一種治療血栓性靜脈炎的藥物的制作方法

專利名稱：一種治療血栓性靜脈炎的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療血栓性靜脈炎的藥物，是以傳統(tǒng)的中醫(yī)理論為依據(jù)配伍組方，按照一定的制劑工藝制備而成的藥物，屬于中藥領域。
肢體深靜脈血栓形成多發(fā)生于下肢深靜脈，臨床比較常見，治療效果不夠理想，常遺留下肢深靜脈阻塞或靜脈瓣膜功能不全。下肢深靜脈血栓大多始發(fā)于腓腸肌靜脈叢或骼靜脈至股靜脈段。血栓形成后，除少數(shù)自行消融或局限于發(fā)生部位外，大部分擴展至整個肢體深靜脈主干，若不能及時診斷和處理，多演變?yōu)檠ㄐ纬珊筮z癥，長時間影響患者生活和工作質量，少數(shù)并發(fā)肺梗塞，造成極為嚴重的后果。
本病多發(fā)生于產(chǎn)后、外傷后和手術后。手術后深靜脈血栓形成的發(fā)病率歐美國家較高，我國的發(fā)病率近年來有升高趨勢。據(jù)文獻報道，腓腸肌靜脈叢以上的血栓形成、肺梗塞發(fā)生率高達50％，其中1/4可致命。深靜脈血栓大多發(fā)生于各種手術中和術后早期，術后5-9天發(fā)病者占10％。如何在圍手術期，特別是對高?；颊卟扇∮行У念A防措施，是必須重視的問題。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)黃芪300-700重量份 金銀花300-700重量份 黃柏100-400重量份蒼術100-400重量份 玄 參300-700重量份 當歸100-400重量份白芍100-400重量份 薏苡仁300-700重量份制備本發(fā)明藥物的原料還含有下述重量比的組分蜈蚣10-40重量份 全蝎50-100重量份 水蛭100-400重量份制備本發(fā)明藥物的原料進一步還含有甘草50-100重量份。
制備本發(fā)明藥物的原料優(yōu)選重量配比是黃芪450-550重量份 金銀花450-550重量份 黃柏200-300重量份蒼術200-300重量份 玄 參450-550重量份 當歸200-300重量份白芍200-280重量份 薏苡仁450-550重量份 蜈蚣10-40重量份全蝎50-100重量份 水 蛭180-280重量份 甘草50-100重量份制備本發(fā)明藥物的原料最佳重量配比是黃芪500重量份 金銀花500重量份 黃柏250重量份蒼術250重量份 玄 參500重量份 當歸250重量份白芍250重量份 薏苡仁500重量份 蜈蚣20重量份全蝎83重量份 水 蛭250重量份 甘草83重量份本發(fā)明藥物可加入常規(guī)的藥物賦形劑如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑等。
本藥物組合物的制備方法取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾液重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及0-1量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮，放涼，加乙醇靜置22-26小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1-0量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉和糊精按一定比例混勻，加入乙醇作潤濕劑，制成軟材，入沸騰式干燥床干燥，噴灑餾出液，最后經(jīng)過常規(guī)工序直接或加入藥學上可接受的賦形劑制成臨床可接受的劑型，如丸劑、片劑、滴丸、乳劑、咀嚼劑、口服液體制劑、膠囊、顆粒劑等。
本發(fā)明組合物有清熱解毒、化瘀通絡、利水消腫之功能，臨床治療血栓性靜脈炎有較好的療效，同時對血栓閉塞性脈管炎亦有一定的預防和治療作用，該組合物毒性甚小，臨床應用安全可靠。
