吡唑羧酸類內皮素受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：吡唑羧酸類內皮素受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的吡唑羧酸類內皮素受體拮抗劑及它們在治療心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病，腎病、哮喘中的應用。
背景技術：
心腦血管疾病的死亡率居各類疾病之首，其最終死因絕大多數是心肌肥大、心力衰竭(心衰)、腦卒中及致死性心律失常。尤其近年來嚴重心衰的病死率居高不下，已形成國際醫藥界的一個難題。這些疾病目前均缺乏有效的治療藥物。
內皮素(ET)是1988年發現的已知最強的縮血管因子之一，ETs包括ET-1、ET-2及ET-3。哺乳動物主要有兩種ET受體ETA和ETB。主要表達于血管壁和平滑肌細胞的ET-1選擇性的ETA受體，介導了ET-1的縮血管作用和促細胞有絲分裂作用；ETB受體對ET-1、ET-2和ET-3是非選擇性的，表達于內皮細胞的ETB受體介導一氧化氮(NO)和前列環素I2(PGI2)的釋放引起血管舒張。而表達于平滑肌細胞，介導ETB受體激活后的血管收縮。
ET廣泛參與了高血壓、心肌缺血、心肌肥大、充血性心衰、腎衰，哮喘和蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣等多種疾病的病理過程，阻斷內皮素的產生或拮抗其與受體的結合，可以用于治療上述疾病。血管內皮細胞的通透性及細胞的跨膜移動，受到內皮素的調控。所以內皮素會影響腫瘤細胞對血管內皮的穿越，血管的新生及血腦屏障。研究認為，內皮素受體拮抗劑將會成為臨床上用于治療高血壓，心衰、蛛網膜下腔出血、腫瘤、糖尿病，腎病及腎衰、哮喘等疾病的新型藥物，尤其是用來治療慢性充血性心衰，逆轉心肌肥大，控制高血壓及預防腦卒中。

發明內容
本發明的目的在于提供一類新的吡唑羧酸類內皮素受體拮抗劑。
本發明的另一目的在于提供通式(I)的化合物在制備治療心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病，腎病、哮喘、甲狀腺亢進等疾病的藥物中的應用。
本發明的目的可以通過以下措施來達到在內皮素受體拮抗劑最新研究的基礎上，應用藥物設計中的模擬，生物電子等排，結構拼合等基本原理，設計合成了具通式(I)的化合物，并進行了它們的生物活性研究。其中，特別有意義的是化合物I13(代號0213)、I14(代號0214)。 其中，R1為C1-C6烷基及烯基，有一到四個碳原子間隔的羧酸及其酯類，有一到四個碳原子間隔的芳基及取代芳基，有一到四個碳原子間隔的雜環；R2，R3各自獨立地為H或鹵素。其中R1可為C1-C4烷基，R2，R3可各自獨立地為4-氯。其中R1可為正丁基，R2，R3可各自獨立地為4-氯(代號0213)。其中R1可為一到二個碳原子間隔的羧酸及其酯類，R2，R3可為4-氯。其中R1可為羧甲基，R2，R3可各自獨立地為4-氯(代號0214)。本發明包含的通式(I)化合物可制成各種藥物劑型及藥物載體。本發明的通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療心腦血管疾病、肺動脈高壓、心衰、腫瘤、糖尿病、腎病、哮喘、甲狀腺亢進的藥物中的應用。
通式(I)的化合物可按Scheme 1或Scheme 2方法合成 Scheme 1 Reagents and conditionsi，ArCH2Cl，K2CO3/acetone；ii，Ar’CH2Cl，K2CO3/DMF；iii，(CO2Et)2，NaOEt/EtOH，reflux；iv，85％NH2NH2H2O/HOAc，reflux；v，R1X，K2CO3/acetone，reflux；vi，NaOH/EtOH/H2O.then 10％HCl.

aR1＝CH3bR1＝4-ClC6H4CH2Scheme 2 Reagents and conditionsi，PhNHNH2，HOAc，reflux；ii，85％NH2NH2·H2O/HOAc，reflux；iii，CH3lor 4-ClC6H4CH2Cl，K2CO3/acetone，reflux；2，4二取代芐基苯乙酮(3)與草酸二乙酯縮合生成化合物(4)，再與水合肼環合生成化合物(5)。但(7)與苯肼直接縮合則會生成兩種同分異構體(8)和(9)。類似的同分異構體出現在對化合物(5)的烷基化反應中，例如對于化合物(10)的烴基化，使用活性高，位阻作用小的CH3I作烷基化試劑，生成幾乎等量的異構體(11a)與(12a)，而使用活性比之小，反應過程中位阻作用比之大的對-氯芐基氯作烴基化試劑，反應的選擇性明顯提高，超過90％的產物為異構體(11b)。可見，在化合物(5)的N-烴基化反應中，位阻效應起著重要作用，它導致了此取代反應的主要產物為A型結構。所分離純化得到的部分此類異構體A或B型化合物的結構特征及理化常數如下


通式(I)代表性化合物的理化常數加下

aYields refer to isolated products.
