幾丁糖鉻及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：幾丁糖鉻及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及幾丁糖鉻及其制備方法和用途，本發明尤其指具有降糖作用的幾丁糖鉻。
幾丁糖與過渡金屬的結合方式可將該類配合物分為兩類，一類是幾丁糖與金屬的配合物，另一類是幾丁糖作載體，使金屬配合物在幾丁糖上固定的固定化物。
在生物學及醫學上的應用在生物學及醫學領域的應用基于如下特征作為聚電解質，幾丁糖對某些陽離子表現出特異性結合；幾丁糖與某些金屬元素及非金屬元素形成的配合物具有緩釋作用；以及幾丁糖自身特有的生物活性。
專利文獻EP730871報道了166Ho、153Sm、165Dy、169Er幾丁糖配合物的制備，這些具有放射性、生物相容性和生物可降解性的配合物可用于治療風濕性關節炎、肝癌、腦癌和乳腺癌，利用輻射的高能射線進行治療或殺死癌細胞。將抗癌藥物交聯于羥甲基甲殼素微球上能夠提高抗癌效果。
幾丁糖還用于吸收廢水中的重金屬(中國專利公開CN01127897)。
鉻在其化合物中可以正二價到正六價的形式存在。三價鉻是人體必須元素，參加人體的新陳代謝，缺鉻使糖代謝紊亂，胰島功能下降，從而導致糖耐量異常，導致糖尿病，高血壓、高血脂及心腦血管疾病。
1959年，由Schwartz建立了人體必須在飲食補充三價鉻微量元素的理論。吡啶酸鉻(chromium picolinate or PicCr，美國專利US RE33988)是三價鉻的一種有機化合物，由美國安德森博士發現其具有增強胰島素敏感性(Andersion，Clin.Psychol.Biochem.431-41，1986)的作用，鉻對細胞的受體也有作用，雖然還不清楚其作用機制，但鉻的缺乏會導致糖、類脂體、蛋白質代謝的障礙，也與糖尿病和心血管病有關，鉻是胰島素的協同因子，鉻已被公認為與胰島素的活性有很大的關系(Boyle et al.，Southern Med.j.701449-1453，1977)。吡啶酸鉻在人體內容易被吸收，因此，吡啶酸鉻比其他存在形式的鉻更有效地調節糖脂代謝，并減少體內脂肪，增強肌肉組織。此外，還可減少絕經后婦女的尿鈣排出量，從而預防骨質疏松。對動物的實驗發現，補鉻可以抗衰老，延長壽命。三價鉻是人體必需微量元素中最安全的，鉻中毒劑量比估算的每日安全攝入量至少大1000倍。
與之相近的還有煙酸鉻，有報導煙酸鉻比吡啶酸鉻對人體的付作用更小。吡啶酸鉻在美國正成為繼維生素C，維生素E和鈣之后的四大單一營養元素補充劑之一。全美食品委員會于1995年對18歲以上美國公眾調查(要參考文獻)，結果表明2.9％的美國人在定期定量服用吡啶酸鉻。吡啶酸鉻的銷售額已經超過1億美元。
在國外科學家成功地進行了吡啶酸鉻的臨床研究之后，我國北京醫院等與美國農業部人類營養中心，共同對糖尿病人進行了臨床研究。結果顯示，吡啶酸鉻配合降糖藥物治療，可以改善糖尿病癥狀，降低血糖血脂。這一研究表明，中國糖尿病人群存在缺鉻元素，補充吡啶酸鉻，對糖尿病有良好的輔助治療作用，由于三價鉻參與人體的糖代謝、所以補鉻對防治糖尿病延緩衰老，延長人類壽命等方面的研究前景非常廣闊。吡啶酸鉻的進一步研究與應用可以參見美國專利US5948772、US5677461等專利。
