一種銀杏葉提取物注射劑及制備方法

專利名稱：一種銀杏葉提取物注射劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種銀杏葉提取物注射劑及制備方法。

發明內容
銀杏葉提取物，臨床上廣泛用于治療腦部及周邊血流循環障礙及營養不良，急慢性腦功能不全及其后遺癥，耳部血流及神經障礙，末梢循環障礙等，其主要活性成分為銀杏總黃酮、銀杏總萜內酯(其中白果內酯、銀杏內酯B為主要活性成分，銀杏內酯A及銀杏內酯C為非活性成分)。由于銀杏葉提取物中主要活性成分銀杏總萜內酯溶解性能差，不溶于水，因此，口服制劑生物利用度低，產品療效差；另外，銀杏總萜內酯中白果內酯及銀杏內酯B受熱易分解，不適合按照常規工藝制備注射液。本發明的目的是為了解決以上口服制劑的生物利用度低、注射劑產品穩定性及溶解性能差的缺點，提供一種安全、穩定、高效、速溶、臨床使用方便、稀釋后溶液澄明的銀杏葉提取物粉針劑及制備方法，以及性質穩定、溶液澄明的銀杏葉提取物注射液及制備方法。
國內外上市的銀杏葉提取物注射劑，主要有國產舒血寧注射液與德國威瑪舒培大藥廠生產的金納多注射液。由于注射液生產過程中需高溫滅菌，其中銀杏總內酯中白果內酯及銀杏內酯B等活性成分大部分被破壞，制品中含量很低。對于銀杏葉提取物活性成份萜內酯類，金納多注射液因制劑工藝不過關，銀杏萜內酯大部分被破壞，成品質量標準中不檢測總萜內酯；國產舒血寧注射液僅要求檢測銀杏內酯A的含量；經檢測，以上兩種產品白果內酯及銀杏內酯B含量都很低。
據報道，德國威瑪舒培大藥廠已研制了注射用銀杏葉提取物(Teboforton)粉針劑，但尚未投放市場，資料也尚未公開，且使用時須配用專用的溶劑，臨床使用不便。
為解決白果內酯、銀杏內酯B易受熱分解問題，在制備粉針劑時，我們采用了冷凍干燥工藝，對保留白果內酯、銀杏內酯B等成分效果尤其顯著。在制備注射液時，我們采用了無菌過濾、無菌分裝工藝，工藝全過程均不采用加熱處理，對保留白果內酯、銀杏內酯B等成分也有較好的效果。
為解決銀杏內酯水溶性問題，我們發現在處方中加入一定比例賦形劑，例如1-95％的賦形劑泊洛沙姆(Poloxamer或Pluronic)188可以提高銀杏內酯的水溶性。另外，還通常加入可將本發明針劑PH值調節至生理可接受范圍內的堿性PH值調節劑。本發明針劑可任選地加入其它常規賦形劑。
本發明使用的銀杏葉提取物可以是市售的銀杏葉提取物，也可以是通過本領域已知的提取銀杏葉的常規方法制備，例如，取銀杏葉加入浸提劑浸提，經過過濾、合并浸提液并真空濃縮，柱純化，萃取等步驟制得的銀杏葉提取物精制品。只要能夠制得符合本發明針劑標準的銀杏葉提取物均可。
因此，本發明提供一種銀杏葉提取物針劑。根據本發明，具有優點的是，所述銀杏葉提取物針劑中含有5-99％銀杏葉提取物、1-95％泊洛沙姆188和PH值調節劑以及其它賦形劑。所述百分含量是基于針劑的總干重。
根據本發明，其它賦形劑可以是山梨醇、甘露醇以及吐溫等常規賦形劑或者其組合。
根據本發明，有利的是，賦形劑泊洛沙姆188的優選百分含量范圍是50-80％，更優選的百分含量范圍是40-80％。
根據本發明，可以選用一種或多種的能將本發明針劑的PH值調節至生理可接受范圍內的堿性PH值調節劑。
根據本發明，可以更為優先地選用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉以及上述物質的組合作為PH值調節劑。
根據本發明，另一個優點是，所述銀杏葉提取物針劑中含有20-30％銀杏總黃酮、3.5-95％銀杏總萜內酯，所述百分含量均基于扣除了泊洛沙姆188和PH值調節劑以及其它賦形劑的銀杏葉提取物針劑的重量，其中銀杏總萜內酯中含有不超過60％銀杏總萜內酯重量的銀杏內酯A。所述銀杏總黃酮包括槲皮素甙、山奈酚甙以及異鼠李素甙。
根據本發明，有利的是，所述銀杏葉提取物針劑可以是凍干粉針劑形式或者可以是含有注射溶劑的注射液形式。
根據本發明，其中的注射溶劑是注射用水性溶劑選自注射用水、乙醇、丙二醇、甘油等常規有機溶劑及其組合。
根據本發明，其中的注射溶劑可更為優先地選用注射用水。
