專利名稱：含抗寄生蟲藥物的獸用混懸注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明制劑是一種含大環(huán)內(nèi)酯類或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥的獸用長效混懸注射劑。本發(fā)明專利所描述的幾種長效注射劑的制備方法不同于專利EP0413538A1、EP0535734A1、WO99/27906和CN1241404中所描述的長效注射劑。
專利EP0413538A1公開了一種以甘油三乙酸酯為主要介質(zhì)的含abamectin(阿維菌素)或ivermectin(伊維菌素)的獸用注射劑，它是一種溶液型注射劑，其突出特點是防治期可達42天。本發(fā)明制劑與該專利中描述的制劑不同，主要區(qū)別在于在含過飽和的abamectin甘油三乙酸酯溶液中加入少量的乙醇(約5％左右即可)或水/乙醇，abamectin便以微晶(細度小于30μm)狀態(tài)析出，并且在不加入助懸劑的情況下，該微晶可均勻的分散在以甘油三乙酸酯為主的介質(zhì)中，制得的混懸劑物理性狀穩(wěn)定。該混懸劑用于防治動物寄生蟲感染，皮下注射，防治期可達70天或更長。
專利EP0535734A1中公開了用甘油三乙酸酯和氫化蓖麻油(HCO)組成的緩釋介質(zhì)制備的含abamectin或ivermectin的長效注射劑，該制劑由于其物理性狀不穩(wěn)定(HCO聚集上浮)，因此，至今未能商品化而投放市場。專利WO99/27906中描述的長效注射劑是在專利EP0535734A1描述的制劑的基礎(chǔ)上改進的，該制劑是在EP0535734A1專利描述的制劑中又加入了乙?；瘑胃视王?，從而使制劑穩(wěn)定性和持效期都有了顯著的改進，制劑呈流動性良好的膠體狀態(tài)，物理性狀十分穩(wěn)定，該專利中描述的含3.15％ivermectin的制劑已由Merial公司商品化，商品名稱為Ivomec-gold。
本發(fā)明的含abamectin的長效注射劑同樣是對EP0535734A1制劑的改進，但制劑的生產(chǎn)工藝及臨床效果不同于WO99/27906所描述的制劑，其特點在于在含過飽和阿維菌素的甘油三乙酸酯溶液中加入少量(1-10％，V/V)的乙醇或水/乙醇時，活性化合物即在極短的時間內(nèi)(約0.5-2分鐘)析出80％或更多(其藥物顆粒細度小于30μm)，之后，在加入含氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯溶液，即得本發(fā)明制劑。本發(fā)明制劑實質(zhì)是一種混懸劑，HCO在制劑中主要起助懸作用，同時，也起到了一定的緩釋作用，而促使阿維菌素以微粉狀態(tài)析出，乙醇是必不可少的，也是制備本制劑的關(guān)鍵。本制劑在加入乙醇或水/乙醇后，克服了專利EP0535734A1描述的制劑的不足之處，即本制劑物理性狀穩(wěn)定；并且，本制劑的臨床特點在于它既具有速效作用，又具有緩釋長效作用，用于防治牛、羊寄生蟲感染，防治期可達90-150天(對不同寄生蟲，防治期長短不同)。
在專利CN1241404中描述了含阿維菌素或伊維菌素的水懸劑和油懸劑，該制劑需加入較多的助懸劑或增稠劑，才能克服介質(zhì)或藥物不析出等問題，因此，該制劑具有粘稠、藥劑粘壁等美中不足之處。本發(fā)明的以丙三醇、丙二醇、甲醛縮甘油、聚乙二醇等有機溶劑為主要分散介質(zhì)制備的含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物的混懸制劑，在制劑介質(zhì)比重調(diào)整到與活性成份顆粒的比重相同或相近時，可不加入或加入少量助懸劑的情況下，制劑仍十分穩(wěn)定(不分層)。因此，本發(fā)明認為，制備含大環(huán)內(nèi)酯類或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥的獸用混懸注射劑時，克服混懸劑的介質(zhì)析出和藥物顆粒析出，關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一是選用適當(dāng)?shù)囊后w為分散媒來調(diào)整介質(zhì)的比重與懸浮微粒的比重近似，以此控制制劑的穩(wěn)定性。其二是制備細度小于30μm的藥物微粒。