占糖尿病人總數90％的二型糖尿病有著持續升高的趨勢，據復旦大學陳保興主持的中國地區治療2型糖尿病及其并發癥的成本研究披露(要參考文獻)我國每年城市治療2型糖尿病及其并發癥的醫療總成本為208.8億元，占中國醫療衛生總費用的4.38％，我國現有2型糖尿病病人超過3000萬人。目前二型糖尿病增強胰島素敏感性的藥物有羅格列酮、氨基胍、吡啶酸鉻、硫酸鋅、阿司匹林等。而較新的有諾華公司的Starlix，這是一種D-苯丙氨酸衍化物。
盡管吡啶酸鉻的效果公認，但吡啶酸鉻是否對人體有副作用或者不良影響仍在探討Manygoats KY等發表的TEM分析吡啶酸鉻對細胞微結構的影響一文中，認為吡啶酸鉻可以使細胞變毛糙(Ultrastructual Damage in chromiumpicolinate-treated cella TEM study，J of Bio Inorganic chemistry，7791-798 sep2002)。而煙酸鉻的副作用較吡啶酸鉻小。煙酸來自生物體本身。另外還發現，吡啶酸本身對細胞有傷害。
本發明的幾丁糖鉻或殼聚糖鉻，包括其制備方法、以及在降糖方面的應用，以及充分利用三價鉻作用于人體的積極效果，消除吡啶酸鉻等可能給人類帶來的危害等方面至今未見有專門報導。幾丁糖本身是生物體友好的，至今未發現對人類的傷害方面的報道。
本發明的目的是這樣實現的通過分散和/或溶解了幾丁糖的溶液與可溶性鉻化合物在溶液中反應獲得的幾丁糖鉻配合物，即，由鉻離子與下述幾丁糖分子式(1)配合或絡合而成， 式(1)(該式(1)中n表示氨基葡萄糖單元的個數，可取自然整數。較好的范圍為50-2300相當于分子量范圍為8千到40萬，即有化學一般式 式(2)(a∶b的范圍為0∶20到20∶1，m∶(a+b)范圍為1∶100到1∶3，Z是硝酸根，硫酸根，鹵素離子等無機酸根陰離子或醋酸根，檸檬酸根等有機酸根陰離子，p取值使結構式保持電荷平衡)所表示的配合物。n＝a+b(a和b是式(2)中的a和b))尤其是通過氨基和羥基與鉻離子配合或絡合形成幾丁糖鉻配合物。
本發明中，一般化學式(2)表示的幾丁糖配合物是幾丁糖主要通過幾丁糖中的氨基(-NH2)和部分的脫質子的羥基和未脫質子的羥基與鉻離子配位而成的鉻配合物。脫質子的羥基的a部分和未脫質子的羥基的b部分在幾丁糖鏈中可以是連續的也可以是交替地存在。式(2)表示的配合物中金屬鉻離子可以與一個或數個幾丁糖的氨基葡萄糖單元中的氨基和/或羥基結合形成本發明配合物。
本發明所用幾丁糖是由甲殼素經脫乙酰基后得到的，其脫乙酰基度(自由的氨基個數與總氨基個數的比)在90％以上。更好的在95％以上。這樣的樣品可以從市場獲得，如南通雙林幾丁生物有限公司。
本發明所用的幾丁糖的分子量不必限定，常用的分子量范圍為8千到40萬，以及1萬-30萬，原料不同批號不同的幾丁糖，分子量也不同。
本發明所用幾丁糖在使用前可先經必要的化學處理，使其從有晶型的幾丁糖轉化為無定型的幾丁糖。使具有配位能力的氨基及羥基處于自由狀態，利于與鉻離子配位。
本發明中的陰離子，沒有特別限定，包含所有不與金屬鉻離子形成更穩定化合物而使幾丁糖鉻失去鉻離子的、對生物體無不良作用的陰離子。
本發明的幾丁糖鉻合成方法不需特別指定，可以選擇上述幾丁糖和鉻的供給源鉻化合物相組合的最簡便的方法。在惰性氣氛中進行合成反應更好。
例如可在調節了適當pH并用氮氣或氬等惰性氣體鼓泡數分到數小時后的水或水醇混合溶劑中加入幾丁糖攪拌分散后，加入鉻化合物的水溶液而合成本發明的配合物。
