專利名稱：一種苯并咪唑衍生物或其鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及可用于制備血管緊張素II拮抗劑的苯并咪唑衍生物的制備方法。
背景技術：
高血壓病為最常見的心血管疾病，并常常引起冠狀動脈粥狀硬化和腦血管硬化而危及生命。據統計，約有20％成人患有高血壓，其中在確診患者中，有75％未能得到有效治療，因高血壓死亡者約占心血管疾病的50％，且發病率呈逐年上升趨勢。高血壓是冠心病、腦血管疾病、腎血管疾病的主要致病因素，也是成人死亡、病殘的主要原因。服用抗血壓藥物是治療高血壓疾病的有效手段。
治療高血壓的藥物已先后開發了噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、α-受體阻滯劑和最近出現的新型抗高血壓藥——血管緊張素II受體拮抗劑(AT receptorantagonist，ATR)。其中ACEI和ATR是當前最重要的兩類高血壓藥物。
沙坦類藥物是血管緊張素II受體拮抗劑，其中已上市的有依貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。此類藥物均為咪唑類衍生物。
坎地沙坦酯為坎地沙坦的前體藥，由日本武田公司和瑞典Astra公司共同開發。因其獨特的藥效特點和良好的臨床使用效果而被認為具有極其廣闊的市場前景。
已經公開的坎地沙坦酯的制備方法主要有三種，其中適于工業化生產的制備方法如下
該方法在歐洲專利EP459136A1，美國專利US5196444及期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中均有描述。在上述描述中，重要中間體1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備是按照如下方法進行的 在上述的方法中，制備1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中閥體3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是較難進行純化的，必須經過柱層析后再進行重結晶，才能得到較高的純度。如在歐洲專利EP459136A1、期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”的描述中，是將3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的粗品經柱層析分離后，再于異丙醚中重結晶從而得到較純的產物的。而柱層析純化方法在工業化生產中因其成本高、效率低而需盡量避免。因此有必要尋找一種經濟、高效的制備方法。
發明目的本發明的目的是提供一種經濟、高效的苯并咪唑衍生物的制備方法。
發明內容
如前所述，在制備血管緊張素II拮抗劑坎地沙坦酯的方法中，制備重要中間體1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中間體3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是較難進行純化的，在已知的方法中，必須經過柱層析后再進行重結晶，才能得到較高的純度。而柱層析純化方法用于工業化生產則存在成本高、效率低的缺點，因此是應當盡量避免的。
將化合物制備成鹽的形式，改變其理化性質，尤其是溶解性，進而通過在不同溶劑中重結晶等純化方式，達到對產物純化目的的方法，是一種公知的方法。3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯較難純化，但在其分子結構中，存在易于成鹽的氨基，因此我們嘗試將其粗品與有機酸或無機酸制備成鹽，再對成鹽產物用重結晶等方式進行純化，以達到提高純度的目的。結果，我們驚奇地發現，經成鹽后，產物即已達到較高的純度，如將這些鹽進一步進行重結晶，可以達到相當高的純度。上述鹽可以直接與原碳酸四乙酯反應制備咪唑衍生物。
本發明的制備過程如下階段一將3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，在適當的溶劑中，如水、醇類、醚類、鹵代烴類、酯類等，與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、草酸等有機酸，進行成鹽反應，反應的溫度為室溫至回流。成鹽后得到的產物在水、醇類、醚類、鹵代烴類、酯類等或它們的混合溶液進行純化，或不經純化直接用于下步反應。
階段二將階段一得到的經純化或不經純化的鹽，與原碳酸烷基酯、羰基化試劑或硫代羰基化試劑或異硫氰酸酯反應，制備咪唑衍生物或其鹽。
本發明的特征是經上述成鹽反應后，經純化或不經純化，即可使成鹽產物純度即可達到足夠高，進而達到經濟、高效純化制備咪唑衍生物或其鹽的中間體的目的，并可用成鹽產物直接制備咪唑衍生物。
以下的實施例在于詳細說明本發明，而非限制本發明。
