專利名稱：川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切在說是利用環(huán)糊精或其衍生物與川芎嗪形成包合物或通過加入環(huán)糊精或其衍生物來提高川芎嗪在水中的溶解度、穩(wěn)定性，從而制成川芎嗪環(huán)糊精包合物及其制劑。
背景技術：
川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體，具有抗血小板聚集作用，并有擴張血管，增加冠脈血流量，改善微循環(huán)及增加腦血流量作用，此外，尚有保護血管內皮細胞的作用。臨床用于治療缺血性心臟血管疾病如冠心病心絞痛、腦供血不足，腦血栓形成、腦栓塞、脈管炎等，療效顯著，副作用少，是一種極有前途的藥物，具有極大的開發(fā)價值。
目前川芎嗪已有的劑型是川芎嗪注射液。其靜脈滴注時，必須經過稀釋，操作麻煩，并容易造成藥液污染和醫(yī)療差錯，影響用藥質量和患者安全。川芎嗪不溶于冷水，制成注射液需加入增溶劑吐溫-80等，不宜制成輸液，對其進行結構改造制成鹽酸川芎嗪、磷酸川芎嗪以增強其水溶性，制成片劑、膠囊劑、注射劑等劑型，但鹽酸川芎嗪、磷酸川芎嗪酸性強，肌肉注射刺激性強，口服給藥可出現胃部不適等不良反應，影響了該藥的臨床應用和療效。因此我們運用現代制藥技術，采用新型包合材料環(huán)糊精或其衍生物將其包合形成環(huán)糊精包合物并制成相應的劑型，為臨床提供安全、穩(wěn)定、療效顯著的藥物，造福百姓，這對繼承和發(fā)揚祖國醫(yī)藥遺產具有重大意義。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種川芎嗪環(huán)糊精包合物及其制劑，它具有吸收好、生物利用度高、療效高、副作用小的特點。
本發(fā)明選擇環(huán)糊精或其衍生物，如羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、碘酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖苷-β-環(huán)糊精等作為包合材料，將川芎嗪制成環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物，川芎嗪與環(huán)糊精或其衍生物的重量比為1∶1-200范圍中的任何一種比例。
本發(fā)明中川芎嗪包合物的制備方法可采用溶劑法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等中的任何一種。
本發(fā)明川芎嗪包合物的制備川芎嗪可用適宜的溶劑溶解后加入進行包合，也可直接加入。
本發(fā)明所制成川芎嗪環(huán)糊精包合物可制備成各種劑型，如口服制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、合劑、滴丸劑等)，注射劑(包括注射液、無菌粉針或凍干粉針及輸液等)，還可制成栓劑、噴霧劑等。
本發(fā)明所說的口服制劑可以為常規(guī)制劑，也可以是緩釋制劑/控釋制劑。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有抗氧劑，抗氧劑為氮氣、二氧化碳氣、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸等。
本發(fā)明所述的“注射劑”中，可以含有3-20％的賦形劑。
本發(fā)明所說的“注射劑”可采用川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物等包合物。
本發(fā)明所說的“注射液”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物、注射用水。
本發(fā)明所說的“凍干粉針”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物以及支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過冷凍干燥而得。
本發(fā)明所說的“無菌粉針”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物以及適當支持劑或賦形劑，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一種或幾種混合使用，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進行無菌分裝而得。
本發(fā)明所說的“輸液”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物、注射用水及適量的等滲調節(jié)物，如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學上的可接受的等滲調節(jié)物，經制備而得。
本發(fā)明解決了川芎嗪的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高。本發(fā)明的川芎嗪包合物可用于制成各種制劑，具有高效的優(yōu)點，所制成的口服制劑可以為常規(guī)/緩釋/控釋制劑，所制成的注射劑具有無有機溶媒、無吐溫-80等增溶劑，避免了吐溫-80對機體的毒性，單位體積中藥物含量高、療效好、毒副作用低的優(yōu)點。
具體實施實施例1川芎嗪β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取川芎嗪、β-環(huán)糊精；加入適量水/乙醇和水，加熱，攪拌/超聲至規(guī)定時間，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，冷藏24小時，抽濾，洗滌，沉淀物低溫干燥，即得。
實施例2川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取川芎嗪、羥丙基-β-環(huán)糊精，加入適量水/乙醇和水，加熱，攪拌/超聲至規(guī)定時間，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
實施例3川芎嗪羥乙基-β-環(huán)糊精包合物的制備按上述比例量稱取川芎嗪、羥乙基-β-環(huán)糊精，加入適量水/乙醇和水，加熱，攪拌/超聲至規(guī)定時間，停止加熱，繼續(xù)攪拌/超聲至規(guī)定時間，用0.45μ的薄膜過濾后再用0.22μ的薄膜過濾，所得的溶液經真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羥乙基-β-環(huán)糊精包合物。