本發明所使用鉻化合物，不必特別指定，只要可與幾丁糖反應生成幾丁糖鉻配合物的鉻化合物的化合物。例如代表性的有硝酸鉻九水化合物，無水硝酸鉻，氯化鉻六水化合物，無水氯化鉻，醋酸鉻。
用上述方法合成后，可以用適當的鹽溶液例如NaCl溶液洗滌，以使式(1)中的Z陰離子置換成所需的陰離子例如氯離子。因此，該化合物可以通過更利于反應的鉻化合物例如硝酸鉻為鉻源化合物作為原料進行反應獲得硝酸鹽形式的幾丁糖鉻后，用NaCl洗滌獲得鹽酸鹽形式的幾丁糖鉻，也可用其他鹽處理獲得幾丁糖鉻的其他鹽形式的配合物。
更進一步，合成本發明配合物時所用反應介質，只要能溶解上述鉻化合物和適當分散幾丁糖和使化合物容易生成的溶劑，不必特別指定，可以采用公知的溶劑。這樣的溶劑，例如可以使用水，甲醇，乙醇等。溶劑可以單獨使用也可混合使用。
進行上述反應操作時，幾丁糖與鉻化合物的投料量比可以根據要合成的幾丁糖鉻中鉻的含量要求進行調整。通常可以以幾丁糖中的氨基葡萄糖單元的個數與鉻的個數進行投料估算。如上所述，一般幾丁糖中的氨基葡萄糖單元的個數為鉻的個數的3到100倍，相當于目標配合物中的含鉻量在9.7％-0.3％(重量百分比)，更好實用的范圍為4-16倍，相當于目標配合物中的含鉻量在7.5％-2％(重量百分比)，要獲得高含鉻量的幾丁糖鉻，實際投料時，鉻化合物的投料量要比按上述估算高出1-4倍，(參見實施例)。
在合成本發明的配合物時，反應溶液中幾丁糖的量和鉻化合物的濃度，不必嚴格指定濃度范圍，可以根據反應的操作性和幾丁糖的分散性來決定。另外，鉻化合物的添加方式，也不必特別指定操作方式，通常只要保證反應體系中鉻離子的濃度較小和均勻即可。通常的方式是滴加鉻化合物溶液到分散或溶解了幾丁糖的溶液中去。可以增加滴加口，加強攪拌等操作實施。該反應溫度，不必嚴格限定，通常在常溫到100℃，較好在室溫到60℃，更好在室溫到30-60℃進行。較高溫度可以縮短反應時間。反應從數分到數小時進行，常用1-7小時。反應溶液的酸堿度不必嚴格限定，可在酸性到中性或弱堿性條件下進行，在酸性條件下，幾丁糖的溶解分散性更好。堿性條件只要不使鉻化合物成氫氧化物而不利生成本發明的配合物。考慮到后處理的效力即可。
反應完成后，采用最簡便的方法分離出幾丁糖鉻。不必特定，作為一般手段，例如可以加入醇類或酮等溶劑、或冷凍降溫等手段，或調節反應液的酸堿度、或并用這些手段，降低幾丁糖鉻的溶解分散度，使沉降分離或離心分離。最后經用幾丁糖溶解性較小的溶劑例如醇類或醇水混合溶劑洗滌、干燥。
本發明的幾丁糖鉻是有幾丁糖與鉻離子配位形成的帶電荷的配合物高分子和作為對離子的陰離子形成的配合物，可以用一般的化學分析手段進行表征。例如紅外光譜，紫外光譜，誘導結合等離子發光光譜(以下稱ICP)，元素分析，熱分析，離子色譜分析，電化學分析等。
幾丁糖中的鉻的含量和與幾丁糖的比，可通過元素分析確定組分中的碳元素和氮元素的含量，通過ICP測定鉻及其他金屬離子的含量。鉻的價態可以通過電子能譜(XPS)表征。
本發明中的幾丁糖鉻中，幾丁糖對于鉻離子的配位可以由紅外光譜中源于氨基葡糖糖的骨架振動峰的移動變化、電化學分析中的源于鉻離子的氧化還原電位變化，(固體粉末反射)可見紫外譜中新的吸收峰的出現等進行確認。
本發明的幾丁糖鉻作為微量生物活性元素鉻的提供源的有用物質。特別在降低血糖方面有顯著效果。
