導(dǎo)管可注射的的長效組合物和其使用的制作方法

專利名稱：導(dǎo)管可注射的的長效組合物和其使用的制作方法
相關(guān)專利申請(qǐng)的相互參照此專利申請(qǐng)要求2001年11月14日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/336,307和2002年7月31日提交的60/399,882的權(quán)益。
本發(fā)明的背景本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及的長效組合物可注射到患者體內(nèi)的所需位置以形成提供有益劑持續(xù)釋放的植入物。更特別的是，本發(fā)明涉及的長效組合物表現(xiàn)出改進(jìn)的剪切稀化性質(zhì)和低注射力。本發(fā)明也涉及用長效組合物將有益劑施用給患者的方法。
相關(guān)領(lǐng)域的描述可生物降解的聚合物在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用多年。含可生物降解聚合物的說明性裝置包括縫合、手術(shù)夾、釘、植入物和藥物傳遞系統(tǒng)。大部分這些可生物降解的聚合物以乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯和它們的共聚物為基礎(chǔ)。
可生物降解的聚合物可以是熱塑性物質(zhì)，意味著它們能加熱并形成多種形狀如纖維、夾子釘、大頭針、薄膜等。另外，它們可以是交聯(lián)反應(yīng)形成的熱固性物質(zhì)，產(chǎn)生在高溫不熔化或形成可流動(dòng)液體的高分子量物質(zhì)。盡管熱塑性和熱固性可生物降解的聚合物有許多有用的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，它們?cè)诓煌瑒?dòng)物體中使用有一些重要的限制，動(dòng)物包括人、動(dòng)物、鳥、魚和爬行動(dòng)物。
固體移植藥物傳遞系統(tǒng)含熱塑性或熱固性可生物降解的聚合物中摻入的藥物，此系統(tǒng)已成功地廣泛使用。這種植入物需要經(jīng)切口插入身體，切口有時(shí)大于醫(yī)生所需且偶爾導(dǎo)致患者難以接受這種植入物或藥物傳遞系統(tǒng)。下列專利美國專利號(hào)5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492被認(rèn)為是這種藥物傳遞系統(tǒng)的代表且納入本文供參考。這些專利揭示了貯存裝置、滲透?jìng)鬟f裝置和脈動(dòng)傳遞裝置，用于傳遞有益劑。
以小顆粒、微球或微膠囊注射藥物傳遞系統(tǒng)避免移植藥物傳遞系統(tǒng)所需的切口。然而，這些物質(zhì)不總是滿足可生物降解植入物的要求。這些物質(zhì)是微粒性質(zhì)，不形成連續(xù)薄膜或具有某些假體所需結(jié)構(gòu)完整性的固體植入物，顆粒趨向聚集且因此它們的功效難以預(yù)測(cè)。當(dāng)插入某些體腔如有相當(dāng)多液體流動(dòng)的口、牙周袋、眼或陰道，這些小顆粒、微球或微膠囊由于它們的小尺寸和間斷性質(zhì)而保持較差。此外，如果有并發(fā)癥，從體中取出微膠囊或小顆粒系統(tǒng)而不廣泛干擾手術(shù)比固體植入物困難得多。另外，微球或微膠囊的生產(chǎn)、貯存和可注射性產(chǎn)生的問題，微球或微膠囊制備自這些聚合物且包含釋放到體內(nèi)的藥物。
對(duì)于上述難題，本領(lǐng)域發(fā)展了多種藥物傳遞系統(tǒng)。下列專利美國專利號(hào)5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,905；5,278,201；5,242,910和4,938,763和PCT出版物WO 98/27962被認(rèn)為是代表且納入本文供參考。這些專利揭示了用于可注射植入物的聚合物組合物，使用溶劑和/或增塑劑。
前述用于可注射植入物的聚合物組合物使用含水體液中非?；蛳鄬?duì)可溶的溶劑/或增塑劑以促進(jìn)移植部位聚合物的迅速固化且促進(jìn)藥物從植入物擴(kuò)散。當(dāng)植入物被置于體中且暴露于含水體液時(shí)，水迅速移至這些利用水溶性聚合物溶劑的聚合植入物物會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重問題。迅速的水吸收通常導(dǎo)致植入物具有大小和形狀不均一的孔結(jié)構(gòu)。一般，表面孔采用手指樣的孔結(jié)構(gòu)，從移植表面延伸三分之一毫米或更多到植入物中，這種手指樣的孔在移植表面對(duì)使用環(huán)境敞開。內(nèi)部孔趨于更小且使用環(huán)境中存在的流體更不易到達(dá)。迅速的水吸收特性通常導(dǎo)致有益劑釋放不受控制，由有益劑從聚合物組合物的初始、迅速釋放證明，對(duì)應(yīng)于從植入物釋放的有益劑“爆發(fā)”。爆發(fā)通常導(dǎo)致大部分有益劑，如果不是所有，在很短時(shí)間中釋放，如幾小時(shí)或1-2天。這種效果可能無法接受，特別在一些情況中，其中需要控制傳遞，即有益劑以控制方式傳遞超過2周的時(shí)間段或至1個(gè)月，或者其中治療窗狹窄且過多有益劑的釋放可導(dǎo)致對(duì)被治療受試者的不利結(jié)果，或者其中需要在被治療受試者體內(nèi)模擬有益劑如激素等的天然產(chǎn)生的日分布。
因此，當(dāng)這些裝置被移植時(shí)，手指樣的孔非常迅速地吸收含水體液到植入物內(nèi)部，隨之立即并快速溶解顯著量的有益劑且有益劑無阻礙地?cái)U(kuò)散到使用環(huán)境，產(chǎn)生上述爆發(fā)效果。
此外，迅速吸收水可能導(dǎo)致聚合物過早沉淀，從而產(chǎn)生硬化的植入物或皮肝變硬。內(nèi)部孔和許多含有益劑的聚合物內(nèi)部被關(guān)閉而不接觸體液，有益劑釋放顯著減少可能導(dǎo)致一段不是無用的時(shí)間(“延遲時(shí)間”)。從控制、持續(xù)釋放有益劑到被治療受試者的立場(chǎng)出發(fā)，不需要此延遲時(shí)間。然后在移植后短時(shí)間段中觀察到釋放的有益劑爆發(fā)，延遲時(shí)間中沒有或很少的有益劑釋放，隨后連續(xù)傳遞有益劑(假定有益劑在爆發(fā)后保持)直到有益劑的供應(yīng)耗盡。