本發(fā)明組合物制劑(脈絡舒通顆粒)可顯著地抑制靜脈血栓的形成。血液學檢查及抗炎實驗結果表明，脈絡舒通顆?？山档痛笫蟮难獫{粘度和纖維蛋白原含量，延長血漿凝血酶原時間，提高血漿皮質醇含量，降低LPO含量，對模型動物急、慢性非特異性炎癥具有明顯的對抗作用。結果提示脈絡舒通顆粒治療TAO和抗靜脈血栓的部分機理是通過保護血管內皮和抗凝血作用的結果。此外，尚能使腎上腺皮質功能增強從而有助于抗炎消腫；能降低脂質過氧化反應，減輕缺氧對組織的損害。
下面實驗例用于進一步說明本發(fā)明。實驗例1脈絡舒通對實驗性血栓閉塞性脈管炎的治療作用實驗材料1、脈絡舒通顆粒劑(不含賦形劑)，由鄧州市周圍血管病研究所提供。以1％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)研勻配制成每毫升含藥0.72g、0.96g和1.44g三種濃度的混懸液。
2、復方丹參片為陽性對照藥，廣州花城制藥廠產(chǎn)品。去糖衣后研成細粉，以1％CMC-Na研勻，配制成0.084g/ml的混懸液。
3、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，上?；瘜W試劑分裝廠。
4、月桂酸，上?；瘜W試劑采購供應站分裝廠提供。以蒸餾水配成10mg/ml的溶液，用NaOH調至PH8.0。
5、實驗動物Wistar大鼠，由中國醫(yī)學科學院實驗動物所提供。
6、醫(yī)用綜合測溫儀，上海醫(yī)用儀表廠。
7、SJ-41多道生理記錄儀，上海醫(yī)用電子儀器廠。
9、NXE-1型錐板粘度計，成都儀器廠。
10、PAM-2型血小板聚集儀，常州儀器廠。
實驗方法1、TAO動物模型的制作實驗用Wistar雄性大鼠，體重280-320g，氯胺酮腹腔注射麻醉(100mg/kg)，在右大腿內側剪毛，以75％酒精消毒皮膚，縱行切開約1.5cm長的皮膚，分離股動脈，在其上方用動脈夾阻斷血液，在動脈夾下方向股動脈遠心端注入0.2ml月桂酸溶液，注射后用ZT快速醫(yī)用膠封閉針孔，1分鐘后打開動脈夾，并縫合皮膚。假手術組由股動脈注入0.2ml的生理鹽水代替月桂酸溶液，其它同上。
2、實驗分組共分六組①假手術組1％CMC-Na 10ml/kg灌胃②模型對照組1％CMC-Na 10ml/kg灌胃③復方丹參組作陽性對照，0.84g/kg④脈絡舒通顆粒劑低劑量組7.2g/kg⑤脈絡舒通顆粒劑中劑量組9.6g/kg⑥脈絡舒通顆粒劑高劑量組14.4g/kg除假手術組外，2-6組均造成TAO模型，分別于手術前1小時灌胃給藥，以后每天給藥一次，連續(xù)2周，進行治療觀察。實驗結束時取血作血液流變學及血小板聚集性測定并處死動物，截取右下肢作病理學檢查。
3、觀察項目(1)一般觀察TAO模型組在股動脈注入月桂酸鈉溶液5分鐘后，患側足爪部變蒼白，進而變青紫，發(fā)暗，皮膚溫度降低，動脈搏動減弱，次日受累的足跖變黑，并逐漸向上發(fā)展，形成壞疽。一周后可出現(xiàn)木乃伊化。少數(shù)動物手術后表現(xiàn)為患肢高度水腫，糜爛及炎癥反應，所有大鼠均有跛行和曳行現(xiàn)象，患肢觸之掙扎。兩周內多數(shù)大鼠出現(xiàn)患肢壞疽部分脫落，而假手術組大鼠的下肢均不出現(xiàn)病變。根據(jù)患肢腫脹、壞疽和木乃伊化的病變程度和范圍分為0-5級，觀察各組病變的分級情況，以判定治療效果。
(2)血液流變學及血小板聚集性測定大鼠于手術后第15天灌胃給藥1小時，用烏拉坦麻醉，打開腹腔，從腹主動脈取血4ml，以肝素抗凝(25u/ml)，作血液流變學及纖維蛋白原含量測定；取血3ml，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝作血小板聚集性測定。
血液流變學測定用NXE-1型錐板粘度計測定全血及血漿粘度，全血的高切變速率為230S；低切變速率為11.5S；血漿的切變速率為230S；溫度控制在25±0.1℃。