最終產品可經柱層析分離純化或有機溶劑重結晶精制。
以本發明所包括的化合物作為活性成分制備藥物劑型只需使用常規藥物制劑技術。以片劑及膠囊較好。
本發明的化合物具很強的內皮素受體拮抗活性，用于治療心血管疾病及腫瘤病人。劑量范圍約為0.1-10mg/kg/日。
本發明的代表性化合物的內皮素受體結合實驗結果如下Tab 1化合物對ET-1結合實驗的IC50化合物 IC50(nM)I 01 2800I 02 3000I 03 1200I 04 500I 05 1000I 06 1000I 07 800I 08 15I 09 61I 10 ＞1000I 11 ＞1000I 12 800I 13 18I 14 16I 15 ＞1000I 16 ＞1000I 17 ＞1000I 18 ＞1000I 19 ＞1000I 20 ＞1000I 21 89I 22 95I 23 ＞1000I 24 500I 25 ＞1000I 26 ＞1000I 27 ＞10000213的活性與美國在2001年11月FDA批準的Bosentan相近。Bosentan拮抗ETAR的IC50為4.7nM，ETBR為95nM。0213拮抗ETAR的活性約一倍于Bosentan，拮抗ETBR的活性，二藥相同。Bosentan對ETAR/ETBR的選擇性為20.2。0213化合物對ETAR/ETBR的選擇性為36.2，強于Bosentan。
0213化合物對抗ETAR及ETBR的活性，與國外諸多著名制藥公司正在研制的化合物活性相近。
表0213的拮抗ETAR與ETBR的活性與國外制藥公司新化合物的IC50比較化合物 ETAR ETBR選擇性0213 2.5793 36.2Bosentan 4.7 95 20.2SB217242 1.1 100 90.9A18208694 1.3 72.3BQ123 37 -專一TBC11251 1.4 -專一1.內皮素受體拮抗劑0213對血管的ETA及對支氣管的ETB受體的活性強度1.1對抗內皮素-1(簡稱ET-1或ET)對血管活性的研究，ET對去內皮的胸主動脈收縮活性很強。77個化合物都進行拮抗ET收縮活性的研究定量研究，得到0213等9個化合物活性強的內皮素受體拮抗劑，其中0213的作用最強。
1.2收縮去內皮大鼠胸主動脈的ET受體為ETA，由S6C引起去內皮的大鼠主動脈環收縮活性是由ETB受體所介導的。結果0213化合物結抗ETA受體的PA2為8.52±0.26(X±SD，下同)。拮抗S6C引起ETB受體介導的支氣管收縮的PA2為6.56±0.20。拮抗ETA的強度為ETB的91.2倍。2.內皮素受體拮抗劑0213放射受體活性分析，拮抗ET的強度及分別研究對ETA與ETB的活性強度。
用125I-ET-1競爭受體配基結合試驗。在進行對ETAR選擇性作用時，加入ETBR激動劑S6C飽和對ETBR的結合。進行ETBR選擇性時，加入ETA選擇性阻斷劑PD156707，與ETAR飽和結合。分別得到0213對ETAR的IC50為2.57±1.41nM(n＝9)，對ETBR的IC50為93±34nM(n＝5)，二者的活性相差36倍。提示0213是ETAR及ETBR的雙重拮抗劑，拮抗ETAR為主。3.內皮素受體拮抗劑0213實驗治療結扎大鼠冠狀動脈引起的急性心衰0213化合物(100mg/kg，po.)，大鼠1次給藥1h后，烏拉坦1.2g/kg麻醉，開胸結扎左冠狀動脈。測血流動力學左室收縮功能LV+dp/dtmax，LVSP；及左室舒張功能LV-dp/dtmin，LVDP。觀察120min。
0213給藥后，急性心衰對LVSP，LV-dp/dtmin及LV+dp/dtmax的降低，均有明顯的改善。急性心衰中ET的參與機制較少，但仍有明顯藥效，對心率減慢亦有(如

圖1，2，3)。4.內皮素受體拮抗劑0213慢性給藥，對心梗后慢性充血性心衰大鼠的實驗治療大鼠結扎左冠狀動脈后，形成10d-70d的慢性充血性心衰的模型。0213設立30mg/kg/d及100mg/kg/d po給60天。給藥從冠脈結扎后第11天開始，使心衰形成后再進行藥物治療。卡托普利20mg/kg/d，60天。大鼠在冠脈結扎后10天及70天，分別取血測ANP(心鈉素)，比較左室、右室稱重后與體重比及血流動力學。二組病理模型組對ANP及RV/BW，LV/BW的比較，10及70天的模型組的改變與假手術組相比均有十分顯著的差別。在10天及70天之間，LV+dp/dtmax，LVSP，LVDP，舒張功能，收縮功能亦有明顯差別，但血流動力學LV-dp/dtmin及LVDP，以及平均動脈血壓(MPA)及HR未見明顯差別。在病理模型的組織切片，梗死10天模型中，心肌間質有大量炎性細胞浸潤，在70天模型中炎性細胞浸潤明顯減少。由于70d組中ANP明顯增多及心肌重構更明顯，提示在70d的心衰模型中，體液機制已充分啟動，心肌重構及心衰的維持，與病理機制中體液因子相關。
4.1藥物0213及卡托普利治療慢性充血性大鼠心衰，對充血性心衰的心肌重構的消退。
以衰退心臟的心肌重量與體重的比值表示左室/體重(LV/BW)，右室/體重(RV/BW)，全心/體重(LW/BW)。藥物0213在30mg/kg及100mg/kg，po明顯減輕左室心肌肥大，藥效與卡托普利20mg/kg，po相仿。與假手術組比較慢性心衰10天組(CHF10天)的心肌重量明顯增加，提示心肌重構明顯，bp＜0.05，cp＜0.01。CHF70天組中的心肌重構更加明顯。與SO組比較，cp＜0.01。與CHF10天比較，心肌重構更加重，fp＜0.01。0213組使心肌重構明顯消退，與CHF70天比較，兩個劑量組均使消退，hp＜0.05，或ip＜0.01。參與藥物為卡托普利亦有效。(如圖4)
4..2對充血性心衰的血流動力學的療效。
慢性衰竭心臟的收縮功能LV+dp/dtmax明顯下降，舒張功能亦明顯衰竭，LV-dp/dtmin及LVDP的上升均十分顯著。藥物0213及卡托普利組對衰竭心臟的血流動力學LV+dp/dtmax，LV-dp/dtmin及LVDP，均明顯改善(見圖5，6，7)。
4.3藥物0213改善充血性心衰的血漿ET，ANP濃度的增高。藥物0213劑量30及100mg/kg，po治療，與梗死70天后的心衰大鼠比較，明顯降低血漿中ET，ANP的濃度。(見圖8)。
4.4藥物治療對慢性心衰大鼠病變心肌中prepro-ET-1及ANP的mRNA表達的改變。慢性心衰大鼠的左心室心肌的prepro-ET-1mRNA表達明顯下降，及ANP的mRNA明顯上升。(見圖9，10)慢性心衰大鼠的心肌中的mRNA表達明顯增多。在心肌梗死10天及70天組，明顯多于假手術組(SO)。與假手術組(SO)比較ap＞0.05，bp＜0.05，cp＜0.01。藥物0213 100mg/Kg組，使mRNA表達明顯降低。與梗死10天比較dp＞0.05，cp＜0.05，fp＜0.01；與梗死70天比較gp＞0.05，hp＜0.05，ip＜0.01。
Prepro-ET-1的mRNA表達，在梗死10天組與假手術組比較明顯增多，cp＜0.01，70天組亦增多，bp＜0.05。0213100mg/Kg組po使Prepro-ET-1的mRNA表達明顯下調。與假手術組(SO)比較ap＞0.05，bp＜0.05，cp＜0.01。與梗死10天比較dp＞0.05，ep＜0.05，fp＜0.01；與梗死70天比較gp＞0.05，hp＜0.05，ip＜0.01。
小結 提示內皮素拮抗劑0213可用于治療急性、慢性心衰，療效優良。5.藥物0213對肺動脈高壓的治療作用明顯。明顯改善肺動脈高壓大鼠的右室收縮壓(相當于肺動脈血壓)及消退右室心肌重構，降低血漿中ET-1及prepro-ET-1等指標。6.藥物0213對甲狀腺素致心肌病及心血管病變的改善。
由多次劑量L-甲狀腺素造成心肌病的心血管功能異常，藥物0213具有明顯的改善作用。
①藥物0213消退L-甲狀腺素致心肌重構的30.6％(p＜0.01)。
②降低心肌病模型的血漿中ET-1濃度43.6％(p＜0.01)。
③病變心肌中基因Kv1.4，Kv4.2，及Kv4.3的mRNA下調顯著，藥物0213治療明顯上調到正常。
④藥物0213使心肌病的電鏡下心肌病損明顯改善。
⑤甲狀腺素性心肌病中iNOS活性增高，藥物0213使降低82.5％(p＜0.01)。此心肌病中eNOS活性下降，藥物0213使eNOS活性提高87.2％，p＜0.01)。
