專利名稱：治療冠心病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物。
背景技術：
冠心病、心絞痛是心血管的常見病和多發病，亦是難治病之一。據統計，全球每3例死亡中就有1例是由心血管疾病所致。現在隨著人們生活水平的提高，素有“富裕病”之稱的心血管疾病有逐漸上升趨勢，因此臨床上急需一種新型速效、高效的特效藥物。
目前用于治療冠心病、心絞痛的急救藥物主要有鹽酸川芎嗪注射液，速效救心丸，硝酸甘油含片等，西藥雖然療效確切迅速，但由于其自身的毒副作用日益受到局限。近年來，有關鹽酸川芎嗪靜滴所致的一些不良反應如藥疹、血管神經性水腫、上消化道出血、哮喘、過敏反應等報道逐漸增多。速效救心丸雖屬純中藥制劑，由于其采用原料藥材直接入藥，致使服用劑量偏大。再加上病人長期服用一種藥物后，容易產生耐受性。
發明內容
本發明的目的旨在為臨床上提供一種新型、速效、高效、低毒、低劑量的藥物，增加臨床用藥的選擇，避免長期服用產生耐受性。
本發明直接采用川芎的有效部位——川芎總堿提取物入藥，這樣既可降低服用劑量，減少毒副作用，同時又可避免因藥材來源不同而導致的批與批之間存在差異的可能，使得投料更加準確。輔以麝香，以增強川芎總堿提取物的作用。
本發明的技術方案是提供一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其組成按重量比為川芎總堿提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。上述藥物組合物可制備成治療心腦血管疾病的藥物，制劑類型為口服制劑。
本發明藥物組合物具有如下效果1、提高心肌營養血流量，降低心肌耗氧量。
2、擴張冠狀血管，增加冠脈流量。
3、降低血粘稠度，改善血液流變性。
4、抑制血小板聚集和凝血素的生成。
5、具有防止血栓形成的作用，而且還可溶栓。
6、增強機體免疫功能。
7、作用迅速。
具體實施例方式
本發明具體實施方式
是提供一種治療治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，由下列成分組成(重量比)川芎總堿提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。優選的組成比例為(重量比)川芎總堿提取物80～99.5％，麝香0.5～20％。更優選的組成比例為(重量比)川芎總堿提取物95～99.5％，麝香0.5～5％。上述治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，加上藥學上可接受的輔料，制備成口服制劑。優選的劑型是滴丸或分散片。所述的藥物組合物可用于制備治療心、腦血管病的藥物。
川芎總堿提取物的制備工藝川芎顆粒用30％-70％酸性乙醇(PH3～5.5)滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇，高速離心分離除雜，過無機膜(0.2～0.8μm)，將透過液超濾(截留分子量1000～8000)繼而納濾，收集濃縮液，噴霧干燥得浸膏粉，固形物收率為10％左右，其中川芎總堿含量不低于20％。
滴丸的制備制備工藝將滴丸基質于水浴中加熱溶化，加入制備的川芎總堿提取物以及麝香，攪勻，按照滴丸常規制備方法制備。滴制溫度(40～80℃)，滴速30～80丸/分鐘。
輔料可以是聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，明膠，微粉硅膠，吐溫-80，羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，低取代羥丙基甲基纖維素，卡波姆，聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，泊洛沙姆，尿素，含量為5-40％，冷凝液可以是二甲基硅油，液體石蠟，植物油，堿性水溶液。
分散片的制備制備工藝將制備的川芎總堿提取物、麝香與輔料混合，輔料用量為1～30％，按常規片劑制備方法制成分散片。
輔料可以是羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，改性淀粉，羥甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基甲基纖維素，微粉硅膠，交聯聚維酮、淀粉，糊精，乳糖，甘露醇，海藻酸鈉，硬脂酸鎂，含量為1-30％。
經動物實驗證明，本發明的藥物組合物具有以下作用1、提高心肌營養血流量，降低心肌耗氧量。
2、擴張冠狀血管，增加冠脈流量。
3、降低血粘稠度，改善血液流變性。
4、抑制血小板聚集和凝血素的生成。
5、具有防止血栓形成的作用，而且還可溶栓。
6、增強機體免疫功能。
7、作用迅速。
1、對腦垂體后葉素致豚鼠急性心肌缺血心電圖的影響動物豚鼠 300-400g 雌雄兼用器材心電圖機(上海光電醫用電子儀器有限公司ECG-6511)慢速滴注裝置等藥物腦垂體后葉素10mg/ml(天津市生物化學制藥廠2000501)烏拉坦200mg/ml 本發明藥物組合物。