已描述多種控制爆發(fā)和調(diào)節(jié)并穩(wěn)定有益劑傳遞的方法。下列專利美國專利號(hào)6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218和PCT出版物WO 98/27962被認(rèn)為是代表且納入本文供參考。盡管獲得一些成功，這些方法用于大量有益劑還未完全令人滿意，有益劑可通過植入物有效傳遞。
前面以溶劑為基礎(chǔ)的長效組合物所遇到的另外問題是可注射組合物的粘度相對(duì)較高，特別是當(dāng)使用更高分子量聚合物時(shí)，因此將組合物導(dǎo)入患者體內(nèi)所需注射力也高(參見例如，美國專利號(hào)6,130,200)。然而，需要高粘度膠以維持注射后和分散階段中長效制劑的完整性，還促進(jìn)膠中有益劑所需的懸浮特性。
針對(duì)此問題，本領(lǐng)域工作人員使用多種方法以降低組合物的總體粘度，如使用較低分子量聚合物、較低的聚合物與溶劑比例以及降低粘度的試劑。參見例如，美國專利號(hào)5,733,950；5,780,044和5,990,194以及Dunn等的國際專利申請(qǐng)WO98/27962。這些專利和出版物描述觸變膠組合物的形成，組合物提供剪切稀化和膠的更能接受的可注射性，從而將膠從注射器中排出所需的注射力較低，同樣受試者使用較小針感到很不適的可能性小于另外需要的情況。
盡管獲得一些成功，上述系統(tǒng)還未完全令人滿意。例如，這些方法可導(dǎo)致藥物顆粒沉淀；較高的起始釋放爆發(fā)；相對(duì)大量的乳化劑，如約組合物總重量的三分之一；涉及溶劑揮發(fā)性的生產(chǎn)問題；蛋白質(zhì)和肽藥物等的變性。另外，需要可生物侵蝕的聚合物具有低分子量，此要求從生產(chǎn)立場(chǎng)看限制性很大。
發(fā)現(xiàn)在一些系統(tǒng)中可生物降解的聚合物溶于合適聚合物溶劑，在一些實(shí)施方案中與觸變劑混合，導(dǎo)致長效組合物與上述貯存凝膠制劑相比，表現(xiàn)出顯著改進(jìn)的剪切稀化且進(jìn)一步減少注射力。這些長效組合物具有修飾的流動(dòng)特征而不形成乳劑，但仍產(chǎn)生容易經(jīng)針和/或?qū)Ч茏⑸涞挠|變組合物，具有的規(guī)格是使用對(duì)于受試者不是過度不舒服。同樣，使用這種較小量的試劑可允許較小的長效制劑體積和質(zhì)量而不減少所需量的有益劑傳遞超過延長時(shí)間段用于治療效果，試劑將觸變性質(zhì)賦予膠。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及本領(lǐng)域中的上述需要，提供的導(dǎo)管可注射的長效組合物表現(xiàn)出改進(jìn)的剪切稀化性質(zhì)并因此能進(jìn)一步降低注射力和使用小直徑(如16號(hào)和更高)針和/或?qū)Ч?。特別的是，導(dǎo)管可注射的長效組合物提高剪切稀化性質(zhì)和組合物均一性，沒有導(dǎo)致有益劑的沉淀。另外，導(dǎo)管可注射的長效組合物在低剪切維持組合物高粘度時(shí)降低注射力，因此保持組合物的完整性。組合物在限制任何起始爆發(fā)作用時(shí)提供有益劑的持續(xù)釋放，增加了與聚合物/溶劑比例和可生物侵蝕的聚合物分子量有關(guān)的制劑靈活性。
然后一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(1)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(2)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的溶劑，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中所述溶劑是芳香醇；(3)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(4)有益劑。
另一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)(c)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(d)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(e)有益劑。
又一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)
(c)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(d)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(e)有益劑。
另外一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)溶劑選自芳香酸酯、芳香酮或它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(d)有益劑。
另一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；(b)溶劑選自芳香酸酯、芳香酮或它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(1)，其中Ar、n和L如上定義；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(d)有益劑。
較低烷醇是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇等。優(yōu)選觸變劑是乙醇。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
又一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；
(c)有益劑，(d)其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
另外一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于5％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)(c)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和(d)有益劑，(e)其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