血球壓積的測定將肝素抗凝血注入溫曲勃血沉管內，置于離心機，以3000轉/分離心30分鐘，測血球壓積值。
纖維蛋白原含量測定用鹽析雙縮脲顯色法。
血小板聚集性測定將抗凝血以1000轉/分離心5分鐘，取上清液即為富含血小板血漿(PRP)，然后繼續(xù)以4000轉/分離心10分鐘，制備貧血小板血漿(PPP)調血小板數(shù)在15-20萬/mm，用比濁法在PAM-2型血小板聚集儀測定聚集性。
(3)病理學檢查大鼠取血后處死，截取整個右后肢，用10％福爾馬林固定，三天后用10％硝酸脫鈣，分別在足趾、踝關節(jié)上、下及股部四個部位，橫斷切片，H·E染色，每個標本的四個部位的切片放在一個蓋玻片上，分別對動脈的內膜、中膜及外膜的炎細胞浸潤、纖維增生及血管內血栓的形成，機化與再通情況等進行鏡下觀察與分級。
實驗結果1、一般情況月桂酸注射造成大鼠TAO模型，未給藥治療組的病變最為嚴重，脈絡舒通顆粒三個劑量組均可減輕TAO急性期和慢性期病變的程度，其中以高劑量組的療效最顯著，復方丹參片組亦有一定的治療作用，但弱于脈絡舒通顆粒組。結果見表1表1脈絡舒通顆粒劑對月桂酸所致大鼠TAO肢體病變的影響組別動物數(shù) 病變分級(4天) 病變分級(15天012345012345假手術組6 6 61％ 11 11411 103115CMC-Na復方丹參片 10 217 2152脈絡舒通低 10 334 2421脈絡舒通中 11 335 2333脈絡舒通高11 434 4322大鼠患肢因局部缺血，皮膚溫度較健側低，但在發(fā)生炎癥情況下，皮膚溫度反而升高，故我們測定皮膚溫度的結果，不能反映患肢病變的嚴重程度。
大鼠TAO模型患肢動脈搏動減弱，但動物因觸痛和掙扎故測定的搏動波不穩(wěn)定，且病變嚴重的肢體往往壞死，甚至脫落，無法做動脈搏動的測量，故亦不能作為病變程度的判定指標。
2、液流變學及血小板聚集性測定(1)脈絡舒通顆粒高劑量及中劑量組均可顯著降低TAO大鼠的血漿粘度；對全血粘度亦有一定的降低作用，但統(tǒng)計學結果不夠顯著；低劑量組及復方丹參片組降低全血和血漿粘度的作用較弱。結果見表2。
表2脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠血液流變學的影響(X±SD)組別 動物數(shù) 全血高切粘度 全血低切粘度血漿粘度假手術組 6 7.23±0.8633.33±10.512.5±0.341％ CMC-Na11 7.37±0.5334.25±9.35 2.71±0.49復方丹參片10 7.21±0.9632.35±11.792.71±0.51脈絡舒通低劑量8 7.24±1.0932.31±2.42 2.47±0.31脈絡舒通中劑 11 6.71±0.9931.26±5.68 2.30±0.38*脈絡舒通高劑 11 6.84±0.8729.40±6.92 2.22±0.43*(2)脈絡舒通顆粒高劑量與中劑量均可顯著降低TAO大鼠的血漿纖維蛋白原含量，低劑量組亦有一定作用，但無統(tǒng)計學意義。給藥各組對TAO大鼠的血球壓積沒有顯著影響。結果見表3。
表3脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠的血球壓積與纖維蛋白原含量的影響(X±SD)組別 動物數(shù) 血球壓積(％)纖維蛋白原(g/l)假手術組 6 50.67±3.54 4.47±0.561％ CMC-Na11 48.09±3.42 4.32±0.63復方丹參片10 49.30±1.79 4.18±0.76脈絡舒通低劑量8 48.50±1.41 3.97±0.71脈絡舒通中劑量11 48.00±2.56 3.68±0.73脈絡舒通高劑量11 48.91±3.58 3.43±0.64
(3)脈絡舒通顆粒劑各組及復方丹參片組對TAO大鼠血小板聚集性雖有不同程度的降低，但統(tǒng)計學不顯著。結果見表4。