在作為鉻元素提供時，不必特別限定配伍的其他物質，可與市場上的纖維素類、淀粉類等藥用輔料、幾丁糖、甲克素等配伍使用，也可與市場上所用的降糖類藥物或營養補充劑配合使用。為敘述方便，以下配伍的其他物質通稱輔料。在配伍時，一般可按不超過國際公認鉻的安全用量。每人每日約30-200mcg標準，把本發明的幾丁糖鉻與上述輔料按含鉻量配伍。從操作方便和公認的劑量，典型的可用含鉻為200mcg的幾丁糖鉻與0.1-5g的幾丁糖，更方便的是用含有200mcg與0.4-3g的幾丁糖相配伍，在補充輔料例如幾丁糖的同時可以補充微量生物活性鉻元素。
本發明的特點是提供了一種幾丁糖鉻及其制備方法，充分利用三價鉻對人體的積極效果，同時充分幾丁糖對人體的生物相容性和幾丁糖自身特有的生物活性，兼有如降脂、減肥等效果。優于目前通用的吡啶酸鉻。
四

圖1為本發明實例1獲得的幾丁糖鉻(a)和原料脫晶幾丁糖(b)的紅外譜圖。幾丁鉻的特征紅外(cm-1)3425；2925；2095；1632；1536；1384；1154；1072；897；825；562；549；532；495；457；416。脫晶幾丁糖的特征紅外(cm-1)3418；2922；2169；1580；1410；1384；1262；1154；1072；103；897；819；651；618。
圖2實例1獲得的幾丁糖鉻(a)和幾丁糖(b)的固體粉末反射紫外光譜R％是反射率，值小表示有吸收。a中620nm處有新的吸收峰圖3實例1獲得的幾丁糖鉻(a)和原料脫晶幾丁糖(b)的熱重分析4實例2獲得的幾丁糖鉻鹽酸鹽的紅外光譜圖5實例3獲得的幾丁糖鉻鹽酸鹽的紅外光譜圖6實例4獲得的幾丁糖鉻醋酸鹽的紅外光譜圖7實例7的樣品的紅外光譜實例一(幾丁糖鉻硝酸鹽)在裝有攪拌器，固體投料，液體投料口，反應液下充氣口和反應液上充氣口，底部放料口的100升反應罐中加入脫晶度的幾丁糖(南通雙林公司提供)2.00KG，加飲用純凈水45dm3。利用氮氣瓶從反應液下充氣攪拌20分鐘，開動攪拌機攪拌。另配制769.23g硝酸鉻九水化合物溶于5dm3水中的溶液，并通氮氣20分鐘以上。在氮氣氣氛中，通過液體加料口，用半小時向反應罐中滴加完鉻化合物溶液。之后，用蒸汽加熱升溫至45度，攪拌下反應6-7小時。后冷卻至35度以下。向罐中加40公斤乙醇，攪拌后放料。用0.5N氫氧化鈉溶液調節pH值至7-7.5，放置。離心分離，經乙醇洗滌3次，涼干干燥得暗褐色化合物。
該配合物的ICP分析表明Cr含量為6.46％(重量百分比)。紅外光譜分析(圖1)表明由于與金屬鉻離子配位，反映氨基葡萄糖的糖環骨架振動的吸收峰的峰型發生了變化。在1384cm-1、825cm-1處有硝基的特征吸收峰。用EDTA進行洗滌，除去部分鉻后，變化向原料的幾丁糖的峰型變化(實例7圖7)。在粉未固體反射可見紫外光譜(圖2a)中在620nm處的吸收峰，該特征幾丁糖是沒有的，也表明產生了配位化合物。熱分析(圖3)表明幾丁糖鉻配合物和幾丁糖的熱失重都在50度開始，但是，幾丁糖的對應于失水在100度前完成，而幾丁糖鉻的失重比較平緩，拖延至200度以上。表示配合物的生成提高了幾丁糖的熱穩定性。XPS測定結果表示只有三價鉻的特征峰。該配合物一旦干燥后在純水中難以分散，而在酸性溶液中能較快地分散。在各種pH和離子強度的溶液中，通過電化學分析獲得鉻離子的溶出實驗結果表明溶出的自由鉻離子濃度很小，在1ppm以下。以上的分析結果表明，合成獲得的配合物是幾丁糖通過氨基或/和羥基配位的幾丁糖鉻硝酸鹽。實例2(幾丁糖鉻鹽酸鹽)稱取3克CrCl3·6H2O，加水至250毫升，攪拌使溶，向該溶液中加入5克脫晶干燥后的幾丁糖樣品，于10℃下攪拌46小時。從溶液中取出25毫升，加入50毫升無水乙醇，立即有凍狀綠色沉淀物析出，抽濾，并以無水乙醇洗滌兩次，將固體于紅外燈下烘干得暗綠色固體。
