菠蘿蛋白酶微膠囊化藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一中藥物組合物，具體而言，本發明涉及一種菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法和用途。
在現代養豬廠中，腹瀉是導致仔豬減重或死亡的主要原因。常規抗生素治療存在耐藥性和肉中殘留問題，許多國家已禁止使用，中國農業部也規定了抗生素的禁用或限量標準。因此市場需要一種新型的治療仔豬腹瀉的安全藥物。菠蘿蛋白酶系自菠蘿液汁中提取的一種植物蛋白水解酶，具有促進局部血液循環、增加組織的滲透性以及消炎作用，一般用于各種炎癥和損傷引起的滲透水腫和血腫。但是，菠蘿蛋白酶能被胃蛋白酶破壞失活，因此不能直接口服，同時有一定的毒副作用，包括惡心、嘔吐，嚴重時可導致肝、腎功能損害。因此，菠蘿蛋白酶的使用受到很大限制。本發明人經過多年研究發現，改變菠蘿蛋白酶制劑，將其微膠囊化，不僅可以直接口服，也降低了不良反應，由此完成了本發明。
因此，本發明的目的是提供了菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物；本發明的另一目的是提供了一種制備本發明菠蘿蛋白酶藥物組合物的方法；本發明的另一目的是提供了一種將本發明菠蘿蛋白酶組合物用于制備預防或治療哺乳動物腹瀉的用途。
本發明提供菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物化合物，填補在現有技術和市場上無預防或治療哺乳動物如仔豬腹瀉的抗生素代替物的空白，或者說在取得療效的同時，減少抗生素的用量，減少了哺乳動物如豬等體內中的抗生素殘留，提高仔豬增重率。
本發明制備得到的的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物可以使菠蘿蛋白酶不被胃蛋白酶滅活，可以直接口服應用，同時降低不良反應。
本發明采用氣流式噴霧干燥設備，可以迅速將菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽和/或其他輔料固定在流化的核心輔料的微粒核心上，實現微膠囊化，制成微膠囊化制劑。該制劑可以使菠蘿蛋白酶在外層有一保護層，這樣，菠蘿蛋白酶在哺乳動物胃中可以不被胃蛋白酶破壞失活，而是順利地進入小腸中發揮作用。通過使用這種微膠囊化制劑，菠蘿蛋白酶在哺乳動物如仔豬體內既能夠發揮藥效，又大大地降低了毒副作用。
本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物可以含有任何生物學活性單位的菠蘿蛋白酶，一般是每克藥物組合物中含有26-32個菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽活性單位(1個菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽單位定義為30℃，pH5的條件下，每分鐘水解1微摩爾酪氨酸時的活性)。
本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物的輔料是常規藥用輔料，可以選自包括磷酸氫二鈣、葡萄糖、甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、醋酸纖維素、香草醛、丙二醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉、半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明膠、碳酸鈉或它們的混合物。其中核心輔料選磷酸氫二鈣。
以輔料重量計，輔料的重量比是磷酸氫二鈣8-31％、葡萄糖20-50％、枸櫞酸7-27％、甲基纖維素鈉3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纖維素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氫鈉1-5％、丙二醇0.1-2％、甘露醇20-50％、乳糖20-50％、明膠5-10％、蔗糖7-20％、半胱氨酸1-5％、碳酸鈉1-5％。
上述輔料的葡萄糖和磷酸氫二鈣是作為藥物組合物的填充劑，上述輔料的枸櫞酸為酸化劑，上述輔料的甲基纖維素鈉為膠凝劑，上述輔料的醋酸纖維素為包衣成分，上述輔料的阿斯巴甜和香草醛為調味劑，上述輔料的碳酸氫鈉為潤滑劑，上述輔料的丙二醇為濕潤劑。
本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物的制備方法包括如下步驟1.按比例混合醋酸纖維素和丙二醇，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；2.根據菠蘿蛋白酶的比活性和成品的單位活性要求，加入適量的菠蘿蛋白酶到包衣液中，充分混合均勻；3.在40-90℃，優選55-65℃下通過使用氣流噴霧干燥設備將核心輔料磷酸氫二鈣處于流化狀態；4.以100-240m3/小時的噴射率將包衣液和菠蘿蛋白酶的混合液均勻噴射到流化狀態的核心輔料磷酸氫二鈣的表面；5.在25-50℃，優選30-40℃干燥處理5-80分鐘，制成菠蘿蛋白酶微顆粒；
6.將微顆粒加入到滾轉型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本發明的微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物。