表4脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠血小板聚集性的影響(X±SD)組別 動物數(shù)血小板聚集性Tmax％假手術組 6 51.95±11.621％ CMC-Na8 68.13±10.53復方丹參片1061.11±8.40脈絡舒通低劑量6 61.11±8.40脈絡舒通中劑量1063.94±8.51脈絡舒通高劑量9 67.59±7.782、病理學檢查病理檢查說明脈絡舒通顆粒可顯著地抑制TAO大鼠動脈血栓的形成，抑制動脈內皮增生，減輕動脈中膜與外膜的炎細胞浸潤。脈絡舒通顆粒高劑量組對TAO動脈中膜的纖維增生亦有顯著的抑制作用。結果見表5-8。
表5脈絡舒通顆粒劑對PAO大鼠動脈血栓的影響組別 動物數(shù) 血栓形成分級※ 機化 再通0 1 2 3假手術組 6 61％ CMC-Na11 2 5 4 1 1復方丹參片9 4 2 3 1 1脈 低計量7 1 3 3 1絡 中劑量9 3 5 12舒 高劑量119 2 2通注※血栓數(shù)/片0級無血栓；1級1個；2級2-3個；3級4個以上。
表6脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠動脈內膜的影響動物數(shù) 內皮增生※ 纖維增生組別0 1 20 1 2假手術組6 6 61％ CMC-Na 11 2 4 58 1 2復方丹參片 9 7 1 18 1脈 低計量 7 5 2 5 2絡 中劑量 9 4 5 9舒 高劑量 11 5 5 111通注※增生 0無增生 1少量增生 2大量增生表7脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠動脈中膜的影響動物數(shù) 炎細胞浸潤※纖維增生組別0 1 20 1 2假手術組 6 6 61％ CMC-Na114 1 63 1 7復方丹參片9 7 1 13 4 2脈 低計量7 4 3 1 6絡 中劑量9 7 1 11 4 4舒 高劑量118 3 8 3通注※炎細胞浸潤 0無 1少量 2大量表8脈絡舒通顆粒劑對TAO大鼠動脈外膜的影響動物數(shù) 內皮增生※纖維增生組別0 1 2 0 1 2假手術組 6661％ CMC-Na11 3 7 1 6 2 3復方丹參片97 2 6 2 1脈 低計量76 1 4 3 0絡 中劑量998 1舒 高劑量11 10 1 9 2通實驗例二、脈絡舒通顆粒劑對靜脈血栓形成的影響實驗材料1、絡舒通顆粒劑2、方丹參片3、實驗動物以上三項與實驗一相同4、L-160分析天平(萬分之一)日本島津實驗方法與結果實驗用Wistar大鼠，雌雄各半，體重180～220g，共分5組。
1、1％ CMC-Na組2、復方丹參片組(陽性對照)3、脈絡舒通顆粒劑低劑量組4、脈絡舒通顆粒劑中劑量組5、脈絡舒通顆粒劑高劑量組各組分別灌胃給藥1小時后，以烏拉坦(25％)腹腔注射麻醉(1g/Kg)，由左股靜脈注入0.225％的低張鹽水2ml，打開腹腔分離下腔靜脈，并在左腎靜脈下用棉線結扎，關閉腹腔十分鐘后再打開腹腔，在距第一次結扎處的下方2cm處用棉線結扎，分離結扎此段兩側的小靜脈，并將此段取出，縱行切開靜脈壁取出完整血栓置于生理鹽水浸濕的濾紙上，放入加蓋的培養(yǎng)皿內，使其充分收縮，兩小時后取出稱重。結果見表9表9脈絡舒通顆粒劑對大鼠靜脈血栓形成的影響(x±SD)組別 動物數(shù)(只) 劑量(g/kg)血栓重(mg)1％ CMC-Na10 1ml/100g 26.2±5.02復方丹參片10 0.84 14.8±7.53脈絡低計量10 7.2 10.3±5.76舒通中劑量10 9.6 9.90±4.95高劑量10 14.4 7.30±4.12實驗結果說明脈絡舒通顆粒和復方丹參片均能顯著地抑制大鼠靜脈血栓的形成，其中以脈絡舒通顆粒高劑量組及中劑量組的效果更明顯，顯著優(yōu)于復方丹參片組(P＜0.05)實驗例三、脈絡舒通顆粒劑抗炎作用實驗材料1.藥品、試劑脈絡舒通顆粒劑(不含賦形劑)，由鄧州市周圍血管病研究所提供，臨床劑量0.48g/kg。以1％CMC-Na混懸成0.96g/ml、0.672g/ml和0.47g/ml，配制成高、中、低劑量組。