另一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)溶劑選自芳香酸酯、芳香酮或它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)有效觸變量的芳香醇水中混溶性小于或等于7％；(d)有益劑，(e)其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
又一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；(b)芳香酸酯，所述酯在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)有效觸變量的芳香醇水中混溶性小于或等于7％，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(1)，其中Ar、n和L如上定義；和(d)有益劑，(e)其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
另外一方面，發(fā)明包括局部或全身施用有益劑給受試者的方法，包括如上所述將導(dǎo)管可注射的組合物植入受試者體表下。優(yōu)選的是，系統(tǒng)在受試者植入后最初24小時(shí)內(nèi)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，30％或更少重量的有益劑在植入后最初24小時(shí)內(nèi)釋放，移植組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
另一方面，發(fā)明包括局部或全身施用有益劑給受試者的方法，包括步驟(1)提供具有上述導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
又一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物和施用上述組合物的方法，其中粘性凝膠進(jìn)一步包括的聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚(己內(nèi)酯)、聚酐、聚胺、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酸酯、多糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。在較佳實(shí)施方案中，聚合物是以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。優(yōu)選的是，聚乳酸聚合物可具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000。
在較佳實(shí)施方案中，溶劑選自芳香醇、芳基酸的低級(jí)烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低級(jí)芳香酮；檸檬酸的低級(jí)烷基酯。優(yōu)選的是，溶劑選自苯甲醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸乙酯。在較佳實(shí)施方案中，組合物不含25℃時(shí)水中混溶性大于7％重量的溶劑。溶劑優(yōu)選具有小于7％重量的水中混和性，更優(yōu)選小于5％重量，更加優(yōu)選小于3％重量。
另一方面，發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物和施用上述組合物的方法，其中有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物、衍生物、片段，以及純化、分離、重組和化學(xué)合成的這些種類。在較佳實(shí)施方案中，有益劑是人生長激素、甲硫氨酸-人生長激素；des-苯丙氨酸人生長激素、α-、β-或γ-干擾素、紅細(xì)胞生成素、glugacon、降鈣素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子VIII、因子IX、促黃體素、松弛素、促卵泡激素、心鈉素、非格司亭表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細(xì)胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。有益劑優(yōu)選以0.1到50％重量的聚合物組合量存在。在較佳實(shí)施方案中，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式，其中有益劑的顆粒形式具有的平均粒徑從0.1到250微米。在一些較佳實(shí)施方案中，有益劑是以顆粒形式，其中顆粒進(jìn)一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、填充劑、螯合劑和緩沖劑。
附圖的概述本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)通過下列結(jié)合附圖的詳細(xì)描述可更易理解，其中

圖1闡明用不同溶劑制成的長度載體的流變性質(zhì)，即制劑5、6和7。
圖2闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散制劑5、6和7所需的注射力。
圖3闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散導(dǎo)管可注射的長效組合物所需的注射力，組合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量結(jié)合苯甲酸芐酯或苯甲醇制成。
圖4闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散導(dǎo)管可注射的長效組合物所需的注射力，組合物用不同聚(交酯-共-乙交酯)重均分子量結(jié)合苯甲酸芐酯或苯甲醇制成。
圖5闡明用不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)，即制劑8、9和10。
圖6闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散不同長效組合物所需的注射力，即制劑8、9和10。
圖7闡明用不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)，即制劑11、12和13。
圖8闡明用不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)，即制劑11、14和15。