本發明的菠蘿蛋白酶藥物組合物制造方法采用氣流噴霧干燥法(其操作方法及其設備見《噴霧干燥技術大全》，劉光文編著，中國輕工業出版社，2001年10月第一版)，使用氣流噴霧干燥設備將作為核心輔料如葡萄糖處于流化狀態，然后將包衣液和菠蘿蛋白酶的混合液均勻噴射到核心輔料如磷酸氫二鈣的表面，固定在流化的微粒核心磷酸氫二鈣上實現微膠囊化，制成微膠囊化制劑。該制劑可以使菠蘿蛋白酶在外層有一保護層，這樣，菠蘿蛋白酶在哺乳動物胃中可以不被胃蛋白酶破壞失活，而是順利地進入小腸中發揮作用。通過使用這種微膠囊化制劑，菠蘿蛋白酶在哺乳動物如仔豬體內既能夠發揮藥效，又大大地降低了毒副作用。
本發明的菠蘿蛋白酶藥物組合物必要時可轉化制作成為各種劑型，可以是膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、糊劑、糖漿劑、噴霧劑、滴劑。
與現有技術相比，本發明的藥物組合物具有如下顯著優點和明顯效果1.本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物采用氣流噴霧干燥制粒法，可將混合、制粒、干燥等工藝在極短時間內同時完成，大大節約工序和時間，生產效率高，制造成本低；2.本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物化合物采用氣流噴霧干燥制粒法處理后，已經微膠囊化，可以避免胃蛋白酶的滅活作用，同時降低不良反應；3.本發明的菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物化合物可以預防或治療哺乳動物腹瀉。
下面用實施例對本發明作進一步的說明。應該理解的是，本發明的實施例僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數都是重量百分數。
實施例1微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物I其物料配方為葡萄糖40％磷酸氫二鈣22％
枸櫞酸17％甲基纖維素鈉13％阿斯巴甜1％醋酸纖維素3％香草醛0.7％碳酸氫鈉0.5％丙二醇0.3％每克組合物含菠蘿蛋白酶22個活性單位，占組合物重量比為0.5％，水分含量占組合物重量比為2％。
制備方法(1).按比例稱取并混合醋酸纖維素和丙二醇，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；(2).根據菠蘿蛋白酶的比活性和成品的單位活性要求，加入占組合物重量的0.5％的上述菠蘿蛋白酶到包衣液中，充分混合均勻；(3).在60℃通過使用氣流噴霧干燥設備將作為核心材料的磷酸氫二鈣處于流化狀態；(4).以120m3/小時的噴射率將包衣液和菠蘿蛋白酶的混合液均勻噴射到流化狀態的磷酸氫二鈣表面；(5).在30℃干燥處理70分鐘，制成菠蘿蛋白酶微顆粒；(6).將微顆粒加入到滾轉型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本發明的微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物。
實施例2微膠囊化菠蘿蛋白酶糊劑其物料配方為葡萄糖36％枸櫞酸17％磷酸氫二鈣20％甲基纖維素鈉13％阿斯巴甜2％醋酸纖維素2％香草醛0.7％
碳酸氫鈉1％丙二醇0.3％每克含菠蘿蛋白酶22個活性單位，重量比為3％，水分含量占組合物重量比的5％。
制備方法(1).按比例稱取并混合除核心材料磷酸氫二鈣之外的上述各輔料，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；(2).根據菠蘿蛋白酶的比活性和成品的單位活性要求，加入占組合物重量的3％的上述菠蘿蛋白酶到包衣液中，充分混合均勻；(3).在80℃通過使用氣流噴霧干燥設備將作為核心材料的磷酸氫二鈣處于流化狀態；(4).以200m3/小時的噴射率將包衣液和菠蘿蛋白酶的混合液均勻噴射到流化狀態的磷酸氫二鈣表面；(5).在25℃干燥處理30分鐘，制成菠蘿蛋白酶微顆粒；(6).將微顆粒加入到滾轉型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本發明的微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物；(7).取30g制好的菠蘿蛋白酶藥物組合物加到170ml水中，溫和攪拌成糊劑。
實施例3本發明的菠蘿蛋白酶組合物用于預防仔豬腹瀉試驗取本發明的實施例1的菠蘿蛋白酶藥物組合物40g，加入160g蒸餾水中，充分攪拌為糊狀。將三日齡仔豬分為三組，即高劑量組(5ml/頭)、低劑量組(2ml/頭)和抗生素對照組，使用注射器將配好的糊劑注入口腔內。7日齡和斷奶時再給予相同劑量。投藥后每天觀察，分別記錄腹瀉發病情況。結果表明菠蘿蛋白酶制劑可以很好的預防仔豬發生腹瀉。使用菠蘿蛋白酶制劑后，仔豬腹瀉的發病率減少，并且發病后不需要治療，仔豬即可在2-3天內自行恢復(見表1)。
表1菠蘿蛋白酶對仔豬腹瀉的預防結果
實施例4本發明實施例1的菠蘿蛋白酶組合物用于斷奶后小豬試驗將3-4周齡仔豬分為七組，分組方法見下第一組空白對照組第二組抗生素組(食用飼料中加入阿莫西林200g/噸)第三組斷奶時單次口服菠蘿蛋白酶制劑1克，食用一般飼料第四組斷奶時單次口服菠蘿蛋白酶制劑1克，食用飼料中加入菠蘿蛋白酶600g/噸第五組斷奶時單次口服菠蘿蛋白酶制劑1克，食用飼料中加入菠蘿蛋白酶3kg/噸第六組斷奶時單次口服菠蘿蛋白酶制劑1克，食用飼料中加入菠蘿蛋白酶6kg/噸第七組斷奶時單次口服菠蘿蛋白酶制劑1克，食用飼料中加入菠蘿蛋白酶12kg/噸斷奶當天為0天，稱初重，50天后試驗結束時再次稱重。結果表明本發明菠蘿蛋白酶制劑有明顯的增重效果(見表2)。
表2菠蘿蛋白酶的平均增重效果