因此，以丙三醇、甲醛縮甘油、聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐酯、甘油三乙酸酯為主要分散介質(zhì)，通過調(diào)整分散介質(zhì)比重來控制混懸劑的穩(wěn)定性，這是本發(fā)明的特點之一；本發(fā)明的另一特征是采用微粉結(jié)晶法(溶劑-非溶劑法)制備活性成份微細顆粒，即在含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥的過飽和溶液或高濃度溶液中加入少量的乙醇(1-10％)或水/乙醇(1-30％)或甘油或甘油/水溶液或水，使活性成份在極短的時間內(nèi)以細微顆粒(細度小于30μm)狀態(tài)析出，這是保證制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
本發(fā)明采用的有機液體在不同溫度、不同條件下可以是活性成份的溶劑，也可以是分散介質(zhì)(非溶劑)。如甲醛縮甘油和1，2-丙二醇是伊維菌素很好的溶劑(室溫溶解度大于8％，90℃時的溶解度大于30％)，但與一定量的水混合后(含水量達30％以上時)，伊維菌素在其中的溶解度小于0.1％。這是本發(fā)明應(yīng)用1，2-丙二醇等有機溶劑，采用微粉結(jié)晶法(溶劑-非溶劑法)來制備含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥混懸注射劑的化學(xué)基礎(chǔ)。
本發(fā)明的獸用緩釋注射劑的基本配方組成為
a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥0.3-25％(W/V)；b、組成制劑的主要分散介質(zhì)為苯甲酸芐酯或甘油三乙酸酯，或丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油，它們需與水一起使用，也可兩種或兩種以上與水聯(lián)合應(yīng)用；c、必要時制劑中需加入其它助劑，如助懸劑、助溶劑、表面活性劑、抗氧化劑、局部疼痛減輕劑或5-20％乙醇或異丙醇；d、制劑配方中尚可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑，其它驅(qū)蟲藥的含量為0.5-25％(W/V)。
優(yōu)化的混懸注射劑(1)組成為a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥1-10％(W/V)；b、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、或由它們一種以上組成的混合分散介質(zhì)5-50％(V/V)；c、乙醇、異丙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮0-30％(V/V)；d、注射用水加至100％(V/V)；e、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑或局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑。
優(yōu)化的混懸注射劑(2)組成為a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥1-10％(W/V)；b、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、或由它們一種以上組成的混合分散介質(zhì)0-50％(V/V)；c、乙醇、異丙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮5-30％(V/V)；d、注射用水加至100％(V/V)；e、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑或局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑。
優(yōu) 化的混懸注射劑(3)組成為a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥3-10％(W/V)；b、乙醇或乙醇/水或異丙醇、丙二醇與水組成的復(fù)合介質(zhì)5-20％(V/V)；c、苯甲酸芐酯或甘油三乙酯加至100％(V/V)；d、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑和局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑。