圖9闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散不同長效組合物所需的注射力，即制劑11、12和13。
圖10闡明在室溫以1ml/分鐘從24號(hào)的針分散不同長效組合物所需的注射力，即制劑11、14和15。
圖11闡明獲自不同長效組合物的人生長激素(“hGH”)的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的組合物(制劑16-18)。
圖12闡明獲自不同長效組合物的人生長激素(“hGH”)的體內(nèi)釋放分布(制劑18和19)。
圖13闡明獲自不同長效組合物的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的組合物(制劑20和21)。
圖14闡明獲自不同長效組合物的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的組合物(制劑22和21)。
圖15闡明獲自長效組合物的布比卡因的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的組合物(制劑23和24)。
圖16闡明不同長效制劑中hGH的穩(wěn)定性，在5℃作為時(shí)間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖17闡明不同長效制劑的注射力，作為有益劑的荷載水平和粒徑的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖18闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在5℃作為時(shí)間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖19闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在25℃作為時(shí)間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖20闡明不同長效制劑中PDGF的穩(wěn)定性，在40℃作為時(shí)間的函數(shù)，包括本發(fā)明的制劑。
圖21闡明獲自不同長效組合物的PDGF體內(nèi)釋放，包括本發(fā)明的組合物(制劑43-46)。
圖22闡明注射力作為導(dǎo)管長度和本發(fā)明長效組合物的函數(shù)(制劑40)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述概述和定義本發(fā)明涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，注射到患者體內(nèi)后作為移植持續(xù)釋放有益劑傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明特別涉及導(dǎo)管可注射的長效組合物，表現(xiàn)出改進(jìn)的剪切稀化性質(zhì)和低注射力。通過在低剪切維持組合物的高粘度，保持組合物完整性。本發(fā)明也涉及使用導(dǎo)管可注射的長效組合物將有益劑施用給患者的方法。導(dǎo)管可注射的長效組合物是一種凝膠，形成自可生物侵蝕、生物相容的聚合物、溶劑和有益劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，優(yōu)選在25℃小于或等于5％，溶劑選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮，和有益劑。在一些實(shí)施方案中，導(dǎo)管可注射的長效組合物進(jìn)一步包括觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量。
組合物通過限制水從移植系統(tǒng)周圍的水環(huán)境中移動(dòng)來持續(xù)釋放有益劑，因此在延長時(shí)間段傳遞有益劑。借助于與水不混溶的芳香醇控制水的攝取。由于組合物的聚合物可生物侵蝕，患者耗盡有益劑后不能用手術(shù)取出移植系統(tǒng)。
一般，發(fā)明組合物是凝膠樣，甚至在它硬化時(shí)，在移植時(shí)和藥物傳遞中形成遍及植入物的充分均一非孔結(jié)構(gòu)。此外，當(dāng)置于水環(huán)境中時(shí)，聚合物凝膠移植使硬化緩慢，硬化植入物可維持玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg37℃以下的似橡膠(非剛性)組合物。
因?yàn)檫@些組合物中的芳香醇本身作為觸變劑，因而顯著增加剪切稀化以及組合物均一性，通常不需要導(dǎo)入另外的觸變劑。然而在一些實(shí)施方案中，可通過摻入另外的觸變劑進(jìn)一步改進(jìn)剪切稀化和/或均一性(從而改進(jìn)釋放性質(zhì))。在此方面，盡管這些組合物中的芳香醇本身作為觸變劑，發(fā)現(xiàn)如本文所述加入觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，所提供的導(dǎo)管可注射的長效組合物與上述長效組合物相比，具有令人驚訝的顯著改進(jìn)剪切稀化性質(zhì)且進(jìn)一步降低注射力。在一些實(shí)施方案中，有益劑的成孔劑和溶解度調(diào)節(jié)物可加入移植系統(tǒng)以提供來自移植系統(tǒng)的所需釋放分布，典型的藥物賦形劑和其它添加物不改變本發(fā)明的有益方面。
本文的優(yōu)選組合物能以高于水中飽和有益劑所需的水平使有益劑加入聚合物內(nèi)部，從而促進(jìn)有益劑的零次釋放。另外，優(yōu)選組合物可提供玻璃轉(zhuǎn)化溫度小于37℃的粘性凝膠，從而在移植24小時(shí)后或更長使凝膠保持一段時(shí)間的非剛性。
在描述和權(quán)利要求本發(fā)明中，根據(jù)下列定義使用下列術(shù)語。
單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”、“這種”包括復(fù)數(shù)，除非上下文明顯另有規(guī)定。因此例如，“溶劑”包括單溶劑以及兩種或多種不同溶劑的混合物，“有益劑”包括單有益劑以及兩種或多種不同有益劑的混合物，“芳香醇”包括單芳香醇以及兩種或多種不同芳香醇的混合物，等等。
術(shù)語“有益劑”指施用給人或動(dòng)物時(shí)影響所需有益效果的試劑，通常是藥理效果，無論是單獨(dú)或聯(lián)合其它藥物賦形劑或惰性成分。