本發明的銀杏葉提取物針劑的生產方法包括以下步驟，將泊洛沙姆188溶于注射用含水溶劑中，然后加入銀杏葉提取物及其它常規賦形劑并攪拌，再加入堿性PH值調節劑調節至生理可接受范圍。該生產方法還包括冷藏24～72小時、無菌過濾、無菌分裝、真空冷凍干燥以及密封步驟。
作為具體說明，本發明針劑的生產方法是首先將泊洛沙姆及其它常規賦形劑溶于注射用含水溶劑中，加入市售的銀杏葉提取物，再加入氫氧化鈉溶液或者通常使用的堿性PH值調節劑調節PH至生理可接受范圍，攪拌使溶解，冷藏24～72小時，經無菌過濾、無菌分裝、真空冷凍干燥、密封即得粉針劑；或經無菌過濾、無菌分裝、密封即得注射液。
根據本發明，更為有利的是，所述銀杏葉提取物針劑中活性成分白果內酯、銀杏內酯B、銀杏總萜內酯含量均高于現有產品。
除此之外，根據本發明，還有一個優點就是，所述銀杏葉提取物針劑中銀杏總黃酮的含量與常規制品無明顯差異。
最后，根據本發明，有利的是，所述銀杏葉提取物針劑的凍干粉針劑形式在注射用水、葡萄糖注射液以及氯化鈉注射液等溶劑中速溶，不需要使用特殊的溶劑或助溶劑，且溶液澄明度符合要求。除此之外，還具有穩定性好、有效期長、儲存運輸方便等優點。
表1金納多注射液、舒血寧注射液與本發明針劑銀杏總黃酮、銀杏萜內酯含量測定資料對比表。
表1不同產品銀杏總黃酮及萜內酯含量測定結果(按每支含銀杏葉提取物17.5mg折算)


*金鈉多注射液批號1020502，生產廠家德國威瑪舒培大藥廠*舒血寧注射液批號20000329，生產廠家北京第四制藥廠*本發明產品1自制粉針劑，制法及工藝見本發明專利實施例1，批號20010401*本發明產品2自制注射液，制法及工藝見本發明專利實施例10，批號20000605表1結果表明，使用本發明制取的銀杏葉提取物凍干粉針劑及注射液中白果內酯、銀杏內酯B、總萜內酯含量明顯高于德國產金納多及國產舒血寧注射液；表1結果還顯示，使用本發明制取的銀杏葉提取物凍干粉針劑及注射液中總萜內酯含量均大于3.5％，銀杏內酯A占總萜內酯的比例均小于60％，現有技術制備的產品均達不到此標準；銀杏總黃酮含量與德國產金納多及國產舒血寧注射液相近。
根據國內外銀杏葉提取物注射液的質量標準與本品注射用銀杏葉提取物相比較，本品許多控制指標高于國內外銀杏葉提取物注射液，并增加了銀杏酚酸、白果內酯、銀杏內酯B、重金屬、砷鹽的檢測等指標；見表2。
表2不同產品質量標準比較

*金鈉多注射液批號1020502，生產廠家德國威瑪舒培大藥廠*舒血寧注射液批號20000329，生產廠家北京第四制藥廠*本發明產品自制粉針劑，制法及工藝見本發明專利實施例1，批號20010401本發明所得到的銀杏葉提取物粉針劑經穩定性考察，證明穩定性好，其有效期可達到兩年(試驗結果見表3、4)。
高溫加速實驗將樣品置于40±2℃，相對濕度75％的恒溫箱中，分別于第1、2、3、6個月定期取樣檢測，并與0月結果比較，見表3
表3銀杏葉提取物粉針劑穩定性試驗分析(高溫加速)

注第0、1、2、3、6個月樣品的取樣時間分別為2001年4月30日、2001年5月30日、2001年6月30日、2001年7月30日、2001年10月30日。樣品為自制，處方、工藝見實施例1。
室溫留樣考察將樣品在模擬包裝下，置于公司室溫留樣室(溫度25℃±2℃，60±10％RH)，分別于第3、6、9、12、18個月定期取樣檢測，并與0月結果比較，見表4表4銀杏葉提取物粉針劑穩定性試驗分析(室溫觀察)


本發明所得到的銀杏葉提取物注射液穩定性與粉針劑結果相似。
本發明所得到的銀杏葉提取物注射劑經動物試驗，證明對血管無刺激性，也未出現過敏反應。
本發明所得到的銀杏葉提取物注射劑經動物急性毒性試驗證明毒性很小。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步的描述銀杏葉提取物針劑的制備實施例1 處方銀杏葉提取物 50g(33％)泊洛沙姆 100g(67％)注射用水 2000ml
氫氧化鈉(或其他pH值調節劑)適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、真空冷凍干燥，壓蓋密封即得粉針劑。