該配合物的ICP分析表明Cr含量為5.04％(重量百分比)。紅外光譜分析(圖4)表明由于與金屬鉻離子配位，反映氨基葡萄糖的糖環骨架振動的吸收峰的峰型發生了變化。用AgNO3溶液實驗有氯離子存在。
以上的分析結果表明，合成獲得的配合物是幾丁糖通過氨基或/和羥基配位的幾丁鉻鹽酸鹽實例3(幾丁糖鉻的鹽酸鹽化)取實例1樣品1克，在0.05N的NaCl溶液中分散攪拌后，加乙醇并冷卻降溫取出幾丁糖鉻，并以無水乙醇洗滌兩次，將固體于紅外燈下烘干得暗綠色固體。
該樣品經ICP分析，含鉻為6.1％(重量百分比)。紅外光譜(圖5)上沒有明顯硝基峰存在。表明獲得的配合物是硝基被氯離子置換了的幾丁糖鉻鹽酸鹽。實例4(幾丁糖的醋酸鹽)取7毫升醋酸鉻水溶液(濃度50％，密度1.26g/ml)，加水至250毫升，攪拌均勻，向該溶液中加入5克脫晶干燥后的幾丁糖樣品，于1℃下攪拌46小時。從溶液中取出25毫升，加入50毫升無水乙醇，立即有凍狀綠色沉淀物析出，離心分離，并以無水乙醇洗滌兩次，綠色被洗滌成為淺綠，將固體于紅外燈下烘干得淺綠色沉淀。
該樣品經ICP分析，含鉻為5.12％(重量百分比)。紅外光譜(圖6)上有1605cm-1強峰存在。表明該配合物是幾丁糖鉻醋酸鹽。實例5(實例1的不同鉻含量)操作同實例1，但使用硝酸鉻Cr(NO3)3·9H2O 15.38克，幾丁糖5克和反應溶液250毫升，獲得的樣品經ICP分析，含鉻量為6.7％(重量百分比)。實例6(實例1的不同鉻含量)操作同實例1，但使用硝酸鉻Cr(NO3)3·6H2O 1克，幾丁糖5克和反應溶液250毫升，獲得的樣品經ICP分析，含鉻量為2.2％(重量百分比)。實例7(實例1樣品的EDTA溶液處理)
取2.0002g乙二胺四乙酸二鈉(5mmol)置于50ml水中，微熱使溶，加入6ml1moldm-3的氫氧化鈉調pH值至7，稱取實例1的幾丁糖鉻樣品3.5g，研磨好后加入，攪拌17小時后，抽濾，用30ml水淋洗，再用40mlpH＝7.5~8的EDTA飽和溶液淋洗，抽濾，再用100ml水分兩次淋洗后干燥。測定其紅外光譜(圖7)發現歸屬于硝基的吸收峰消失了。ICP測定鉻含量為6.2％(重量百分比)實施例所用的由南通雙林公司生產的不同批號的幾丁糖(商品，包括脫晶的產品)，分子量范圍為8千到40萬，亦得到相同和相近的結果。應用例1稱取實例1合成獲得的幾丁糖鉻(鉻重量百分含量6.455％)3.09g，與2000g脫晶幾丁糖，分別碾磨至100目以下，混合均勻，調制成了鉻含量為99.7mcg/g的樣品。對該樣品的進行了調節血糖的實驗研究。對照例1在應用例1中的稱取吡啶酸鉻(鉻重量百分含量9.95％)2g代替幾丁糖鉻3.09g，進行相同的操作，調制成鉻含量為99.7mcg/g的樣品。用該樣品作對照品進行了調節血糖的實驗研究。調節血糖的實驗研究方法用正常小鼠和糖尿病模型小鼠，對空白樣品，對照例1樣品和應用例1樣品，分別以167mg/kg.bw、333mg/kg.bw、1000mg/kg.bw劑量連續30d給予正常小鼠和糖尿病模型小鼠，30天后眼眶取血，測定其空腹血糖并進行糖耐量實驗。