如本文所用，術(shù)語“多核苷酸”指任何長度的核苷酸的多聚形式，核苷酸是核糖核苷酸或脫氧核糖核酸，包括雙鏈和單鏈DNA和RNA。它也包括本領(lǐng)域已知的修飾、取代和核苷酸間修飾的已知類型。
如本文所用，術(shù)語“重組多核苷酸”指基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，根據(jù)其來源或操作不與其天然相連的所有或部分多核苷酸相聯(lián)；連接除了其天然相連的多核苷酸；或不天然產(chǎn)生。
如本文所用，術(shù)語“多肽”指氨基酸的聚合物，包括例如肽、寡肽、蛋白質(zhì)和其衍生物、類似物和片段以及本領(lǐng)域已知的其它天然產(chǎn)生和非天然產(chǎn)生的修飾。
如本文所用，當(dāng)指多肽或核苷酸序列時(shí)，術(shù)語“純化”和“分離”表示所指分子在大量缺乏其它相同類型生物大分子時(shí)存在。如本文所用，術(shù)語“純化”優(yōu)選指至少75％重量，更優(yōu)選至少85％重量，更加優(yōu)選至少95％重量，和最優(yōu)選至少98％重量的相同類型的生物大分子存在。
術(shù)語“AUC”指受試者體內(nèi)測(cè)定所得曲線下的面積，通過受試者中有益劑的血漿濃度對(duì)時(shí)間作圖，從組合物的移植時(shí)間測(cè)量到移植后時(shí)間“t”。時(shí)間t對(duì)應(yīng)于有益劑傳遞到受試者的階段。
術(shù)語“爆發(fā)指數(shù)”指關(guān)于特別用于系統(tǒng)傳遞有益劑的組合物，系數(shù)形成是通過(i)組合物移植到受試者后第1個(gè)時(shí)間段計(jì)算的AUC除以第1個(gè)時(shí)間段的小時(shí)數(shù)(t1)，(ii)有益劑傳遞時(shí)間段計(jì)算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時(shí)間的小時(shí)數(shù)(t2)。例如24小時(shí)的爆發(fā)指數(shù)是通過(i)組合物移植到受試者后最初24小時(shí)計(jì)算的AUC除以數(shù)字24，(ii)有益劑傳遞時(shí)間段計(jì)算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時(shí)間的小時(shí)數(shù)所形成的系數(shù)。
短語“溶解或分散”指包括在凝膠組合物中確立有益劑存在的所有方法，包括溶解、分散、懸浮等。
術(shù)語“系統(tǒng)”指關(guān)于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑在受試者的血漿中可以生物-顯著水平檢測(cè)。
術(shù)語“局部”指關(guān)于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑傳遞到受試者的局部位置但不能在受試者的血漿中以生物-顯著水平檢測(cè)。
術(shù)語“凝膠載體”指在缺乏有益劑時(shí)通過混合聚合物和溶劑所形成的組合物。
術(shù)語“延遲期”指從本發(fā)明的植入物釋放有益劑的時(shí)間段，一般約1周或更長，優(yōu)選約30天或更長。
術(shù)語“起始爆發(fā)”指關(guān)于本發(fā)明的特別組合物，系數(shù)獲得是通過除以(i)移植后預(yù)定起始時(shí)間段中從組合物釋放的有益劑重量，(ii)待從移植組合物傳遞的有益劑總量。要理解的是起始爆發(fā)可取決于植入物形狀和表面積而變化。因此，本文所述與起始爆發(fā)相關(guān)的百分比和爆發(fā)指數(shù)應(yīng)用于組合物，組合物以從標(biāo)準(zhǔn)注射器分散組合物所得形式測(cè)試。
術(shù)語“溶解度調(diào)節(jié)物”指關(guān)于有益劑，會(huì)改變有益劑溶解度的試劑，對(duì)于聚合物溶劑或水，來自缺乏調(diào)節(jié)物時(shí)有益劑的溶解度。調(diào)節(jié)物可提高或阻礙有益劑在溶劑或水中的溶解度。然而，在高度水溶性的有益劑情況下，溶解度調(diào)節(jié)物一般是阻礙有益劑在水中溶解度的試劑。有益劑的溶解度調(diào)節(jié)物的效果可來自溶解度調(diào)節(jié)物與溶劑相互作用，或與有益劑本身相互作用如形成復(fù)合體，或兩者都有。為此目的，當(dāng)溶解度調(diào)節(jié)物與有益劑“相聯(lián)”時(shí)，指所有這種可能發(fā)生的相互作用或形成。溶解度調(diào)節(jié)物可適當(dāng)?shù)卦诮Y(jié)合粘性凝膠前與有益劑混合，或可在有益劑加入前加入粘性凝膠。
術(shù)語“受試者”和“患者”指關(guān)于發(fā)明組合物施用的動(dòng)物或人。
由于所有溶劑至少在分子水平以一些很有限的程度溶于水(即可與水混溶)，如本文所用，術(shù)語“不能混溶”指7％或更小重量的溶劑溶于水或與水混溶，優(yōu)選5％或更小。為了此揭示的目的，認(rèn)為溶劑在水中的溶解度值在25℃確定。由于一般認(rèn)為報(bào)導(dǎo)的溶解度值不總是在本文所引用的相同條件、溶解度限制進(jìn)行的與水混溶或溶于水的百分比重量作為部分范圍或上限可能不是絕對(duì)的。例如，如果本文所引用的水中溶劑溶解度上限是“7％重量”且不提供更多的溶劑限制，溶劑“三醋精”的水中溶解度報(bào)導(dǎo)為100ml水中7.17克，認(rèn)為包括在7％的限制內(nèi)。如本文所用，小于7％重量的水中溶解度限制不包括溶劑三醋精或水中溶解度等于或大于三醋精的溶劑。
術(shù)語“可生物侵蝕”指逐步降解、溶解、水解和/或原位侵蝕的物質(zhì)。一般，本文的“可生物侵蝕”聚合物是可水解的聚合物，主要通過水解在原位生物侵蝕。
術(shù)語“觸變”以常規(guī)意義使用，指應(yīng)用機(jī)械力如剪切力時(shí)可液化或至少表現(xiàn)出表觀粘度減少的凝膠組合物。當(dāng)凝膠受到剪切力時(shí)，減少的程度部分是凝膠剪切速率的函數(shù)。當(dāng)去除剪切力時(shí)，觸變凝膠的粘度回到它受到剪切力前所表現(xiàn)的粘度或接近。因此，當(dāng)從注射器注射時(shí)觸變凝膠可受到剪切力，在注射過程中暫時(shí)降低其粘度。當(dāng)注射過程完成時(shí)，去除剪切力且凝膠回到很接近其前面的狀態(tài)。
如本文所用，術(shù)語“觸變劑”提高組合物的觸變性，組合物包含觸變劑，觸變劑促進(jìn)剪切稀化且能使用降低的注射力。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它試劑必須“生物相容”；即它們不能在使用環(huán)境中引起刺激、炎癥或壞死。使用環(huán)境是流體環(huán)境且可包括人或動(dòng)物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密連接空間或體腔。