實施例2 處方銀杏葉提取物 50g(5％)泊洛沙姆 950g(95％)注射用水 2000ml氫氧化鈉 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～48小時，過濾，無菌過濾，分裝于無菌西林瓶中，真空冷凍干燥，壓蓋密封即得粉針劑。
實施例3 處方銀杏葉提取物 50g(99％)泊洛沙姆 0.5g(1％)注射用水 2000ml氫氧化鈉 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、真空冷凍干燥，壓蓋密封即得粉針劑。
實施例4 處方 銀杏葉提取物 50g(50％)泊洛沙姆 50g(50％)甘露醇 適量注射用水 2000ml氫氧化鈉(或其他pH值調節劑) 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆及甘露醇溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～48小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、真空冷凍干燥，壓蓋密封即得粉針劑。
實施例5 處方銀杏葉提取物 50g(10％)泊洛沙姆 450g(90％)山梨醇 適量注射用水 2000ml氫氧化鈉 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆及山梨醇溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉溶液調pH值6.0～8.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，分裝于無菌西林瓶中，真空冷凍干燥，壓蓋密封即得粉針劑。
實施例6 處方銀杏葉提取物 50g(33％)泊洛沙姆 100g(67％)注射用水 2000ml氫氧化鈉(或其他pH值調節劑) 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝密封即得注射液。
實施例7 處方銀杏葉提取物 50g(5％)泊洛沙姆 950g(95％)注射用水 2000ml氫氧化鈉 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、密封即得注射液。
實施例8 處方銀杏葉提取物 50g(95％)泊洛沙姆 2.6g(5％)注射用水 2000ml氫氧化鈉 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、密封即得注射液。
實施例9 處方銀杏葉提取物 50g(71.4％)泊洛沙姆 20g(28.6％)甘露醇 適量注射用水 2000ml氫氧化鈉(或其他pH值調節劑) 適量制成 1000支制法首先將泊洛沙姆及甘露醇溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉(或其他pH值調節劑，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)溶液調pH值6.0～8.0，冷藏24～72小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝、密封即得注射液。
實施例10 方銀杏葉提取物 17.5g(26.1％)泊洛沙姆 50g (73.9％)山梨醇 適量注射用水 5000ml氫氧化鈉 適量制成1000支制法首先將泊洛沙姆及山梨醇溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～48小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝密封即得注射液。
實施例11處方銀杏葉提取物 87.5g(16.3％)泊洛沙姆 450g(83.7％)山梨醇適量注射用水 50000ml氫氧化鈉 適量制成 1000瓶制法首先將泊洛沙姆及山梨醇溶解于注射用水中，然后加入銀杏葉提取物攪拌均勻，加入氫氧化鈉溶液調pH值5.0～7.0，冷藏24～48小時，過濾，無菌過濾，無菌分裝密封即得。