其結果如下對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠血糖的影響對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠空腹血糖的影響結果見表1。試驗后應用例1樣品和對照例1樣品軍郵降低高血糖模型小鼠空腹血糖的作用。其中應用例1樣品高、中劑量組均有效(P＜0.05)。而對照例1樣品僅在高劑量降低高血糖模型小鼠空腹血糖的作用(P＜0.05)表1 樣品對高血糖模型小鼠空腹血糖的影響組別 劑量動物數 血糖(mmol/L)(mg/kg.bw) (只) 試驗前 試驗后空白組0 1024.57±10.49 30.20±6.77應用例1樣品 1671025.042±24.76±9.0610.413331026.48±11.32 22.79±9.78*1000 1026.56±10.26 22.21±5.48*對照例1樣品 1671025.92±10.34 30.24±8.573331026.11±10.48 25.04±10.891000 1026.44±10.61 22.71±4.56*注*與空白對照組相比，P＜0.05；對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠餐后血糖的影響結果見表2。應用例1樣品的高、中劑量及對照例1的高劑量組0小時的餐后血糖值之間無顯著差異，但明顯低于空白組(P＜0.05)。表2 樣品對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠餐后血糖的影響組別 劑量 動物 葡萄糖 血糖值(mmol/L)(mg/kg.b 數 (g/kg.bw0h0.5h2hw)(只))空白組 0 10 2.5 30.20±6.77 43.37±5.57 31.60±9.59應用例1 16710 2.5 24.76±9.06 42.53±3.76 31.66±6.09樣品33310 2.5 22.79± 40.90±8.83 27.99±6.969.78*1000 10 2.5 22.21± 41.12±5.52 27.42±4.845.48*對照例1 16710 2.5 30.24±8.57 41.80±5.00 28.25±4.39樣品33310 2.5 25.04± 43.90±7.72 31.26±8.3410.891000 10 2.5 22.71±4.56 43.19±5.84 29.44±5.44注*與空白對照組相比，P＜0.05；對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠糖耐量影響結果見表3。應用例1樣品與對照例1樣品的底、中、高劑量組小鼠糖耐量的升高幅度及降低幅度無顯著差異(P＞0.05).表3 樣品對四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠糖耐量的影響組別 劑量 動物數血糖(mmol/L)(mg/kg.bw) (只)0.5-0h 0.5-2h空白組 0 1013.17±7.4711.78±5.56應用例1樣品 167 1017.77±10.70 10.88±5.55333 1018.11±15.13 12.91±7.291000 1018.91±7.1913.71±3.07對照例1樣品 167 1011.55±6.6513.54±3.71333 1018.85±9.8512.64±3.401000 1020.47±8.7513.75±4.69上述調節血糖的實驗研究表明，在鉻濃度水平相同的條件下，本發明的幾丁糖鉻的調節血糖的能力優于吡啶酸鉻。