⑥甲狀腺素性心肌病中cNOS極明顯下調，藥物0213使100％上調，完全恢復至正常，(p＜0.01)。iNOS的mRNA在心肌病中明顯上調，藥物0213使iNOSmRNA的表達100％上調，p＜0.01，完全恢復正常。
⑦甲狀腺素性心肌病的心肌中NO明顯下降，藥物0213使上升68％，(p＜0.01)。
⑧甲狀腺素性心肌病中心肌細胞的凋亡率達97.5％(p＜0.01)。心肌病的心肌細胞的異倍體率達13.5％，經藥物0213治療后使異倍體完全消失。
⑨藥物0213治療，明顯改善由甲狀腺素造成的血管病變。
小結 內皮素拮抗劑0213對甲狀腺素大劑量造成的心肌病幾血管病變，有明顯的治療作用，提示內皮素拮抗劑0213可用于治療心肌病，及甲狀腺功能亢進癥。7.藥物0214治療高血壓對DOCA加飲用鹽水引起的高血壓，藥物0214的急性iv給藥及慢性灌胃，均使DOCA高血壓模型中血壓明顯降低。
國外的文獻中，已經報道許多有關內皮素受體拮抗劑治療左心衰竭(心衰)，肺動脈高壓，支氣管哮喘， 蛛網膜下腔出血，等實驗研究及臨床研究。目前，FDA首先批準了Bosentan治療肺動脈高壓。肺動脈高壓的肺動脈壁肥大及引起右心衰弱，均有內皮素機制的參與。0213對左心衰竭及肺動脈高壓均有療效。0213對由內皮素增多所致的病癥有效，如心肌病及甲狀腺素亢進癥。
以上是新內皮素拮抗劑0213化合物的生物活性舉例。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本專業技術人員更全面的理解本發明，但不可以以任何方式限制本發明。
實施例4-芐氧基-2-羥基苯乙酮將5g(0.033mol)2，4-二羥基苯乙酮溶于150ml丙酮中，加入6.5g(0.05mol)K2CO3，3g KI，0.1g TBAB，在攪拌下慢慢滴入4.9g(0.039mol)芐基氯，于室溫反應0.5hr，再回流反應2hr，冷至室溫，過濾，濾液蒸干，殘余用無水乙醇重結晶得到白色針晶5.6g，收率70％。4-(對-氯芐氧基)-2-羥基苯乙酮將7.6g(0.05mol)2，4-二羥基苯乙酮溶于150ml丙酮中，加入7g(0.05mol)K2CO3，3g KI，0.1g TBAB在攪拌下慢慢滴入7.7g(0.05mol)對-氯芐基氯，于室溫反應0.5hr，再回流反應3hr，冷至室溫，過濾，濾液蒸干，殘余用無水乙醇重結晶得到白色針晶10.4g，收率75％。2，4-二(對-氯芐氧基)苯乙酮將15.2g(0.1mol)2，4-二羥基苯乙酮與40g(0.25mol)對-氯芐基氯，55g(0.4mol)K2CO3，混合在70ml DMF中，于50℃反應6hr，冷至室溫，反應液倒入冰水中，析出的固體用無水乙醇重結晶得24g白色晶體，收率60％。1-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯乙酮將5g(0.018mol)4-(對-氯芐氧基)-2-羥基苯乙酮與3g(0.025mol)芐基氯，5g(0.036mol)K2C03在50ml DMF中于50℃反應5hr，冷至室溫，倒入冰水中，析出的固體用無水乙醇重結晶得3.6g淺棕色針晶，收率56％。2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基草酸二乙酯將23g(0.057mol)2，4-二(對-氯芐氧基)苯乙酮溶于80mlTHF中，在50℃下滴入溶有13ml(0.09mol)草酸二乙酯的由18g(0.078mol)金屬鈉制成的100ml乙醇鈉溶液，滴畢，升溫至回流反應8hr，冷卻，倒入含有濃HCl的500ml水中，析出的固體過濾，用乙醇洗滌，干燥得到28g土黃色固體，收率98％。3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將25g(0.05mol)上述制備的2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基草酸二乙酯溶于200ml冰乙酸中，慢慢滴入3.6g(0.06mol)85％的水合肼，滴畢，回流反應8hr，冷至室溫，析出白色針晶，過濾，用HOAc重結晶無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體19.2g，收率77％，mp177-179(℃。1HNMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.28(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.12(2H，s，4-OCH2Ar)，5.24(2H，s，2-OCH2Ar)，6.68(1H，d，J＝9.0，5-H)，6.79(1H，s，3-H)，7.03(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.40-7.59(8H，m，-ArH)，7.71(1H，d，J＝8.6，6-H)，8.20(1H，s，-NH).3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯參照3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)-吡唑-5-羧酸乙酯的制備方法，得白色固體，收率72％，mp137-138℃。3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I01)將2g(4.3mmol)上述化合物溶于15mlTHF中，加入25ml甲醇及10ml 10％KOH，回流反應2hr，冷至室溫，用10％HCl調節pH＝3，加入適量水稀釋，得到的固體過濾，用DMF-EtOH重結晶得到無色顆粒狀固體1.0g，收率53％。mp239-241℃.Anal.C24H19ClN2O4·0.5H2O.CalcdC，64.94；H，4.51；N，6.31.FoundC，65.26；H，4.31；N.6.43.IR(KBr)ν3249，2866，1712，1614，1580，1493，1455，1410，1276，1301，1279，1239，1170，1058，1005，962，807，754，700cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.06(2H，s，4-OCH2Ar)，5.20(2H，s，2-OCH2Ph)，6.66(1H，d，J＝8.6，5-H)，6.70(1H，d，J＝2.0，3-H)，7.10(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.34-7.45(9H，m，-PhH and ArH)，7.66(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e434(M++1)，343，125，91(100).1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯將1g(2mmol)3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于20ml丙酮中，加入2g(14mmol)K2CO3及1ml溴乙烷，回流反應2hr，冷至室溫，過濾，蒸去適量的丙酮，加入甲醇，析出無色針晶0.76g，收率75％，mp130-131℃。1-乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯參照化合物1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的制備方法，得白色針晶，收率81％，mp95-96℃。