權利要求
1.一種銀杏葉提取物針劑，其特征在于，該針劑中含有5-99％銀杏葉提取物、1-95％泊洛沙姆188和pH值調節劑以及其它賦形劑，所述百分含量是基于針劑的總干重。
2.根據權利要求1所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，該提取物針劑中含有20-30％銀杏總黃酮、3.5-95％銀杏總萜內酯，所述百分含量是基于扣除了泊洛沙姆188和pH值調節劑以及其它賦形劑的銀杏葉提取物針劑的重量，其中銀杏總萜內酯中含有不超過60％銀杏總萜內酯重量的銀杏內酯A。
3.根據權利要求1所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，賦形劑泊洛沙姆188百分含量的優選范圍是50-80％，更優選的百分含量范圍是40-80％，所述百分含量是基于針劑的總干重。
4.根據權利要求1所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，其它賦形劑可以是山梨醇、甘露醇、土溫或者其組合。
5.根據權利要求2所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，銀杏總黃酮包括槲皮素甙、山奈酚甙以及異鼠李素甙。
6.根據權利要求1所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，所述pH值調節劑是堿性pH值調節劑。
7.根據權利要求6所述的銀杏葉提取物針劑，其中的堿性pH值調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉以及上述物質的組合。
8.根據權利要求1-7任何一項所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，該針劑為凍干粉針劑形式。
9.根據權利要求1-7任何一項所述的銀杏葉提取物針劑，其特征在于，該針劑為含有注射溶劑的注射液形式。
10.根據權利要求9所述的銀杏葉提取物針劑，其中的注射溶劑是注射用水性溶劑。
11.根據權利要求10所述的銀杏葉提取物針劑，其中的注射用水性溶劑選自注射用水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合。
12.根據權利要求11所述的銀杏葉提取物針劑，其中的注射用水性溶劑優選注射用水。
13.一種權利要求1至12任何一項所述的銀杏葉提取物針劑的生產方法，其特征在于，該針劑的生產方法包括以下步驟，將泊洛沙姆188或其它賦形劑溶于注射用含水溶劑中，然后加入銀杏葉提取物攪拌，最后加入PH值調節劑以將PH值調節至生理可接受范圍內。
14.根據權利要求13所述的生產方法，其特征在于，該生產方法還包括冷藏24～72小時，無菌過濾，無菌分裝，密封的步驟。
15.根據權利要求13所述的生產方法，其特征在于，該生產方法還可以包括冷藏24～72小時，無菌過濾，無菌分裝，真空冷凍干燥，密封的步驟。
全文摘要
本發明公開了一種銀杏葉提取物注射劑及制備方法。取市售銀杏葉提取物5～99％、1～95％泊洛沙姆188、堿性pH值調節劑及其它常規賦形劑適量，方法是先將泊洛沙姆及其它常規賦形劑溶于注射用含水溶劑中，然后加入市售的銀杏葉提取物并攪拌，再加堿性pH值調節劑調節至生理可接受范圍，采取常規方法除去雜質，真空冷凍干燥、密封即得凍干粉針劑；或者經無菌過濾、無菌分裝、密封即得銀杏葉提取物注射液。本發明制得的銀杏葉提取物注射劑具有銀杏總萜內酯(尤其是主要活性成分白果內酯、銀杏內酯B)含量高、穩定性好，粉針劑溶解性能好，注射液澄明度好等優點，適合工業化生產。
文檔編號A61P9/10GK1517088SQ0310033
公開日2004年8月4日 申請日期2003年1月14日 優先權日2003年1月14日
發明者李宏, 岳昌林, 高山, 李 宏 申請人:李宏, 北京鼎新醫藥研究所, 浙江九鼎藥業有限公司, 李 宏