權利要求
1.幾丁糖鉻配合物，其特征是由鉻離子與下述幾丁糖分子式1配合或絡合而成。 式1
2.由權利要求1所述的幾丁糖鉻配合物，其特征是n取50-2300。
3.由權利要求1所述的幾丁糖鉻配合物，其特征是由鉻離子與下述幾丁糖分子式2配合或絡合而成， 式2幾丁糖配合物是幾丁糖主要通過幾丁糖中的氨基(-NH2)和部分的脫質子的羥基和未脫質子的羥基與鉻離子配位而成的鉻配合物，脫質子的羥基的a部分和未脫質子的羥基的b部分在幾丁糖鏈中可以是連續或交替地存在；式(2)表示的配合物中金屬鉻離子可以與一個或數個幾丁糖的氨基葡萄糖單元中的氨基和/或羥基結合形成本發明的配合物；a∶b的范圍為0∶20到20∶1，m∶(a+b)范圍為1∶100到1∶3，Z是硝酸根，硫酸根，鹵素離子，等無機酸根陰離子或醋酸根檸檬酸根等有機酸根陰離子，p取值使結構式保持電荷平衡，a+b＝n，n為式1中的定義。
4.由權利要求3所述的幾丁糖鉻配合物，其特征是式2表示的配合物中金屬鉻離子可以與一個或數個幾丁糖的氨基葡萄糖單元中的氨基和/或羥基結合形成本發明的配合物，一般幾丁糖中的氨基糖單元的個數是鉻的個數的3到100倍。
5.由權利要求4所述的幾丁糖鉻配合物，其特征是優選幾丁糖中的氨基糖單元的個數是鉻的個數的4-16倍。
6.幾丁糖鉻配合物的制備方法，其特征是由幾丁糖的水溶液與選擇鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、檸檬酸等與鉻鹽的水溶液進行反應，尤其鉻鹽的水溶液向幾丁糖的水溶液滴加完成，獲得高含鉻量的幾丁糖鉻時，鉻鹽的投料量要比按幾丁糖鉻的含鉻量的比例估算高出1-4倍。
7.由權利要求6所述的幾丁鉻配合物的制備方法其特征是反應加熱升溫至30-60℃，攪拌下反應1-7小時，尤其在惰性氣氛中進行合成反應。
8.由權利要求6或7所述的幾丁鉻配合物的制備方法其特征是用合成后，用鹽溶液洗滌，以使式(1)中的Z陰離子置換成所需的陰離子。
9.幾丁糖鉻配合物的應用其特征是幾丁糖鉻按含鉻量每人每日30-200mcg/g標準配伍用補充微量生物活性元素，保健降糖。
10.由權利要求9所述的幾丁糖鉻配合物的應用，其特征是配伍輔料為幾丁糖、纖維素。
全文摘要
幾丁糖配合物，是幾丁糖主要通過幾丁糖中的氨基(－NH2)和部分的脫質子的羥基和未脫質子的羥基與鉻離子配位而成的鉻配合物，脫質子的羥基和未脫質子的羥基在幾丁糖鏈中可以是連續或交替地存在；配合物中金屬鉻離子可以與一個或數個幾丁糖的氨基葡萄糖單元中的氨基和/或羥基結合形成本發明的配合物；主要用于補充微量生物活性元素，保健降糖。制備方法是由幾丁糖的水溶液與選擇鹽酸、硫酸、硝酸、醋酸、檸檬酸等與鉻鹽的水溶液進行反應。本發明提供了一種幾丁糖鉻及其制備方法，充分利用三價鉻對人體的積極效果，同時充分幾丁糖對人體的生物相容性和幾丁糖自身特有的生物活性，兼有如降脂、減肥等效果。優于目前通用的吡啶酸鉻。
文檔編號A61K31/716GK1431228SQ0311273
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月23日 優先權日2003年1月23日
發明者白志平, 陳 光, 區升舉, 鄧西海, 梁雙林 申請人:南京大學, 南通雙林生物制品有限公司