實施例實施例1制備3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽在2升三口瓶中，加入100.0克按照歐洲專利EP459136A1或期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中描述的方法制備的中間體3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，1000毫升乙醇，攪拌溶解后，滴加6N鹽酸調pH為2，析出棕黃色固體。冰浴下攪拌2小時后，抽濾，45℃真空干燥至恒重，得淺棕色固體粉末75.0克，熔點163～166℃，HPLC純度91％。
實施例2將20.0克按照實施例1中描述的方法制備的3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽粗品于丙酮-水溶液中重結晶，得淡黃色固體粉末17.5克，熔點163～164.5℃，HPLC純度98％。
實施例3制備1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯250毫升三口瓶中，加入10.0克按照實施例1中描述的方法制備的3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽，25毫升原碳酸四乙酯，2毫升乙酸，攪拌升溫，于85～90℃反應30分鐘后，降至室溫，依次加入40毫升甲醇，6N氫氧化鈉5毫升，水100ml，放置1小時后過濾，冰冷甲醇10毫升洗滌，烘干。將所得淡土黃色固體于乙酸乙酯-氯仿混合液中重結晶，得淡黃色晶體9.0克。
實施例4用依照實施例2方法制備的3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽10.0克，依照實施例3的方法制備1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，得淡黃色晶體10.5克。
實施例5用實施例1的方法，將10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品溶于100毫升乙醇中，用4N硫酸調pH為2，析出深棕黃色固體。經同樣的后處理方法，得到硫酸鹽粗品6.0克，HPLC純度85％。異丙醇中重結晶，得到淺棕黃色固體4.6克，HPLC純度94％。按照實施例4的方法在原碳酸四乙酯反應，得到3.5克1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
實施例6將10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品與5.0克馬來酸加入80毫升乙醇中，回流30分鐘后，熱濾，濾液低溫放置，析出淺黃色固體。過濾，干燥，得馬來酸鹽粗品5.5克，HPLC純度95％。乙醇中重結晶，得到淡黃色固體4.0克，HPLC純度98％。按照實施例4的方法在原碳酸四乙酯反應，得到3.6克1-[(2`-氰基聯苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物或其鹽的制備方法， 式(I)式中，R1是羧基或其酯基、其酰胺基或能形成陰離子或轉化成陰離子的基團；R2是可取代的烷基；R3是能成陰離子或能轉化成陰離子的基團n是整數1或2。該方法的特征為使式(II)的化合物與原碳酸烷基酯、羰基化試劑或硫代羰基化試劑或異硫氰酸酯反應，制備式(I)的化合物或其鹽。 式(II)式中各基團定義同上，Y代表無機酸或有機酸，n為1～3的整數。
2.權利要求1所述的方法，其中R1是式-CO-A，式中A是羥基、可取代的氨基或可取代的烷氧基。
3.權利要求2所述的方法，其中A是可取代的烷氧基，優選甲氧基或乙氧基。
4.權利要求1所述的方法，其中R2是可取代的C1～8的直鏈或支鏈低級烷基。
5.權利要求1所述的方法，其中R2是乙基。
6.權利要求1所述的方法，其中R3是用可取代的低級烷基或酰基保護的羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺、磷酸、磺酸、或C1～4低級烷氧羰基。
7.權利要求6所述的方法，其中R3是用可取代的低級烷基或酰基保護的四唑基。
8.權利要求1所述的方法，其中Y所代表的酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等公知的能與堿成鹽的無機酸或有機酸，但不僅限于上述酸。
9.制備式(II)化合物的方法，該方法包括用式(III)化合物與權利要求6中所述的Y所代表的酸，經成鹽反應制備。 式(III)式中各基團定義同前。
10.權利要求7所述的方法，其中成鹽反應在公知的成鹽反應溶液中進行，包括水、醇類、醚類、鹵代烴類、酯類等或它們的混合溶液，但不限于上述溶液。
全文摘要
一種下式(I)的苯并咪唑衍生物的制備方法，其中各基團如說明書所示。所述衍生物可用于制備血管緊張素II拮抗劑，如坎地沙坦酯。
文檔編號A61P9/00GK1534025SQ0312145
公開日2004年10月6日 申請日期2003年3月31日 優先權日2003年3月31日
發明者李彥, 劉昆, 陳曲, 李 彥 申請人:北京萬全陽光醫藥科技有限公司