復方丹參片(陽性對照藥物)，廣州花城制藥廠產(chǎn)品，臨床劑量0.09g/kg，去糖衣后稱取干膏配成0.1125g/ml.
角叉菜膠吉林省中醫(yī)藥研究院藥廠，精密稱取角叉菜膠100mg，以滅菌蒸餾水配成都市％溶液。
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)上海化學試劑分裝廠。
皮質醇放免藥盒上海生物制品研究所提供；四乙氧基丙烷(Fluka)；硫代巴比土酸(Sigma)。
1、實驗動物昆明種小鼠本院動物房提供；Wistar大鼠由北京醫(yī)科院實驗動物研究所提供。
2、主要儀器5500型r-計數(shù)儀(美、Beck-mam公司)；722型光柵分光光度計。(上海)方法和結果1、小鼠耳腫脹法(2)雄性小鼠50只，體重26-30g，分空白對照組(即1％羧甲基纖維素鈉)、陽性對照組(復方丹參片組)、脈絡舒通顆粒劑3個劑量組，共5組，每組10只，在乙醚麻醉下用混合致炎劑(2％巴豆油、20％無水乙醇、5％蒸餾水和75％乙醚)，涂于小鼠左耳前后兩面，每鼠0.1ml，半小時后口服藥物或同體積CMC-Na，在致炎后的第3小時重復給藥一次，第4小時將小鼠頸脫臼致死，沿耳廓基線剪下兩耳，用8mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓片，立即稱重，結果如表10。
表10脈絡舒通顆粒劑對小鼠耳腫脹的影響(X±SD)腫脹度(mg)組別 劑量 動物數(shù) 體重(g)1％CMC-Na 0.2ml/10g10 27.8±1.3 135.9±45.8復方丹參片 對照 4.50g/kg 10 28.5±1.4 77.1±11.9***脈 高劑量組 38.40g/kg10 28.1±1.3 60.9±24.2***絡 中劑量組 26.88g/kg10 28.2±1.3 77.2±25.9***通 低劑量組 18.81g/kg10 28.5±1.4 120.3±22.0Δ注與CMC-Na組相比***P＜0.001 ΔP＞0.05結果除低劑量組外均有非常顯著性差異。
1、大鼠足爪腫脹法(2)大鼠35只，體重130-145g，分空白對照組(1％羧甲基纖維素鈉組)、陽性對照組(復方丹參片組)、脈絡舒通顆粒三個劑量組，共5組，每組7只，連續(xù)灌胃給藥或同體積CMC-Na12天，每日給藥一次，于第13天上午給藥后半小時，自大鼠左腳趾向踝關節(jié)皮下注入1％角叉菜膠0.1ml，在給藥后1、2、3、4、5、6小時分別以毛細管放大法測量左、右足爪腫脹容積，計算腫脹度，各時段的腫脹差值與空白對照組比較，結果見表11。
表11脈絡舒通顆粒劑對大鼠足爪腫脹的影響劑 動物數(shù) 腫脹度x±SD組別 量1h 3h 5h1％ CMC-Na2ml/100g 70.464±0.0410.674±0.2000.825±0.275復方丹參片對照2.25g/kg 70.224±0.1440.353±0.0530.443±0.091脈絡 低計量 19.20g/kg70.124±0.0440.247±0.1180.404±0.111舒通 中劑量 13.44g/kg70.150±0.0740.261±0.0960.544±0.082高劑量 9.41g/kg 70.153±0.0680.553±0.1710.961±0.225注與CMC-Na(空白對照組)相比較表11脈絡舒通顆粒劑對大鼠足爪腫脹的影響劑 動物數(shù) 腫脹度x±SD組別 量 2h 4h 6h1％ CMC-Na2ml/100g7 0.518±0.1400.810±0.2180.820±0.357復方丹參片對照2.25g/kg7 0.219±0.0480.311±0.1470.837±0.092脈絡 低計量 19.20g/kg 7 0.169±0.1120.363±0.0600.424±0.122舒通 中劑量 13.44g/kg 7 0.197±0.1050.438±0.1300.598±0.106高劑量 9.41g/kg7 0.477±0.1390.993±0.1040.951±0.217注與CMC-Na(空白對照組)相比較當?shù)?小時測得腫脹度結束后，各組大鼠在烏拉坦麻醉下，從腹主動脈取血約3ml(肝素抗凝)，分離血漿，用放免法測定血漿皮質醇，用TBA比色法(3)測定血漿過氧化脂質(LPO)，奎克氏法測定凝血酶原時間，結果見表12、13。