1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.34(3H，t，-CO2CH2CH3)，1.46(3H，t，-NCH2CH3)，4.30(2H，q，-CO2CH2CH3)，4.62(2H，q，-NCH2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.06(2H，s，2-OCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.1 and 9.0，5-H)，7.21(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.28-7.51(8H，m，-ArH)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).1-甲基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I02)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率61％。mp203-204℃.Anal.C25H21ClN2O4.CalcdC，66.89；H，4.68；N，6.24.FoundC，66.67；H，4.68；N，6.48.IR(KBr)ν3029，2913，1696，1612，1586，1539，1489，1451，1283，1249，1184，1108，1013，810，767，700cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.20(3H，s，-NCH3)，5.03(2H，s，-OCH2-)，5.17(2H，s，-OCH2-)，6.61(1H，dd，J＝2.4 and 8.7，5-H)，6.63(1H，d，J＝2.3，3-H)，7.30(1H，s，4’-H ofpyrazole)，7.31-7.46(9H，m，-ArH and PhH)，7.86(1H，d，J＝8.8，6-H).MS(EI)m/e448(M++1)，403，357，125，91(100).1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I03)將0.55g(1mmol)上述化合物1-乙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯溶于15ml THF及10ml MeOH中，加入10ml10％NaOH，回流反應0.5hr，冷至室溫，用10％HCl調節pH＝3，得到的固體用無水乙醇重結晶得白色針晶0.35g，收率64％。mp200-201℃.Anal.C26H23ClN2O4.CalcdC，67.46；H，4.97；N，6.05.FoundC，67.35；H，5.05；N，6.20.IR(KBr)ν2979，1694，1612，1587，1536，1451，1301，1281，1237，1183，1110，1060，1013，810，768，700cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.52(3H，t，-NCH2CH3)，4.69(2H，q，-NCH2CH3)，5.05(2H，s，4-OCH2Ar)，5.18(2H，s，2-OCH2Ph)，6.65-6.67(2H，m，3-H and 5-H)，7.26-7.47(10H，m，-ArH，PhH and 4’-H of pyrazole)，7.96(1H，d，J＝9.1，6-H). MS(EI)m/e462(M++1)，417，337，125，91(100).1-丙基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I04)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率50％。mp182-184℃.Anal.C27H25ClN2O4.CalcdC，68.00；H，5.25；N，5.88.FoundC，68.27；H，5.05；N，5.81.IR(KBr)v3438，3032，2966，1693，1614，1585，1535，1453，1376，1290，1175，1126，1062，1015，810，739cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-NCH2CH2CH3)，1.91(2H，6，-NCH2CH2CH3)，4.56(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.03(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.62(1H，dd，J＝2.2 and 9.2，5-H)，6.64(1H，d，J＝2.1，3-H)，7.31-7.46(10H，m，-ArH，PhH and 4’-H of pyrazole)，7.91(1H，d，J＝9.1，6-H). MS(ED m/e476(M++1)，431，351，125，91(100).1-丁基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I05)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率88％。mp170-172℃-Anal.C28H27ClN2O4.CalcdC，68.50；H，5.50；N，5.71.FoundC，68.68；H，5.56；N，5.75.IR(KBr)ν2961，1693，1614，1540，1448，1288，1175，1125，1062，1015，812cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-CH2CH3)，1.37(2H，6，-N(CH2)2CH2CH3)，1.85(2H，5，-NCH2CH2CH2CH3)，4.60(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.01(2H，s，4-OCH2Ar)，5.16(2H，s，2-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H and 5-H)，7.29(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.30-7.44(9H，m，-ArH and PhH)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H). MS(EI)m/e490(M++1)，445，365，125，91(100).1-(3-羧基丙基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I06)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率75％。mp202-203℃.Anal.C28H25ClN2O6.CalcdC，64.55；H，4.80；N，5.38.FoundC，64.75；H，4.82；N，5.36.IR(KBr)ν3062，2937，1710，1692，1583，1540，1450，1292，1240，1171，1102，1016，810，768cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.21(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.35(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.67(2H，t，-NCH2-)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，6.59-6.63(2H，m，3-H and 5-H)，7.30-7.43(10H，m，-ArH，PhH and H of pyrazole)，7.89(1H，d，J＝9.2，6-H).MS(EI)m/e520(M++1)，476，351，125(100)，91.1-芐基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I07)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率75％。