所述的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin；所述的N-苯基吡唑類藥物優(yōu)選氟蟲腈fipronil。所述的其它驅(qū)蟲藥包括丙硫苯咪唑亞砜albendazole oxide、奧芬噠唑oxfendazole、氯氰碘柳胺(鈉)closantel(sodium)、抗球蟲藥、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑類或保幼激素類驅(qū)蟲藥，它們在制劑中的含量為1-25％(W/V)。
所述的必要時加入的助懸劑為醫(yī)藥可用的助懸劑；優(yōu)選的助懸劑包括黃原膠、羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、氫化植物油、蜂蠟、巴西蠟，特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、氫化蓖麻油(HCO)、羧甲基纖維素(鈉)或甲基纖維素(MC)。
所述的必要時加入的表面活性劑為醫(yī)藥上可用的表面活性劑，包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑和兩性表面活性劑；優(yōu)選的表面活性劑為非離子型表面活性劑，包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、蓖麻油聚乙烯醚類。組成制劑的表面活性劑可以是一種，也可兩種或兩種以上混合使用。
所述的必要時加入的助溶劑是在采用溶劑-非溶劑法制備混懸注射劑時，用于溶解活性成份和助懸劑的，優(yōu)選的助溶劑包括乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮。
所述的局部疼痛減輕劑優(yōu)選苯甲醇或三氯叔丁醇。
本發(fā)明制劑的具體制備方法有以下兩種方法(1)為溶劑-非溶劑法。具體制備工藝是，將活性化合物用助溶劑或溶劑在加熱條件下溶解，之后與可降低活性化合物溶解度的介質(zhì)(非溶劑)混合，在活性化合物大部分以微粉狀態(tài)析出后，再加入剩余介質(zhì)及其它助劑至終體積，即得本發(fā)明混懸注射劑?；?qū)⒒钚曰衔锖椭鷳覄?如聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素等)用助溶劑或溶劑在加熱條件下溶解或溶脹，之后與可降低活性化合物溶解度的介質(zhì)(非溶劑)混合，在活性化合物大部分以微粉狀態(tài)析出后，再加入剩余介質(zhì)及其它助劑至終體積，即得本發(fā)明混懸注射劑。
方法(2)將活性化合物制備成粒度小于80μm的微粒，之后將活性化合物微粒懸浮于本發(fā)明所述的介質(zhì)中，制備成混懸劑。
本發(fā)明選擇的制備方法(1)為取伊維菌素或阿維菌素和聚乙烯吡咯烷酮(也可不加)，用甲醛縮甘油或/和1，2-丙二醇于80℃以上溶解，控制溶液在一定溫度、一定攪拌速度的條件下與水混合，均質(zhì)化，再加入含抗氧劑和苯甲醇的水溶液，混勻，即得含伊維菌素或阿維菌素的混懸注射劑。必要時可加入少量的甘油，來調(diào)整制劑的比重。
選擇的制備方法(2)為將伊維菌素或阿維菌素和甲基纖維素(也可不加)，用N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺溶解或溶脹，在攪拌的條件下與水混合，均質(zhì)化后，再加入含抗氧劑和苯甲醇的剩余介質(zhì)及助劑至終體積。必要時可加入少量的甘油，來調(diào)整制劑的比重。
選擇的制備方法(3)為將阿維菌素在加熱條件下用甘油三乙酸酯溶解，制備成過飽和溶液，冷卻液體至30℃以下，在攪拌條件下加入5-10％(V/V)的乙醇或水/乙醇，待析晶完成后，加入冷卻的甘油三乙酸酯至終體積的80％左右，攪拌，混勻，加入含融化的氫化蓖麻油和抗氧劑的甘油三乙酸酯溶液至終體積。
制備本發(fā)明制劑時，在溶解活性成份的同時加入PVP或MC或PVP/MC，將它們同活性成份一起溶解或溶脹，可起到三個方面的作用一是分散作用，防止活性成份遇水聚成團塊；二是阻礙晶核長大，保證析出的活性成份是細度小于30μm的微粉；三是它們的存在可起到助懸作用。
本發(fā)明之所以應(yīng)用二甲基乙酰胺、乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油等有機溶劑為主要分散介質(zhì)來制備獸用長效混懸注射劑，其意義在于在制劑中，它們具有控制和調(diào)節(jié)制劑比重的關(guān)鍵作用，即使是它們在制劑中的加入量不足10％，但一旦缺少它們或加入量稍不合適將會導(dǎo)致混懸劑物理性狀發(fā)生變化，這表明，在本發(fā)明的混懸劑中，它們的存在和組合的最優(yōu)化是十分重要的。二甲基乙酰胺和乙醇的比重小于1，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油比重大于1，因此，可根據(jù)藥物微粒的比重將它們與水或其它助劑以最適比例(與藥物微粒比重近似)組合，即可達到控制制劑穩(wěn)定性的作用。