表12脈絡舒通顆粒對炎癥大鼠血漿皮質醇及血漿LPO含量的影響(X±SD)組別 劑量 動物數(shù) 皮質醇含量(ug/dl) LPO含量(nmol/ml)1％CMC-Na 2ml/100g 7 2.343±1.258 4.264±0.46復方丹參片 對照 2.25g/kg 7 3.093±1.064 3.195±0.265***脈 高劑量組 19.20g/kg7 4.919±1.838**2.642±0.441***絡 中劑量組 13.44g/kg7 4.340±1.489*3.030±0.262***通 低劑量組 9.41g/kg 7 2.970±0.997 3.283±0.274***注與CMC-Na組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表13脈絡舒通顆粒對炎癥大鼠凝血酶原時間的影響(X±SD)組別劑量 動物數(shù)凝血酶原時間(秒)1％CMC-Na 2ml/100g 7 16.15±2.22復方丹參片 對照 2.25g/kg 7 16.87±2.53脈 高劑量組19.20g/kg7 58.75±16.19**絡 中劑量組13.44g/kg7 37.67±7.79**通 低劑量組9.41g/kg 7 22.08±4.05*注與CMC-Na組比較*P＜0.05；**P＜0.01脈絡舒通顆粒對大鼠足爪腫脹法實驗結果表明，低劑量組除第1小時外，各時段均無顯著性差異，高、中劑量組均有非常顯著性差異，但作用強度隨時間延長而有減弱的趨勢；血漿皮質醇測定結果表明，脈絡舒通顆粒高、中劑量組較空白對照組有顯著的增加(P＜0.05)。低劑量組與空白對照組比較，有增長趨勢，但無統(tǒng)計學意義；血漿過氧化脂質含量給藥各劑量組均有明顯降低(P＜0.01)。脈絡舒通顆粒還能延長凝血酶原時間，復方丹參片在本實驗劑量下似對凝血酶原時間作用不明顯。
3、棉球植入法(2)大鼠35只，體重130-145g，分空白對照組(1％CMC-Na組)、陽性對照組(復方丹參片組)、脈絡舒通顆粒三個劑量組，共5組，每組7只，大鼠用乙醚麻醉，下腹去毛消毒，在鼠鼷部作一切口，將兩個滅菌棉球(每個50mg)分別植入大鼠兩側腹股溝皮下，縫合，消毒，翌日灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥10天，第11天將大鼠頸椎脫臼處死，取出棉球在90℃烘1小時，稱重，減去原棉球重量，計算100g鼠體重相當?shù)娜庋磕[重量，結果除低劑量組外，各組均有顯著性差異，給藥組的棉球呈松軟狀態(tài)，明顯不同于空白對照組形成包裹緊密的棉球肉芽腫(見表14)。
表14脈絡舒通顆粒對大鼠棉球肉芽腫的影響(X±SD)組別 劑量 動物數(shù) 大鼠體重(g) 棉球肉芽腫重量(g)1％CMC-Na 2ml/100g 7 138.6±6.9 75.9±5.4復方丹參片對照2.25g/kg 7 138.6±5.8 66.8±4.4**脈 高劑量組 19.20g/kg7 138.0±6.9 67.6±5.4*絡 中劑量組 13.44g/kg7 137.1±6.5 69.4±5.3*通 低劑量組 9.41g/kg 7 138.6±7.9 72.0±6.6Δ注與CMC-Na(空白對照組)相比較，**P＜0.01；*P＜0.05；ΔP＞0.05總之，采用急性非特異性炎癥小鼠耳腫脹法，大鼠足趾腫脹法和慢性非特異性炎癥的棉球植入法，證明脈絡舒通顆粒有較好的抗炎作用，在腫脹實驗中還觀察到大鼠血漿皮質醇含量增加，凝血酶原時間延長和血漿過氧化脂質含量減少。