mp217-218℃.Anal.C31H25ClN2O4.CalcdC，70.92；H，4.77；N，5.34.FoundC，70.86；H，4.67；N，5.28.IR(KBr)ν3031，2952.1691，1610，1582，1535，1452，1381，1295，1272，1183，1095，1012，822，768，717cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.18(2H，s，-OCH2Ph)，5.81(2H，s，-NCH2Ph)，6.64-6.66(2H，m，3-H and 4-H)，7.26-7.46(1 0H，rn，-ArH，PhH and4’-H of pyrazole)，7.99(1H，d，J＝9.3，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，433，125，91(100).1-(4-氯芐基)-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I08)參照化合物I03的制備，得白色晶體，收率51％。mp211-212℃.Anal.C31H24Cl2N2O4.CalcdC，66.67；H，4.30；N，5.02.FoundC，66.47；H，4.36；N，5.19.IR(KBr)ν3027，1693，1613，1583，1492，1450，1292，1173，1092，1072，1016，810，696cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ph)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.59-6.63(2H，m，3-H and 4-H)，7.23-7.43(14H，m，-ArH，PhH and4’-H of pyrazole)，7.92(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e558(m++1)，433，125，91(100).3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I09)參照化合物I01的制備方法，得無色晶體，收率82％。mp236-238℃.Anal.C24H18Cl2N2O4.CalcdC，61.41；H，3.84；N，5.97.FoundC，61.40；H，3.90；N，6.29.IR(KBr)ν3235，2896，1713，1614，1580，1492，1453，1408，1376，1279，1239，1171，1061，1005，963，801cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.65(1 H，br，-NH)，5.06(2H，s，-OCH2Ar)，5.15(2H，s，-OCH2Ar)，6.65(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.67(1H，d，J＝2.4 and 9.2，5-H)，7.09(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.32-7.41(8H，m，-ArH)，7.65(1H，d，J＝9.3，6-H).MS(EI)m/e468(M++1)，423，125(100).1-甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I10)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率71％。mp205-206℃.Anal.C25H20Cl2N2O4.CalcdC，61.98；H，4.13；N，5.79.FoundC，62.21；H，4.18；N，6.05.IR(KBr)ν1694，1615，1584，1539，1492，1450，1368，1293，1182，1116，1014，808，767cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.21(3H，s，-NCH3)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，d，J＝2.4 and 8.6，5-H)，7.28(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.30-7.38(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H). MS(EI)m/e482(M++1)，437，357，313，125(100).1-乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I11)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率90％。mp192-193℃.Anal.C26H22Cl2N2O4.CalcdC，62.78；H，4.43；N，5.63.FoundC，63.24；H，4.58；N，5.95.IR(KBr)ν2982，2877，1693，1578，1537，1492，1455，1408，1277，1182，1088，1054，1014，815cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.43(3H，t，-NCH2CH3)，4.59(2H，q，-NCH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.57-6.66(2H，m，3-H and5-H)，7.20(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.27-7.45(8H，m，-ArH)，7.85(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e496(M++1)，423，371，327，125(100).1-丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I12)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率83％。mp184-186℃.Anal.C27H24Cl2N2O4.CalcdC，63.41；H，4.70；N，5.48.FoundC，63.52；H，4.75；N，5.73.IR(KBr)ν2966，2935，1692，1614，1584，1539，1491，1452，1376，1286，1178，1123，1087，1061，1014，810，767cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.96(3H，t，-N(CH2)2CH3)，1.93(2H，h，-NCH2CH2CH3)，4.58(2H，t，-NCH2CH2CH3)，5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.14(2H，s，-OCH2Ar)，6.60(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.65(1H，dd，J＝2.3 and 8.6，5-H)，7.29(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.34-7.41(8H，m，-ArH)，7.89(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e510(M++1)，466，385，125(100).1-丁基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I13)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率78％。