下列定義應(yīng)用于本文所述的分子結(jié)構(gòu)如本文所用，短語“具有公式”或“具有結(jié)構(gòu)”不想要限制且使用方式與術(shù)語“包含”的常用方式相同。
如本文所用，術(shù)語“烷基”指典型的飽和烴族，盡管不一定含1到約30個(gè)碳原子，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、辛基、癸基等，以及環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基等。一般，盡管本文的烷基不一定含1到約12個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)烷基”用于1到6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子?！叭〈榛敝赣?個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的烷基，術(shù)語“含雜原子的烷基”和“雜烷基”指烷基中至少1個(gè)碳原子用雜原子替代。如果沒有另外說明，術(shù)語“烷基”和“低級(jí)烷基”包括線性、分支、環(huán)狀、未取代、取代和/或含雜原子的烷基或低級(jí)烷基。
除非另有說明，如本文所用，術(shù)語“芳基”指芳香性取代物，含單個(gè)芳環(huán)或多個(gè)芳環(huán)，融合一起、共價(jià)連接或連接常見基團(tuán)如亞甲基或乙烯部分。優(yōu)選芳基含1個(gè)芳環(huán)或者2個(gè)融合或連接的芳環(huán)，如苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯乙醚、二苯胺、苯甲酮等，最優(yōu)選的芳基是單環(huán)?！叭〈蓟敝赣靡粋€(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代的芳基部分，術(shù)語“含雜原子的芳基”和“雜芳基”指芳基中至少1個(gè)碳原子用雜原子替代。除非另有說明，術(shù)語“芳基”包括雜芳基、取代芳基和取代雜芳基。
術(shù)語“芳烷基”指用芳基取代的烷基，其中烷基和芳基如上所定義。術(shù)語“雜芳烷基”指用雜芳基取代的烷基。除非另有說明，術(shù)語“芳烷基”包括雜芳烷基和取代芳烷基以及未取代芳烷基。一般，本文的術(shù)語“芳烷基”指芳基取代的低級(jí)烷基，優(yōu)選苯基取代的低級(jí)烷基如苯甲基、苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基等。
“含雜原子的烴基”中術(shù)語“含雜原子的”指分子或分子片段中一個(gè)或多個(gè)碳原子用除了碳的原子替代，如氮、氧、硫、磷或硅。類似地，術(shù)語“雜環(huán)”指環(huán)狀取代基是含雜原子的，術(shù)語“雜芳基”指芳基取代基是含雜原子的，等等。
一些上述定義中提到的“取代烷基”、“取代芳基”等中的“取代”指分別在烷基或芳基部分中至少一個(gè)結(jié)合碳原子的氫原子用一個(gè)或多個(gè)非干擾取代基替代，如羥基、烷氧基、硫代、氨基、鹵代等。
1.導(dǎo)管可注射的長效組合物如上所述，用于在延長時(shí)間段傳遞有益劑的導(dǎo)管可注射的長效組合物可在長效制劑注射到受試者前作為粘性凝膠形成。粘性凝膠支持分散的有益劑以在有益劑隨著時(shí)間從長效制劑釋放時(shí)提供合適的傳遞分布，包括具有低起始爆發(fā)的分布。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它試劑必須生物相容；即它們不能在使用環(huán)境中引起刺激或壞死。使用環(huán)境是流體環(huán)境且可包括人或動(dòng)物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密連接空間或體腔。在一些實(shí)施方案中，有益劑可局部施用以避免或使全身副作用減少到最低程度。本發(fā)明的凝膠含有益劑，可直接注射/移植到或作為包被應(yīng)用到所需位置，如人或動(dòng)物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密連接空間或體腔。
通常，粘性凝膠從標(biāo)準(zhǔn)皮下注射器、導(dǎo)管或套針注射，它們用有益劑-粘性凝膠組合物作為長效制劑預(yù)填充。當(dāng)注射在人或動(dòng)物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)或大腦內(nèi)部分、傷口部位、緊密連接空間或體腔時(shí)，通常注射優(yōu)選用最小尺寸的針(即最小直徑)或?qū)Ч苓M(jìn)行以減少受試者不適。需要能經(jīng)范圍從16號(hào)和更高的針或?qū)Ч茏⑸淠z，優(yōu)選20號(hào)和更高，更優(yōu)選22號(hào)和更高，甚至更加優(yōu)選24號(hào)和更高。高粘性凝膠即凝膠粘度約為100泊或更高，從具有20-30號(hào)范圍針的注射器中分散凝膠的注射力可以高到使注射難以用手工完成或幾乎不可能。同時(shí)，需要凝膠的高粘度以在注射后和分散階段中維持長效制劑的完整性并促進(jìn)凝膠中有益劑的所需懸浮特性。
當(dāng)受到剪切力時(shí)觸變凝膠表現(xiàn)出粘度降低。當(dāng)凝膠受到剪切力時(shí)，減少的程度部分是凝膠剪切速率的函數(shù)。當(dāng)去除剪切壓力時(shí)，觸變凝膠的粘度回到它受到剪切力前所表現(xiàn)的粘度或接近。因此，當(dāng)從注射器或?qū)Ч茏⑸鋾r(shí)觸凝變膠可受到剪切力，在注射過程中暫時(shí)降低其粘度。當(dāng)注射過程完成后，去除剪切力且凝膠回到很接近其前面的狀態(tài)。
導(dǎo)管可注射的長效組合物的顯著剪切稀化性質(zhì)使有益劑經(jīng)針或?qū)Ч茏钚∏秩胄詡鬟f到身體外和/或內(nèi)表面的不同位置。經(jīng)針或注射導(dǎo)管的進(jìn)一步注射可在所需位置精確施用需要量的組合物，在從施用位置持續(xù)傳遞有益劑時(shí)有效保持傳遞位置的長效制劑凝膠組合物。在一些實(shí)施方案中，注射導(dǎo)管可包括測(cè)量裝置或另外的裝置以協(xié)助組合物的精確傳遞。