結果表明，脈絡舒通顆粒對血管通透性有一定抑制作用和延緩血凝酶的功能。實施例1黃芪300g 金銀花300g黃柏250g蒼 術100g玄參300g 當 歸100g白芍100g甘 草50g蜈蚣10g全 蝎50g 水蛭100g薏苡仁300g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮，放涼后，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精按常規(guī)工藝制成1000g顆粒劑。實施例2黃芪700g金銀花700g黃柏400g蒼 術400g玄參700g當 歸400g白芍400g甘 草100g蜈蚣40g 全 蝎100g水蛭400g薏苡仁700g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成軟材，制成相應劑型。實施例3黃芪450g 金銀花450g黃柏200g蒼 術200g玄參4500g當 歸200g白芍200g甘 草50g蜈蚣10g 全 蝎50g 水蛭180g薏苡仁450g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入乙醇作潤濕劑，制成軟材，制成顆粒。實施例4黃芪550g金銀花550g黃柏300g蒼 術300g玄參550g當 歸300g白芍280g甘 草100g蜈蚣40g 全 蝎100g水蛭280g薏苡仁550g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成軟材，制成顆粒。實施例5黃芪500g 金銀花500g黃柏250g蒼 術250g玄參500g 當 歸250g白芍250g甘 草83g蜈蚣20g全 蝎83g 水蛭250g薏苡仁500g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成顆粒。實施例6黃芪500g金銀花500g黃柏250g蒼 術250g玄參500g當 歸250g白芍250g薏苡仁500g。
取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成軟材，制成顆粒。實施例7黃芪500g金銀花500g黃 柏250g蒼術250g玄參500g當 歸250g白 芍250g蜈蚣20g全蝎83g 水 蛭250g薏苡仁500g取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存。取黃芪、黃柏、薏苡仁及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮放涼，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉。將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成軟材，顆粒。
權利要求
1.一種治療血栓性靜脈炎的中藥組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的黃芪300-700重量份 金銀花300-700重量份 黃柏100-400重量份蒼術100-400重量份 玄 參300-700重量份 當歸100-400重量份白芍100-400重量份 薏苡仁300-700重量份。
2.根據(jù)權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于制備該藥物的原料還含有下述重量比的組分蜈蚣10-40重量份 全蝎50-100重量份 水蛭180-280重量份。
3.根據(jù)權利要求2所述的中藥組合物，其特征在于制備該藥物的原料還含有甘草50-100重量份。