mp164-165℃.Anal0C28H26Cl2N2O4.CalcdC，64.00；H，4.95；N，5.33.FoundC，63.62；H，5.13；N，5.40.IR(KBr)ν2960，2872，1692，1614，1583，1492，1451，1375，1283，1179，1120，1090，1015，810cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ0.93(3H，t，-N(CH2)3CH3)，1.34(2H，h，-NCH2CH2CH2CH3)，1.84(2H，p，-NCH2CH2CH2CH3)，4.57(2H，t，-NCH2(CH2)2CH3)，5.00(2H，s，-OCH2Ar)，5.09(2H，s，-OCH2Ar)，6.56-6.62(2H，m，3-H and 5-H)，7.23(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.30-7.45(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝9.0，6-H).MS(EI)m/e524(M++1)，480，399，355，125(100).1-羧甲基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I14)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率33％。mp210-212℃.Anal.C26H20Cl2N2O6.CalcdC，59.20；H，3.80；N，5.31.FoundC，59.17；H，3.92；N，5.72.IR(KBr)ν2952，1735，1695，1614，1583，1492，1450，1408，1292，1257，1176，1092，1015，830，806cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，5.34(2H，s，-NCH2CO2H)，6.58(1H，d，J＝2.0，3-H)，6.61(1H，dd，J＝2.0 and8.5，5-H)，7.32-7.39(9H，m，-ArH and 4’-H of pyrazole)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e526(M++1)，482，401，357，125(100).1-(3-羧基丙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I15)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率63％。mp202-204℃.Anal.C28H24Cl2N2O6.CalcdC，60.54；H，4.32；N，5.05.FoundC，60.53；H，4.53；N，5.31.IR(KBr)ν3036，2930，1691，1613，1583，1537，1492，1452，1288，1232，1171，1097，1016，811cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ2.20(2H，p，-NCH2CH2CH2CO2H)，2.34(2H，t，-N(CH2)2CH2CO2H)，4.66(2H，t，-NCH2(CH2)2CO2H)，5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，6.57(1H，d，J＝2.2，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.2and 8.7，5-H)，7.27(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.31-7.39(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(ED m/e554(M++1)，510，430，385，125(100).1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I16)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率71％。mp190-191℃.Anal.C26H21BrCl2N2O4.CalcdC，54.17；H，3.65；N，4.86.FoundC，54.07；H，3.43；N，4.88.IR(KBr)ν3027，2952，2874，1693，1614，1585，1492，1452，1407，1294，1178，1091，1014，807，766cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ4.04(2H，t，-CH2Br)，4.77(2H，t，-NCH2-)，5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.59(1H，d，J＝2.4，3-H)，6.63(1H，dd，J＝2.4 and 8.4，5-H)，7.30(1H，s，4’-H ofpyrazole)，7.32-7.36(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H). MS(EI)m/e574(M++1)，494，422，369，125(100).1-(2-吡咯烷-1-基)乙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I17)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率88％。mp227-228℃.Anal.C30H19Cl2N3O4.CalcdC，63.60；H，5.12；N，7.42.FoundC，63.47；H，5.33；N，7.49.IR(KBr)ν3655，3395，1610，1581，1533，1493，1453，1405，1376，1297，1183，1088，1012，814，789cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.46-2.07(4H，br，-CH2(CH2)2CH2-of pyrrolidine)，2.20(4H，br，-CH2(CH2)2CH2- of pyrrolidine)，3.71(2H，t，-NCH2CH2-pyrrolidine)，5.07(2H，s，-OCH2Ar)，5.20(2H，s，-OCH2Ar)，5.26(2H，t，-NCH2CH2-pyrrolidine)，6.60(1H，d，J＝2.1，3-H)，6.67(1H，dd，J＝2.3 and 8.6，5-H)，7.28(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.34-7.44(8H，m，-ArH)，7.86(1H，d，J＝8.6，6-H).MS(EI)m/e565(M++1)，125，97，84(100).1-烯丙基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I18)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率75％。