方法豚鼠隨機分為3組，腹脛注射烏拉坦溶液1g/kg麻醉，仰臥固定，剝離頸靜脈，插入滴注裝置，以0.02ml/min勻速向靜豚內注入生理鹽水，描記V3正常心電圖。加入腦垂體后葉素0.5U/10g，調整速度為0.6ml/min。1min后改為原速。注入腦垂體后葉素后，立即描記V3心電圖，1min內，每15s一次，1-5min，30s一次，以后，每5min描記一次。
心電圖恢復正常后，加入藥物，速度為0.6ml/min，2min后改為0.02ml/min，給藥5min后，按前法重復給予腦垂體后葉素，并描記心電圖，對照組給予同容量生理鹽水，陽性組給予延胡素總堿。
剪下心電圖，測量并比較給藥前后心電圖ST段上移及T波升高的變化，結果見表1。
表1 對腦垂體后葉素致豚鼠急性心肌缺血心電圖的影響 X±SDmmST段上移最大值 T波增高最大值劑量組別動物數mg/kg給藥前給藥后 給藥前 給藥后生理鹽水--- 6 2.97±1.182.76±1.15 11.61±4.07 11.32±4.65延胡素總堿 20 6 3.11±1.761.37±0.95* 11.42±5.22 7.21±3.36*本發明藥物15 6 2.91±1.061.42±0.98* 11.46±4.35 7.11±3.28*組合物*與對照組相比P＜0.05結果顯示本發明藥物組合物能顯著抑制腦垂體后葉素致豚鼠急性心肌缺血心電圖ST段上移和T波增高。
2、對家兔急性心肌梗塞范圍的影響動物家兔2.5±0.3kg雌雄兼用器材兔臺、手術器材藥物N-BT染色液(0.5％硝基四氮唑磷酸緩沖液，2％鹽酸普魯卡因)延胡素總堿、本發明藥物組合物方法2％普魯卡因局麻，開胸，用0000號絲線雙重結扎冠脈前降支，縫合關閉胸腔，肌注160萬青霉素抗感染。腹腔注射給藥，結扎72h后，處死動物，取出心臟，生理鹽水洗凈余血，分離心室稱重，切片，置N-BT染色液中，37℃恒溫水浴染色15min，分離藍色(正常心肌)及不著色(梗塞心肌區域)稱重，計算百分率，結果見表2。
表2 對家兔急性心肌梗塞范圍的影響 X±SD組別劑量mg/kg 動物數心室總重量(g)梗塞重量(g)百分率％生理鹽水--- 6 4.76±0.38 0.72±0.23 15.13±2.17延胡素總堿 20 6 5.02±0.39 0.28±0.27 5.58±102*本發明藥物組合物15 6 5.05±0.36 0.30±0.21 5.94±1.97*
*與對照組相比P＜0.05結果顯示本發明藥物組合物能顯著抑制家兔急性心肌梗塞。
3、對家兔心肌缺血再灌注損傷的影響動物家兔2.5±0.4kg雌雄兼用器材手術器械、勻漿器UV-2100分光光度計(尤尼柯(上海)儀器有限公司)多道生理色錄儀藥物四乙氧基丙烷，十二烷基硫酸鈉，硫代巴比妥酸，正丁醇、吡啶，醋酸，延胡素總堿、本發明藥物組合物。
方法用20％烏拉坦(5ml/kg)靜脈麻醉后固定，分離左側頸總動脈，右側股動、靜脈，靜脈注入0.3％肝素(3ml/kg)后將內徑1.5mm導管自頸總動脈插入左室，連接壓力換能器，輸入多道生理記錄儀，監測左室內壓，室內壓變化速率(dp/dt)。另一導管插入脈動脈監測平均股動脈壓變化。股靜脈輸液，速度為每小時15ml/kg，開胸固定，待結扎冠狀動脈左室支。
于冠狀動脈結扎前后連續記錄平均股動脈血壓，左室壓及左室壓變化速率，冠狀動脈結扎后出現室顫或麻醉死亡的棄去，剩余動物隨機分三組。對照組，結扎左室支1h，松開結扎線再灌注1h，不給藥，給藥組，結扎左室支1h，松開結扎線再灌注1h，再灌前5min以每分鐘0.5ml/kg速度輸入藥物。觀察結束后迅速取出心臟，取缺血及非缺血區組織各0.3g，用3ml生理鹽水在勻漿器內制成10％組織勻漿。
MDA(丙二醛)測定取0.2ml組織勻漿→加入0.2ml 8.1％十二烷基硫酸鈉→加入20％醋酸→加入1.5ml 0.8％硫代巴比妥酸→加蒸餾水至4ml，95℃水浴60min后冷卻后加蒸餾水10ml及正丁醇吡啶混合，4000rpm離心10min→取上層液532nm測定光密度，四乙氧基丙烷作標準對照，MDA含量用nmol/g wet表示，以缺血部分和非缺血部分丙二醛含量的百分比，表示缺血部位丙二醛升高程度，結果見表3、表4。
表3 對家兔心臟收縮功能影響(X±SD)劑量 Dp/dt max(kpa/s)組別 動物數 扎前 扎時20min 60minmg/kg20min 60min 松時98± 80±73± 72±生理鹽水--675±6.3 70±5.0 60±4.34.84.2 6.2 5.6延胡素總 103± 88±77± 83±206 79±5.9 90±5.4*80±5.6*堿 5.15.3 6.1 6.0本發明99± 86±76± 84±藥物組 156 78±4.7 91±5.7*78±5.4*4.25.1 5.3 5.5合物*與對照組相比P＜0.05表4 對家兔心臟缺血再灌注MDA含量的影響(X±SD)組別 劑量mg/kg 動物數 心臟缺血部位與非缺血部位MDA含量之比％生理鹽水 ---6 137.24±11.38延胡素總堿 20 6 196.26±24.57*本發明藥物組合15 6 198.17±21.35*物*與對照組相比P＜0.05結果顯示本發明藥物組合物能顯著增強家兔心臟收縮功能，對家兔心臟缺血再灌注損傷具有保護作用。