4.根據(jù)權利要求3所述的中藥組合物，其特征在于所說的原料重量比為黃芪450-550重量份 金銀花450-550重量份 黃柏200-300重量份蒼術200-300重量份 玄 參450-550重量份 當歸200-300重量份白芍200-280重量份 薏苡仁450-550重量份 蜈蚣10-40重量份全蝎50-100重量份 水 蛭180-280重量份 甘草50-100重量份。
5.根據(jù)權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所說的原料重量比為黃芪500重量份 金銀花500重量份黃柏250重量份蒼術250重量份 玄 參500重量份當歸250重量份白芍250重量份 薏苡仁500重量份蜈蚣20重量份全蝎83重量份 水 蛭250重量份甘草83重量份。
6.根據(jù)權利要求5所述的中藥組合物，其特征在于它是按照下述方法制備取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾液重蒸餾，置密閉容器內貯存；取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及0-1量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，將煎液合并，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮，放涼，加乙醇靜置22-26小時，使之充分沉淀。將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉；將另1-0量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉和糊精按一定比例混勻，加入乙醇作潤濕劑，制成軟材，入沸騰式干燥床干燥，噴灑餾出液，最后經(jīng)過常規(guī)工序直接或加入藥學上可接受的賦形劑制成臨床可接受的劑型，如丸劑、片劑、滴丸、乳劑、咀嚼劑、口服液體制劑、膠囊、顆粒劑等。
7.根據(jù)權利要求6所述的中藥組合物，其特征在于它是按照下述方法制備取金銀花、蒼術、玄參、當歸、白芍置多能提取罐內進行水蒸汽蒸餾，收集初蒸餾重蒸餾，置密閉容器內貯存；取黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草及1/2量水蛭、蜈蚣、全蝎以及蒸餾后的藥渣加水煎煮兩次，時間分別為1.5小時和1小時，合并兩次煎液，濾過，取蒸餾后的藥液與之合并，濃縮，放涼后，加乙醇靜置24小時，使之充分沉淀；將醇沉后的上清液濾過，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥至干浸膏，并粉碎成干膏粉；將另1/2量的水蛭、蜈蚣、全蝎粉碎成細粉，按藥粉、干浸膏、糖粉、糊精按一定比例混勻，加入適量乙醇作潤濕劑，制成軟材，過12目篩制粒，入沸騰式干燥床干燥，噴灑餾出液，干燥顆粒用1號篩和4號篩整粒制成顆粒劑。
8.根據(jù)權利要求1-5中的任一種藥物，其特征在于其劑型是丸劑、片劑、滴丸、乳劑、咀嚼劑、口服液體制劑、膠囊、顆粒劑中的任何一種。
9.根據(jù)權利要求1-5中的任一種藥物，其特征在于該制劑當中加入了藥物賦形劑。
10.根據(jù)權利要求9所說的藥物，其特征在于所說的藥物賦形劑是溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療血栓性靜脈炎的中藥。該藥物由下述中藥制備而成，包括黃芪、金銀花、黃柏、蒼術、薏苡仁、玄參、當歸、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎。該藥物可以制備成各種不同的臨床劑型，對血栓性靜脈炎具有很好的治療效果。
文檔編號A61P9/14GK1425448SQ0310018
公開日2003年6月25日 申請日期2003年1月9日 優(yōu)先權日2002年8月7日
發(fā)明者唐文生 申請人:魯南制藥股份有限公司