實施例4取適量川芎嗪環(huán)糊精包合物與適量的輔料混勻制粒壓片，得各種川芎嗪片。選用不同的材料制粒后混勻壓片，可得緩釋/控釋片。
實施例5取適量川芎嗪環(huán)糊精包合物與適量輔料混勻，直接制粒/制成微丸后，裝膠囊，即得膠囊。將所制成的微丸以不同的包衣材料進行包衣后，混勻，裝膠囊，即得緩釋/控釋膠囊。
實施例6取適量川芎嗪環(huán)糊精包合物與適量的基質混勻制成栓劑。
實施例7取適量川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量乳糖和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾脫炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，得凍干粉針。
實施例8取適量川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調至規(guī)定量，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，得凍干粉針。
實施例9取適量川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調至規(guī)定量，所得溶液分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，得注射液。
實施例10取適量川芎嗪羥丙基-β-環(huán)粗精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得川芎嗪葡萄糖注射液。
實施例11取適量川芎嗪羥丙基-β-環(huán)糊精包合物溶于注射用水中，加入適量注射用氯化鈉和0.1-0.3％活性炭，攪拌10-40分鐘，除熱原后，過濾除炭，用0.22μm微孔濾膜過濾，用注射用水調至規(guī)定量，所得溶液分裝于輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得川芎嗪氯化鈉注射液。
權利要求
1.一種川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于利用環(huán)糊精以及其衍生物β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-環(huán)糊精的一種/多種混合使用；與川芎嗪形成包合物，制備成川芎嗪環(huán)糊精包合物，來提高川芎嗪在水中的溶解度和穩(wěn)定性，并制成口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑各種制劑。
2.根據權利要求1所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所用的“環(huán)糊精/其衍生物”與“川芎嗪”的重量比為1-200∶1中的任何一種。
3.根據權利要求1所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的口服制劑包括片劑、丸劑、合劑、滴丸劑、膠囊劑，可以為常規(guī)制劑，也可以為緩釋/控釋制劑；所說的注射劑包括注射液、凍干粉針、無菌粉針、輸液。
4.根據權利要求1、3所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“注射液”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物和注射用水。
5.根據權利要求1、3所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“凍干粉針”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物、適當支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥而得。
6.根據權利要求1、3所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所說的“無菌粉針”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物、適當支持劑/賦形劑，通過冷凍干燥/噴霧干燥得到的粉末進行無菌分裝而得。
7.根據權利要求1、3所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的“輸液”主要含有川芎嗪環(huán)糊精包合物、注射用水、適量的等滲調節(jié)物(如氯化鈉、葡萄糖和其他藥劑學上可接受的等滲調節(jié)物)。
8.根據權利要求1所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的川芎嗪環(huán)糊精包合物的制備可采用溶劑法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超聲法的任何一種。
9.根據權利要求1所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有抗氧劑(如氮氣、二氧化碳氣、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、半胱氨酸)。
10.根據權利要求1所述的川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，其特征在于所說的注射劑中，可以含有3-20％的賦形劑(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一種/幾種混合使用)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種川芎嗪環(huán)糊精包合物、制劑及制備方法，川芎嗪與環(huán)糊精或其衍生物(如β－環(huán)糊精、羥丙基－β－環(huán)糊精等)制成川芎嗪環(huán)糊精包合物，解決了川芎嗪的水溶性問題，穩(wěn)定性大大提高，避免了吐溫－80對機體的毒性，它可制備成各種制劑，如各種口服制劑、栓劑、噴霧劑、注射劑等，所制成的制劑具有水溶性好、穩(wěn)定性強、療效好、副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61P9/10GK1552450SQ0312453
公開日2004年12月8日 申請日期2003年6月6日 優(yōu)先權日2003年6月6日
發(fā)明者毛友昌, 毛小敏 申請人:毛友昌