聚合物和聚合物溶劑的組合物任選包括賦予粘性凝膠觸變特征的試劑，凝膠由聚合物溶劑和聚合物形成，組合物提供上述所需優(yōu)點(diǎn)。另外需要使用的觸變劑量足夠小，從而不需增加待注射長效制劑的質(zhì)量和體積。在此方面，需要觸變劑不是聚合物溶劑，觸變劑即低級(jí)烷醇特別是乙醇。如以下更充分描述，加入少量低級(jí)烷醇特別是乙醇到聚合物長效制劑提供所述發(fā)明組合物的上述所需特征，聚合物長效制劑作為粘性凝膠形成自可生物降解的聚合物和合適聚合物溶劑，聚合物優(yōu)選以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。
A.可生物侵蝕、生物相容的聚合物用于結(jié)合本發(fā)明方法和組合物的聚合物是可生物侵蝕的，即它們?cè)诨颊呱眢w的水液內(nèi)逐步水解、溶解、物理侵蝕或另外崩解。一般，聚合物生物侵蝕作為水解或物理侵蝕的結(jié)果，盡管主要的生物侵蝕過程通常是水解。
這種聚合物包括但不限于聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
目前優(yōu)選的聚合物是聚交酯，即以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，可僅在乳酸基礎(chǔ)上或可以是乳酸、乙醇酸和/或己內(nèi)酯基礎(chǔ)上的共聚物，可包括少量不顯著影響有利結(jié)果的其它共聚單體，有利結(jié)果能根據(jù)本發(fā)明獲得。如本文所用，術(shù)語“乳酸”包括異構(gòu)體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和交酯，術(shù)語“乙醇酸”包括乙交酯。大部分優(yōu)選聚合物選自聚交酯聚合物，常稱為PLA、聚(交酯-共-乙交酯)共聚物，常稱為PLGA、聚(己內(nèi)酯-共-乙交酯)(PCL-co-LA)。聚合物可具有的乳酸/乙交酯單體比例從約100∶0到約15∶85，優(yōu)選從約75∶25到約30∶70，更優(yōu)選從約60∶40到約40∶60，尤其有用的共聚物具有的乳酸/乙交酯單體比例為約50∶50。
聚(己內(nèi)酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)聚合物具有的己內(nèi)酯/乳酸共聚單體比例從約10∶90到約90∶10；優(yōu)選從約35∶65到約65∶35，更優(yōu)選從約25∶75到約75∶25。在一些實(shí)施方案中，以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物包括約0％到約90％己內(nèi)酯、約0％到約100％乳酸和約0％到約60％乙醇酸的混合物。
以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物重均分子量從約1,000到約120,000，優(yōu)選從約5,000到約50,000，更優(yōu)選從約8,000到約30,000，如凝膠滲透層析(GPC)所確定。與前面以聚合物為基礎(chǔ)的可注射長效制劑相反，本發(fā)明可使用較高分子量的聚合物，只要組合物的芳香醇甚至在用高分子量聚合物時(shí)提供極好的剪切稀化。如上述美國專利號(hào)5,242,910所示，聚合物可根據(jù)美國專利號(hào)4,443,340的技術(shù)制備。另外，以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物可根據(jù)美國專利號(hào)5,310,865直接制備自乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(有或沒有更多的共聚單體)。所有這些專利內(nèi)容納入供參考。合適的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物可商業(yè)購買。例如，分子量為8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50乳酸∶乙醇酸共聚物獲自下述的BoehringerIngelheim(Petersburg，VA)、Medisorb Technologies InternationalL.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(Birmingham，AL)。
聚合物的例子包括但不限于聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG506、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚乙交酯(ResomerG205)；聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50(ResomerRG504H、ResomerRG504、ResomerRG505)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-三甲烯碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
另外的例子包括但不限于DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100 DLHigh、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DLLow)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb TechnologiesInternational L.P.Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
生物相容聚合物在凝膠組合物中存在量的范圍從約5到約90％重量，優(yōu)選從約10到約85％重量，優(yōu)選從約15到約80％重量，優(yōu)選從約20到約75％重量，優(yōu)選從約30到約70％重量，且通常是從約35到約65％重量的粘性凝膠，粘性凝膠包括生物相容聚合物和溶劑的組合量，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于7％重量。溶劑以下述量加入聚合物以提供可移植或粘性凝膠。再一次，本文所述溶劑和觸變劑的組合能具有比前面所得范圍寬許多的聚合物/溶劑比例。