4、對大鼠急性血瘀模型血粘度的影響動物SD大鼠200-250g雌雄兼用器材血粘度計藥物肝素鈉，鹽酸腎上腺素，延胡素總堿、本發明藥物組合物。
方法空白對照組，每天白開水灌胃2ml/只，連續7天，第七天停食，次晨取血送檢模型組白開水灌胃2ml/只，7天后皮下注射Adr0.08ml/100g體重，共2次，兩次間隔4h，在二次注射Adr之間將大鼠浸入冰水中5min，處置后停食，次日取血送檢。
藥物組連續給藥7天，7天后按模型組同法處理。
表5 對大鼠急性血瘀模型血粘度的影響(X±SD)全血比粘度組別劑量mg/kg 動物數 血漿比粘度低切變率 高切變率空白對照---8 8.54±1.294.26±0.63 1.98±0.12模型對照---- 8 14.37±5.21 5.94±1.02 2.41±0.33延胡素總堿 20 8 9.63±2.75* 5.22±0.74* 2.01±0.17*本發明藥物組15 8 9.52±2.24* 5.12±0.58* 2.04±0.16*合物*與模型組相比P＜0.05結果顯示本發明藥物組合物能顯著降低大鼠血粘度。
結論本發明藥物組合物能擴張冠狀血管，對抗急性心肌缺血；減少急性心肌梗塞范圍；增強心臟收縮功能，對家兔心臟缺血再灌注損傷具有保護作用；能降低血粘稠度，改善血液流變性。本發明藥物組合物通過擴張冠狀血管，抗心肌缺血，增強心臟收縮功能和改善血液流變性等作用而發揮對冠心病的治療作用。
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但并非對本發明的限制。
實施例一川芎總堿提取物的制備
川芎藥材顆粒20kg用50％酸性乙醇(PH3～5.5)滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇，高速離心分離除雜，過無機膜(0.2～0.8μm)，將透過液超濾(截留分子量1000～8000)繼而納濾，收集濃縮液，噴霧干燥得浸膏粉2100g，其中，經測定，含川芎總堿提取物480g。
實施例二滴丸的制備將聚乙二醇6000 315g于水浴中加熱溶化，加入實施例一制備的川芎總堿提取物698g以及麝香12g，攪勻，按照滴丸常規制備方法制備滴丸1000g。
實施例三分散片的制備將實施例一制備的川芎總堿提取物780g、麝香16g與羧甲基淀粉鈉、淀粉112g混合，按常規片劑制備方法制成分散片3000片。
實施例四取制備的川芎總堿提取物80g，麝香0.5g麝香研成細粉后，細粉與川芎總堿提取物混合，充分混勻后，加入已于熱水浴中溶化的聚乙二醇6000中，攪勻，滴制成丸。
實施例五取制備的川芎總堿提取物60g，麝香1.0g麝香研成細粉后，細粉與川芎總堿提取物混合，充分混勻后，加入已于熱水浴中溶化的羧甲基淀粉鈉中，攪勻，滴制成丸。
實施例六取制備的川芎總堿提取物90g，麝香3g麝香研成細粉后，細粉與川芎總堿提取物，微晶纖維素，淀粉混合，按常規片劑方法制成分散片。
權利要求
1.一種治療治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征是由下列重量比的成分組成川芎總堿提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。
2.根據權利要求1所述的一種治療治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征是由下列重量比的成分組成川芎總堿提取物80～99.5％，麝香0.5～20％組成。
3.根據權利要求1或2所述的一種治療治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，組成其特征是由下列重量比的成分組成川芎總堿提取物95～99.5％，麝香0.5～5％。
4.權利要求1至3所述的一種治療治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征是川芎總堿提取物中川芎總堿的重量百分比不低于20％。
5.上述任意一項權利要求所述的治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，加上藥學上可接受的輔料，制備成藥物制劑。
6.根據權利要求5所述的用于治療冠心病、心絞痛的藥物制劑，其特征是所述藥物制劑為口服制劑。
7.根據權利要求6所述的用于治療冠心病、心絞痛的藥物制劑，其特征是所述口服制劑為滴丸或分散片。
8.權利要求1所述的藥物組合物在制備治療心、腦血管病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其組成按重量比為川芎總堿提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。本發明的目的旨在為臨床上提供一種新型、速效、高效、低毒、低劑量的藥物，增加臨床用藥的選擇，避免長期服用產生耐受性。
文檔編號A61P9/00GK1524537SQ03117368
公開日2004年9月1日 申請日期2003年2月28日 優先權日2003年2月28日
發明者謝秀瓊, 郭東艷, 羅海燕 申請人:謝秀瓊, 郭東艷, 羅海燕