下面用實例予以說明本發(fā)明制劑，但實例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實例1、本實例是制備含伊維菌素5％的長效混懸注射劑取純度95％的伊維菌素5.5kg，加入5L N-甲基吡咯烷酮于60-80℃使伊維菌素溶解，之后加入20L PEG-200，混勻，冷至室溫后，在攪拌條件下，加入40L丙三醇，之后加入含6kg PVP-K30的注射用水至100L，攪拌混勻，脫氣，即得含5％伊維菌素的長效混懸注射劑。
實例2、本實例是制備含阿維菌素2.5％的長效混懸注射劑取粒徑小于40μm的阿維菌素超微粉2.75kg，分散于30L丙三醇中，再依次加入10L 1，2-丙二醇、37L PEG-200、21L水和2L吐溫-80，混勻，消除氣泡，即得含阿維菌素2.5％的長效混懸注射劑。
實例3、本實例是制備含伊維菌素5％的長效混懸注射劑取純度95％的伊維菌素5.5kg，加入10L甲醛縮甘油于80℃加熱，使伊維菌素溶解，之后加入20L PEG-200，在攪拌條件下，加入30L丙三醇，之后加注射用水至100L，攪拌混勻，脫氣，即得。
實例4、本實例是制備含阿維菌素5％的長效混懸注射劑取阿維菌素5.5kg，加入22L甘油三乙酸酯，于80-90℃溶解，之后使之降溫至20-30℃，在攪拌條件(磁力攪拌)下，加入10L乙醇/水(2∶1)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20-40分鐘，之后加入含抗氧化劑的甘油三乙酸酯至終體積。
實例5、本實例是制備含阿維菌素5％的長效混懸注射劑取阿維菌素5.5kg，加入22L甘油三乙酸酯，于80-90℃溶解，之后使之降溫至20-30℃，在攪拌條件(磁力攪拌)下，加入10L乙醇/水(3∶1)，約20分鐘后，將該液加入到65L含1.5kg氫化蓖麻油和0.2kg抗氧化劑的甘油三乙酸酯溶液中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，即得含阿維菌素5％的長效混懸注射劑。
實例6、將伊維菌素在加熱條件下用2倍的乙醇溶解，制備成過飽和溶液，冷卻液體至30℃左右，在攪拌條件下加入注射用水，待析晶完成后，加入含融化的HCO和抗氧劑的甘油三乙酸酯溶液至終體積。
實例7、制備含5％ivermectin的混懸注射液取8.5g純度為90％的ivermectin、4.5gPVP-k30，加入甲醛縮甘油10ml、1，2-丙二醇30ml，于95℃加熱溶解，之后將溶液冷至30℃以下(不可出現(xiàn)結(jié)晶)，在攪拌條件下，加入40ml無菌水，均質(zhì)化后，再加入無菌的含0.3g硫代硫酸鈉的注射用水43ml和丙三醇15ml，均質(zhì)化，即得含ivermectin5％的混懸注射液。
實例8、本實例是用實例5中的制劑與普通阿維菌素注射液對綿羊癢螨的藥效和血藥濃度的比較。
用70只自然感染癢螨的羊隨機分為4組，第1組20只羊，以0.4ml/10kg(相當(dāng)于2mg/kg阿維菌素)劑量皮下注射實例5中5％的阿維菌素長效混懸注射液；第2組20只羊，以2ml/10kg(相當(dāng)于2mg/kg阿維菌素)劑量皮下注射1％阿維菌素注射液(北京農(nóng)業(yè)大學(xué)新技術(shù)開發(fā)總公司生產(chǎn))；第3組20只羊，以0.2ml/10kg(相當(dāng)于0.2mg/kg阿維菌素)劑量皮下注射1％阿維菌素注射液(北京農(nóng)業(yè)大學(xué)新技術(shù)開發(fā)總公司生產(chǎn))；第4組10只羊，為不給藥對照組。定期觀察各給藥組藥物對綿羊癢螨的效果，藥效結(jié)果見表1。同時，從各給藥組中取三只羊分別定期采血，以熒光-高效液相色譜法測定血漿中阿維菌素的濃度，其血藥濃度見表2。
由表1可見，本發(fā)明中5％阿維菌素長效混懸注射液對羊癢螨的防治期可達90天以上；而普通阿維菌素注射液無論是以常量(0.2mg/kgb.w.劑量)注射或10倍于常量給藥，防治期均不到45天。由表2可見，本發(fā)明的5％阿維菌素長效混懸注射液有效血藥濃度(大約為3ng/ml)可維持90天以上；而普通阿維菌素注射液以常量注射或10倍于常量給藥，到45天時，血藥濃度已降到有效血藥濃度以下，從表1可見，已有部分羊只再次感染了癢螨。綜上可見，普通注射液即使加大劑量給藥，也不具備很好的緩釋作用，而本發(fā)明制劑具有顯著的緩釋作用，非常適用于越冬期綿羊的寄生蟲防治。
