全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用的制作方法
專利說明全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用 本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及全反式維甲酸(all-trans-retinoic acid，atRA)在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用。心肌肥大與重構(gòu)是心臟對血流動力超負(fù)荷的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在壓力超負(fù)荷及其它一系列病理因素的刺激下，心肌組織通過啟動肥大反應(yīng)來適應(yīng)增加了的做功需求，結(jié)果導(dǎo)致心肌組織重構(gòu)。重構(gòu)的心肌在大體解剖上表現(xiàn)為心室壁增厚，伴有間質(zhì)細(xì)胞增生及膠原蛋白的沉積，心臟順應(yīng)性減小，泵血功能減弱。研究表明，心肌肥大與重構(gòu)是心血管疾病的獨(dú)立危險因子。雖然心肌肥大與重構(gòu)最初是代償性的，但最終會發(fā)展至失代償而導(dǎo)致心功能障礙及心力衰竭，是心臟病發(fā)病率及心臟病人死亡率升高的重要危險因素之一，阻斷重構(gòu)進(jìn)程能延緩或防止心功能不全繼續(xù)惡化，提高存活率。
陸澤安等[南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，(19)2144]采用部分結(jié)扎腎動脈分支上方之腹主動脈造成心臟后負(fù)荷過高致左室肥厚模型，研究atRA對壓力超負(fù)荷所致心肌肥厚時左室質(zhì)量、左心室肌及胸主動脈膠原含量的影響后，認(rèn)為atRA對心肌肥厚無逆轉(zhuǎn)作用。本發(fā)明則通過大量實(shí)驗(yàn)，則證實(shí)了atRA有抑制高血壓心肌肥厚的作用。本發(fā)明的目的是提供全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的新用途。
本發(fā)明的另一目的是提供全反式維甲酸在制備治療抑制心肌小動脈壁肥厚藥物中的新用途本發(fā)明應(yīng)用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，經(jīng)過灌食atRA一段時間后，進(jìn)行血流動力學(xué)、組織學(xué)等檢查，證實(shí)atRA雖不能降低高血壓大鼠的血壓，但可以(1)部分抑制高血壓大鼠左室重量的增加；(2)抑制高血壓大鼠舒張期左室后壁厚度的增加以及舒張期左室內(nèi)徑LVHD的減小；(3)增加心輸出量及博出量；
(4)抑制心肌小動脈壁的肥厚。
說明atRA可應(yīng)用于治療高血壓心肌肥厚、心肌小動脈壁肥厚藥物中。

圖1atRA對左室重量的影響(SHR 3月♂)圖2atRA對舒張期左室后壁厚度的影響(SHR 3月♀)圖3atRA對舒張期左室內(nèi)徑的影響(SHR 3月♀)圖4atRA對每博輸出量的影響(SHR 3月♀)圖5atRA對心輸出量的影響(SHR 3月♀)圖6atRA對心肌小動脈管徑及管壁面積的影響(SHR 3月♂)[具體實(shí)施方式
]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做一步說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而并非對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例(一)實(shí)驗(yàn)材料及方法取4周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)及正常血壓大鼠(WKY)共130只為實(shí)驗(yàn)對象，雌雄不拘，隨即分入以下實(shí)驗(yàn)組
每天按上述方案以灌胃途徑給藥1次，連續(xù)3個月。給藥期間每周測定尾動脈壓1次，給藥期的最后1天，以超聲心電圖檢測心功能，然后置動脈插管測定血壓、心率等血流動力學(xué)指標(biāo)。最后采血樣并處死大鼠，稱取心、肝、腎、脾、主動脈，固定后石蠟包埋切片作HE染色。另取少量心肌組織以電鏡作超微結(jié)構(gòu)檢查。定量數(shù)據(jù)以MEANS±REM表示，組間差異以one wzy anova分析。
(二)試驗(yàn)結(jié)果1.atRA對血流動力學(xué)指標(biāo)的影響(SHR 3月♂)
注BP(mmHg) HR(beat/min)MEAN±SEM*P＜0.05 vs WKY2.atRA對左室重量的影響(SHR 3月♂)，見圖1；3.atRA對舒張期左室后壁厚度的影響(SHR 3月♀)，見圖2；4.atRA對舒張期左室內(nèi)徑的影響(SHR 3月♀)，見圖3；5.atRA對每博輸出量的影響(SHR 3月♀)，見圖4；6.atRA對心輸出量的影響(SHR 3月♀)，見圖5；7.atRA對心肌小動脈管徑及管壁面積的影響(SHR 3月♂)，見圖6。
結(jié)果表明(1)atRA不能降低高血壓大鼠的血壓；(2)atRA可以部分抑制高血壓大鼠左室重量的增加；(3)atRA能夠抑制高血壓大鼠舒張期左室后壁厚度的增加以及舒張期左室內(nèi)徑LVHD的減小；(4)atRA能夠增加心輸出量及博出量；(5)atRA能夠抑制心肌小動脈壁的肥厚。
權(quán)利要求
1.全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用。
2.全反式維甲酸在制備抑制高血壓左心室重量的增加的藥物中的應(yīng)用。
3.全反式維甲酸在制備抑制高血壓舒張期左心室后壁厚度的增加以及舒張期左心室內(nèi)徑LVHD的減小的藥物中的應(yīng)用。
4.全反式維甲酸在制備增加心輸出量及博出量的藥物中的應(yīng)用。
5.全反式維甲酸在制備抑制心肌小動脈壁的肥厚的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及全反式維甲酸在制備治療高血壓心肌肥厚藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明應(yīng)用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，經(jīng)過灌食atRA一段時間后，進(jìn)行血流動力學(xué)、組織學(xué)等檢查，證實(shí)atRA可以抑制高血壓大鼠左室重量的增加，抑制高血壓大鼠舒張期左室后壁厚度的增加以及舒張期左室內(nèi)徑LVHD的減小，增加心輸出量及博出量，抑制心肌小動脈壁的肥厚。說明atRA可應(yīng)用于治療高血壓心肌肥厚、心肌小動脈壁肥厚藥物中。
文檔編號A61P9/00GK1531923SQ0311965
公開日2004年9月29日 申請日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月19日
發(fā)明者朱依純 申請人:天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司