mp190-192℃.Ahal.C27H22Cl2N2O4.CalcdC，63.65；H，4.32；N，5.50.FoundC，63.51；H，4.26；N，5.57.IR(KBr)ν2877，1692，1610，1578，1536，1492，1456，1408，1275，1182，1093，1014，938，813cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.02(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.09-5.18(2H，m，-CH＝CH2)，5.23(2H，d，J＝5.58，-NCH2CH＝CH2)，6.08(1H，m，-CH＝CH2)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3 and 8.5，5-H)，7.29(1H，s，4’-Hof pyrazole)，7.31-7.38(8H，m，-ArH)，7.87(1H，d，J＝8.4，6-H).MS(EI)m/e508(M++1)，464，383，125(100).1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I19)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率66％。mp206-208℃.Anal.C30H22Cl2N2O4.CalcdC，66.06；H，4.04；N，5.14.FoundC，65.67；H，4.45；N，5.13.IR(KBr)ν2919，1697，1617，1555，1492，1451，1372，1311，1230，1181，1127，1015，812，776，694cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.05(2H，s，-OCH2Ar)，5.16(2H，s，-OCH2Ar)，6.64-6.66(2H，m，3-H and 5-H)，7.28-7.55(9H，m，ArH and 4’-H of pyrazole)，7.98(1H，d，J＝8.1，6-H).MS(EI)m/e544(M++1)，500，375，125(100).1-芐基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I20)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率87％。mp187-188℃.Anal.C31H24Cl2N2O4·0.5H2O.CalcdC，65.49；H，4.40；N，4.93.FoundC，65.11；H，4.24；N，5.09.IR(KBr)ν3030，2948，2867，1695，1612，1582，1541，1493，1450，1282，1178，1095，1015，811，722cm-1；1HNMR(CDC13+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.82(2H，s，-NCH2Ph)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3and 8.6，5-H)，7.22-7.38(14H，m，-PhH，ArH and 4’-H of pyrazole)，7.91(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e558(M++1)，467，433，389，125(100)，91.1-(4-氯芐基)-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I21)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率98％。mp233-234℃.Anal.C31H23Cl3N2O4.CalcdC，62.68；H，3.88；N，4.72.FourdC，63.03；H，3.94；N，5.07.IR(KBr)ν3031，2954，1692，1614，1586，1492，1454，1408，1279，1184，1093，1015，811，748 cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ5.03(2H，s，-OCH2Ar)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.77(2H，s，-NCH2Ar)，6.58(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.62(1H，dd，J＝2.3and 8.5，5-H)，7.24-7.41(13H，m，-ArH and 4’-H of pyrazole)，7.90(1H，d，J＝8.5，6-H).MS(EI)m/e592(M++1)，467，125(100)，91.1-芐基-3-(2，4-二(對氟芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I22)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率68％。mp203-204℃.Anal.C31H24F2N2O4.CalcdC，70.71；H，4.59；N，5.32.FoundC，70.29；H，4.12；N，5.97.1-芐基-3-(2，4-二(鄰碘芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸(I23)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率82％。mp197-198℃.Anal.C31H24I2N2O4.CalcdC，50.16；H，3.26；N，3.77.FoundC，50.58；H，3.77；N，4.12.1-乙基-3-(2-鄰溴芐氧基，4-對碘芐氧基)苯基-吡唑-5-羧酸(I24)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率84％。mp200-201℃.Anal.C26H22Cl2N2O4.CalcdC，49.31；H，3.50；N，4.42.FoundC，49.80；H，3.78；N，4.88.1-乙基-3-(2-鄰氯芐氧基，4-對溴芐氧基)苯基-吡唑-5-羧酸(I25)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率79％。mp198-199℃.Anal.C26H22Cl2N2O4.CalcdC，57.63；H，4.09；N，5.17.FoundC，58.01；H，4.41；N，5.45.1-甲基-5-(2-芐氧基-4-(4-氯芐氧基)苯基)吡唑-3-羧酸(I26)參照化合物I 03的制備方法，得白色晶體，收率89％。mp148-150℃.Anal.C25H21ClN2O4.CalcdC，66.89；H，4.68；N，6.24.FoundC，66.53；H，4.98；N，6.46.IR(KBr)ν3029，2897，1693，1615，1580，1556，1491，1452，1372，1306，1250，1173，1117，1012，807，731，694cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.72(3H，s，-NCH3)，5.11(2H，s，-OCH2Ar)，5.12(2H，s，-OCH2Ar)，6.65(1H，s，4’-H ofpyrazole)，6.68(1H，dd，J＝2.1and 8.5，5-H)，6.80(1H，d，J＝2.1，3-H)，7.19(1H，d，J＝8.4，6-H)，7.26-7.33(5H，m，-PhH)，7.37-7.46(4H，m，-ArH).MS(EI)m/e448(M++1)，404，125，91(100).1-苯基-5-(2，4-二(4-氯芐氧基)苯基)吡唑-3-羧酸(I27)參照化合物I03的制備方法，得白色晶體，收率67％。