表1、5％阿維菌素長效混懸注射液和1％阿維菌素注射液對羊癢螨病的效果
表2、綿羊注射5％阿維菌素長效混懸注射液和1％阿維菌素注射液的血藥濃度比較
以上實例和說明書中其它內(nèi)容明確了本發(fā)明的宗旨，但說明書中描述的內(nèi)容和具體的實例不能限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。本發(fā)明的權(quán)利要求范圍在權(quán)利要求書中已做了明確的闡述。
另外，本行業(yè)所熟知的關(guān)于注射劑制備的常識性知識(如無菌操作、材料滅菌等)，實例中并沒有詳細描述，這并不意味著制備本發(fā)明制劑不要求如此去做，這是應(yīng)當(dāng)說明的問題。
權(quán)利要求
1.含大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥物的獸用混懸注射劑，其特征在于制劑組成為a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥0.3-25％(W/V)b、組成制劑的主要分散介質(zhì)為苯甲酸芐酯或甘油三乙酸酯；或丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醛縮甘油，它們需與水一起使用，也可兩種或兩種以上與水聯(lián)合應(yīng)用c、必要時制劑中需加入其它助劑，如助懸劑、助溶劑、表面活性劑、抗氧化劑、局部疼痛減輕劑或5-20％乙醇或異丙醇d、制劑配方中尚可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑，其它驅(qū)蟲藥的含量為0.5-25％(W/V)
2.按權(quán)利要求1所述的制劑，優(yōu)化的混懸注射劑由下列成份組成a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥1-10％(W/V)b、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、或由它們一種以上組成的混合分散介質(zhì)5-50％(V/V)c、乙醇、異丙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮0-30％(V/V)d、注射用水加至100％(V/V)e、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑或局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑
3.按權(quán)利要求1所述的制劑，優(yōu)化的混懸注射劑由下列成份組成a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥1-10％(W/V)b、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、甲醛縮甘油、或由它們一種以上組成的混合分散介質(zhì)0-50％(V/V)c、乙醇、異丙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮5-30％(V/V)d、注射用水加至100％(V/V)e、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑或局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑
4.按權(quán)利要求1所述的制劑，優(yōu)化的混懸注射劑由下列成份組成a、大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥或N-苯基吡唑類驅(qū)蟲藥3-10％(W/V)；b、乙醇或乙醇/水或異丙醇、丙二醇與水組成的復(fù)合介質(zhì)5-20％(V/V)；c、苯甲酸芐酯或甘油三乙酯加至100％(V/V)；d、必要時加入適量的助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑和局部疼痛減輕劑，還可加入其它驅(qū)蟲藥組成復(fù)方制劑。