權利要求
1.一種用于治療哺乳動物腹瀉的微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物，由菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽和可藥用輔料組成，其特征在于菠蘿蛋白酶被微膠囊化固定在核心輔料上。
2.根據權利要求1的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在于菠蘿蛋白酶通過氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
3.根據權利要求2的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在于菠蘿蛋白酶和除核心輔料之外的其他輔料的混合物通過氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
4.根據權利要求3的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在于核心輔料選自磷酸氫二鈣，其他輔料選自葡萄糖、甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、醋酸纖維素、香草醛、丙二醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉或它們的混合物。
5.根據權利要求4的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在其他輔料還可以選自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明膠、碳酸鈉或它們的混合物。
6.根據權利要求1-5之一的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在于每克藥物組合物可配制成含有各種生物學活性單位含量菠蘿蛋白酶。
7.根據權利要求6的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其中每克藥物組合物中含有26-32個菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽生物學活性單位。
8.根據權利要求7的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其按重量計含有磷酸氫二鈣8-31％、葡萄糖20-50％、枸櫞酸7-27％、甲基纖維素鈉3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纖維素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氫鈉1-5％、丙二醇0.1-2％。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其還可以含有甘露醇20-50％、乳糖20-50％、明膠5-10％、蔗糖7-20％、半胱氨酸1-5％、碳酸鈉1-5％。
10.一種制備權利要求1-9之一的菠蘿蛋白酶藥物組合物的方法，包括如下步驟(1).按比例混合醋酸纖維素和丙二醇，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；(2).根據菠蘿蛋白酶的比活性和成品的單位活性要求，加入適量的菠蘿蛋白酶到包衣液中，充分混合均勻，根據需要用枸櫞酸和碳酸鈉調節酸堿度為7；(3).在40-90℃下通過使用氣流噴霧干燥設備將核心輔料處于流化狀態；(4).以100-240m3/小時的噴射率將包衣液和菠蘿蛋白酶的混合液均勻噴射到流化狀態的核心輔料表面；(5).25-50℃干燥處理5-80分鐘，制成菠蘿蛋白酶藥物組合物微顆粒；(6).將微顆粒加入到滾轉型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物。
11.根據權利要求10所述的制備菠蘿蛋白酶藥物組合物的方法，其特征在于所述的核心輔料是磷酸氫二鈣。
12.根據權利要求11所述的制備菠蘿蛋白酶藥物組合物的方法，其特征在于步驟(5)在30-40℃下進行。
13.根據權利要求1-9之一的菠蘿蛋白酶藥物組合物，其特征在于必要時可轉化為各種劑型，可以是膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、糊劑、糖漿劑、噴霧劑或滴劑。
14.根據權利要求1-9之一的菠蘿蛋白酶藥物組合物用于制備預防或治療哺乳動物腹瀉的藥物的用途。
15.根據權利要求14的用途，其中哺乳動物是仔豬。
全文摘要
本發明涉及一種菠蘿蛋白酶或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法和用途，本發明藥物組合物的特征在于菠蘿蛋白酶和除核心輔料之外的其他輔料的混合物通過氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。經過氣流噴霧干燥技術處理制備的微膠囊化菠蘿蛋白酶藥物組合物可直接口服使用，制劑中的活性成分菠蘿蛋白酶在哺乳動物的胃中不被胃蛋白酶分解失活，可以用于預防或治療哺乳動物尤其是仔豬腹瀉，并且大大降低了毒副作用。
文檔編號A61P1/00GK1548154SQ0312858
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月22日 優先權日2003年5月22日
發明者高世英, 張梅, 史育紅 申請人:維奧(四川)生物技術有限公司