mp205-206℃.Anal.C30H22Cl2N2O4·0.5H2O.CalcdC，67.15；H，3.97；N，5.05.FoundC，67.13；H，4.23；N，5.53.IR(KBr)ν3067，2922，2872，1705，1614，1585，1538，1493，1445，1374，1298，1243，1180，1117，1069，1013，801，767cm-1；1HNMR(CDCl3)δ4.67(2H，s，-OCH2Ar)，5.01(2H，s，-OCH2Ar)，6.41(1H，d，J＝2.2，3-H)，6.61(1H，dd，J＝2.2and 8.5，5-H)，6.86(1H，d，J＝8.4，6-H)，7.02(1H，s，4’-H of pyrazole)，7.23-7.40(13H，m，-PhH and ArH).MS(EI)m/e544(M++1)，125(100).1-苯基-3-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯(8)和1-苯基-5-(2，4-二(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(9)將1.5g(3mmol)2，4-二(對-氯芐氧基)苯甲酰甲基草酸二乙酯溶于20ml HOAc中，慢慢滴入0.4g(3.5mrnol)苯肼，滴畢回流反應10hr，冷至室溫，反應液倒入冰水中，用氯仿3×10ml提取，無水硫酸鎂干燥，蒸去氯仿，殘余快速柱層析(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))分得化合物8為白色針晶0.06g，收率3.4％，mp121-122℃，1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.22(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2Ar)，5.13(2H，s，-OCH2Ar)，6.63-6.66(2H，m，3-H and 5-H)，7.36-7.49(14H，m，-PhH，ArH and 4’-H of pyrazole)，8.01(1H，d，J＝8.8，6-H).化合物9為白色針晶約0.7g，收率39％，mp137-138℃，1HNMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.44(2H，q，-CO2CH2CH3)，4.65(2H，s，-OCH2Ar)，4.98(2H，s，-OCH2Ar)，6.38(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.58(1H，dd，J＝2.3and 8.4，5-H)，6.83(1H，d，J＝8.4，6-H)，6.95(1H，s，4’-H ofpyrazole)，7.19-7.37(13H，m，-PhH and ArH).1-甲基-3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯(11a)和1-甲基-5-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(12a)將0.8g(1.7mmol)3-(2-芐氧基-4-(對-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯和1mlCH3l，3g K2CO3，混合于25ml丙酮中回流反應2hr，冷至室溫，過濾，蒸去丙酮，殘余快速柱層析(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1(v/v))分得化合物11a為白色晶體0.38g，收率46％，mp139-140℃，1HNMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.21(3H，s，-NCH3)，4.30(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.03(2H，s，-OCH2-)，5.14(2H，s，-OCH2-)，6.63(1H，dd，J＝2.4and 8.8，5-H)，6.64(1H，d，J＝2.4，3-H)，7.29(1H，s，4’-H ofpyrazole)，7.33-7.47(9H，m，-PhH and ArH)，7.91(1H，d，J＝8.8，6-H).化合物12a為白色晶體0.34g，收率41％，mp124-126℃。1HNMR(CDCl3)δ 1.41(3H，t，-CO2CH2CH3)，3.76(3H，s，-NCH3)，4.42(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2-)，5.05(2H，s，-OCH2-)，6.62(1H，dd，J＝2.4and 8.4，5-H)，6.68(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.77(1H，s，4’-H ofpyrazole)，7.17(1H，d，J＝8.3，6-H)，7.21-7.37(9H，m，-PhH and ArH).1-(4-氯芐基)-3-(2-芐氧基-4-(4-氯芐氧基)苯基)吡唑-5-羧酸乙酯(11b)和1-(4-氯芐基)-5-(2-芐氧基-4-(4-氯芐氧基)苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(12b)參照化合物11a和12a的制備方法，得化合物11b為白色針晶，收率89％，mpl24-126℃，1HNMR(CDC13)δ1.28(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.24(2H，q，-CO2CH2CH3)，5.04(2H，s，-OCH2-)，5.14(2H，s，-OCH2-)，5.74(2H，s，1-NCH2Ar)，6.62-6.65(2H，m，3-H and 5-H)，7.23-7.46(14H，m，-PhH，ArH and 4’-H of pyrazole)，7.97(1H，d，J＝8.3，6-H).化合物12b為白色針晶，收率9.6％，mp117-118℃，1HNMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，-CO2CH2CH3)，4.43(2H，q，-CO2CH2CH3)，4.95(2H，s，-OCH2-)，5.02(2H，s，-OCH2-)，5.23(2H，s，-NCH2Ar)，6.53(1H，dd，J＝2.4 and 8.4，5-H)，6.62(1H，d，J＝2.3，3-H)，6.79(1H，s，4’-H of pyrazole)，6.97(1H，d，J＝8.4，6-H)，6.81-7.33(13H，m，-PhH and ArH).
權利要求
1.式(I)所包括的化合物及其鹽類 其中，R1為C1-C6烷基及烯基，或有一到四個碳原子間隔的羧酸及其酯類，或有一到四個碳原子間隔的芳基及取代芳基，或有一到四個碳原子間隔的雜環；R2，R3各自獨立地為H或鹵素。
2.按照權利要求1所述的化合物，其中R1為C1-C4烷基，R2，R3各自獨立地為4-氯。
3.按照權利要求2所述的化合物，其中R1為正丁基，R2，R3各自獨立地為4-氯。
4.按照權利要求1所述的化合物，其中R1為一到二個碳原子間隔的羧酸及其酯類，R2，R3各自獨立地為4-氯。
5.按照權利要求4所述的化合物，其中R1為羧甲基，R2，R3各自獨立地為4-氯。
6.按照權利要求1所述的化合物，包含有通式(I)化合物的各種藥物劑型及藥物載體。
7.通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療腫瘤的藥物中的應用。
9.通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
10.通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療哮喘的藥物中的應用。
11.通式(I)的化合物作為內皮素受體拮抗劑用于制備治療甲狀腺亢進的藥物中的應用。
全文摘要
通式為(I)的化合物及其鹽類其中，R
文檔編號A61P5/16GK1480454SQ03112799
公開日2004年3月10日 申請日期2003年1月30日 優先權日2003年1月30日
發明者吉民, 戴德哉, 華維一, 戴茵, 劉立剛, 黃敏, 吉 民 申請人:中國藥科大學