5.按權(quán)利要求1-4所述的制劑，其特征在于所述的大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、愛瑪菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin；所述的N-苯基吡唑類藥物優(yōu)選氟蟲腈fipronil。所述的其它驅(qū)蟲藥包括丙硫苯咪唑亞砜albendazole oxide、奧芬噠唑oxfendazole、氯氰碘柳胺(鈉)closantel(sodium)、抗球蟲藥、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑類或保幼激素類驅(qū)蟲藥，它們在制劑中的含量為1-25％(W/V)。
6.按權(quán)利要求1-4所述的的制劑，其特征在于所述的必要時加入的助懸劑為醫(yī)藥可用的助懸劑；所述的必要時加入的表面活性劑為醫(yī)藥上可用的表面活性劑，優(yōu)選非離子型表面活性劑；所述的必要時加入的助溶劑優(yōu)選乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮；所述的局部疼痛減輕劑優(yōu)選苯甲醇或三氯叔丁醇。
7.按權(quán)利要求1-4所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制備方法有以下兩種方法(1)為溶劑-非溶劑法。具體制備工藝是，將活性化合物用助溶劑或溶劑在加熱條件下溶解，之后與可降低活性化合物溶解度的介質(zhì)(非溶劑)混合，在活性化合物大部分以微晶狀態(tài)析出后，再加入剩余介質(zhì)及其它助劑至終體積，即得本發(fā)明的混懸注射劑?；?qū)⒒钚曰衔锖椭鷳覄?如聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素等)用助溶劑或溶劑在加熱條件下溶解或溶脹，之后與可降低活性化合物溶解度的介質(zhì)(非溶劑)混合，在活性化合物大部分以微晶狀態(tài)析出后，再加入剩余介質(zhì)及其它助劑至終體積，即得本發(fā)明混懸注射劑。方法(2)將活性化合物制備成粒度小于80μm的微粒，之后將活性化合物微粒懸浮于本發(fā)明所述的介質(zhì)中，制備成混懸劑。
8.按權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于選擇的制備方法為取伊維菌素或阿維菌素和聚乙烯吡咯烷酮(也可不加)，用甲醛縮甘油或/和1，2-丙二醇在加熱條件下溶解，控制溶液在一定溫度、一定攪拌速度的條件下與水混合，均質(zhì)化，再加入含抗氧劑和苯甲醇的水溶液，混勻，即得含伊維菌素或阿維菌素的混懸注射劑。必要時可加入少量的甘油，來調(diào)整制劑的比重。
9.按權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于特別選擇的制備方法為將伊維菌素或阿維菌素和甲基纖維素(也可不加)，用N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺溶解或溶脹，在攪拌的條件下與水混合，均質(zhì)化后，再加入含抗氧劑和苯甲醇的剩余介質(zhì)及助劑至終體積。必要時可加入少量的甘油，來調(diào)整制劑的比重。
10.按權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于選擇的制備方法為將阿維菌素在加熱條件下用甘油三乙酸酯溶解，制備成過飽和溶液，冷卻液體至30℃以下，在攪拌條件下加入5-10％(V/V)的乙醇或水/乙醇，待析晶完成后，加入冷卻的甘油三乙酸酯至終體積的80％左右，攪拌，混勻，加入含融化的氫化蓖麻油和抗氧劑的甘油三乙酸酯溶液至終體積。
全文摘要
本發(fā)明是一種含大環(huán)內(nèi)酯類或N－苯基吡唑類驅(qū)蟲藥的混懸注射劑，制劑以丙三醇、丙二醇、甲醛縮甘油等有機液體為主要分散介質(zhì)，其特點是將上述有機溶劑與水或水/乙醇或水/二甲基乙酰胺等按合適的比例組合，來調(diào)整制劑分散介質(zhì)的比重與活性成份微粒的比重相近似，從而使制劑在不加入或加入少許的助懸劑的情況下，制劑物理性狀仍十分穩(wěn)定?；钚猿煞菸⒘？刹捎醚心シɑ驓饬鞣鬯榉ㄖ苽?，優(yōu)選用溶劑－非溶劑法制備。本發(fā)明制劑持效期長，用于動物寄生蟲病防治，皮下注射，一次用藥，藥效持續(xù)時間可達90天或更長，并且可通過改變給藥劑量來調(diào)整藥效持續(xù)時間。
文檔編號A61P33/00GK1500492SQ0310458
公開日2004年6月2日 申請日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