B.溶劑除了可生物侵蝕聚合物、觸變劑和有益劑，本發(fā)明的導(dǎo)管可注射的長效組合物包含不能與水混溶的溶劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于7％重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，除了可生物侵蝕聚合物和有益劑，本發(fā)明的導(dǎo)管可注射的長效組合物包含不能與水混溶的芳香醇，其中組合物不含觸變劑如一元低級(jí)烷醇。在此實(shí)施方案中，芳香醇作為溶劑且還作為觸變劑促進(jìn)生物侵蝕聚合物的溶解，也在注射時(shí)促進(jìn)剪切稀化性質(zhì)。本文所述組合物也優(yōu)選沒有25℃時(shí)水中混溶性大于7％重量的溶劑。
溶劑必須生物相容，應(yīng)與聚合物形成粘性凝膠，限制水吸收入植入物。合適的溶劑顯著限制植入物吸收水，如上所示，特征可確定為不能與水混溶，即水中混溶性至多為7％重量。芳香醇的水溶解度優(yōu)選為5％重量或更小，更優(yōu)選3％重量或更小，甚至更加優(yōu)選1％重量或更小。更優(yōu)選的是，芳香醇在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。在較佳實(shí)施方案中，溶劑選自芳香酸酯、芳香酮或它們的混合物。
水混溶性可如下用實(shí)驗(yàn)確定水(1-5g)在控制溫度約25℃置于配衡透明容器并稱重，逐滴加入候選溶劑。渦漩溶液以觀察相分離。當(dāng)?shù)竭_(dá)由相分離觀察所確定的飽和點(diǎn)時(shí)，溶液可過夜保持并在第2天復(fù)查。如果溶液仍飽和，如相分離觀察所確定，然后確定加入的百分比(w/w)溶劑。否則加入更多溶劑且重復(fù)過程。確定溶解度或混溶性通過將加入溶劑的總重量除以溶劑/水混合物的終重量。當(dāng)使用溶劑混合物時(shí)，它們?cè)诩铀邦A(yù)混合。
芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳香或雜芳基，n是0或1，L是連接部分。Ar優(yōu)選是單環(huán)芳基或雜芳基，任選用一個(gè)或多個(gè)非干擾取代基替代，如羥基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等。Ar更優(yōu)選是未取代的5-或6-員芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基等。下標(biāo)的“n”是0或1，意味著連接部分L可以存在或不存在。優(yōu)選的是，n為1且L一般是低級(jí)亞烴基鍵如亞甲基或乙烯，其中鍵可包括雜原子如O、N或S。最優(yōu)選的是，Ar是苯基、n為1且L是亞甲基，從而芳香醇是苯甲醇。
芳香酸酯或酮必須生物相容，應(yīng)與聚合物形成粘性凝膠，限制水吸收入植入物。像芳香醇，合適的芳香酸酯和酮顯著限制植入物吸收水，如上所示，特征可確定為不能與水混溶，即水中溶解度或混溶性至多為7％重量。溶劑醇的水溶角度優(yōu)選為5％重量或更小，更優(yōu)選3％重量或更小，甚至更加優(yōu)選1％重量或更小。最優(yōu)選的是，溶劑在水中的溶解度等于或小于百分之0.5重量。
芳香酸酯或酮可選自低級(jí)烷基和芳香酸的烷基酯、芳基和芳烷基酮。一般，盡管不需要，芳香酸酯和酮分別具有結(jié)構(gòu)式(II)或(III) 在公式(II)的酯中，R1是取代或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選取代或未取代的芳基或雜芳基，更優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基，任選用一個(gè)或多個(gè)非干擾取代基取代，如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等，更優(yōu)選5-或6-成員的芳基或雜芳基如苯基、環(huán)戊二烯基、嘧啶基、pyrimadinyl、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基或異噻唑基，最優(yōu)選5-或6-員的芳基。R2是烴基或雜原子-取代的烴基，通常是低級(jí)烷基或者取代或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基或者取代或未取代的芳烷基或雜芳烷基，更優(yōu)選低級(jí)烷基或者單環(huán)或雙環(huán)芳烷基或雜芳烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)非干擾取代基取代，如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵基等，更優(yōu)選低級(jí)烷基或者5-或6-員的芳烷基或雜芳烷基，最優(yōu)選低級(jí)烷基或者5-或6-員的芳基，任選用一個(gè)或多個(gè)另外具有結(jié)構(gòu)-O-(CO)-R1的酯基取代。大部分優(yōu)選的酯是苯甲酸和鄰苯二甲酸衍生物。
在公式(III)的酮中，R3和R4可選自任何上面確定的R1和R2基團(tuán)。
具所需溶解度的溶劑可從苯甲酸衍生物中選擇，本領(lǐng)域識(shí)別的苯甲酸衍生物沒有限制的包括1，4-環(huán)己胺二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和二丙二醇苯甲酸酯混合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、異癸基苯甲酸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油基三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
具所需溶解度的溶劑可從鄰苯二甲酸衍生物中選擇，本領(lǐng)域識(shí)別的鄰苯二甲酸衍生物包括烷基苯甲基鄰苯二甲酸酯、二-枯基-苯基異鄰苯二甲酸酯、二丁氧基乙基鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸丁辛酯、鄰苯二甲酸二異庚酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、壬基十一烷鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二癸酯、混合鄰苯二甲酸醇、二-(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯、線性庚基、壬基鄰苯二甲酸酯、線性庚基、壬基、十一烷基鄰苯二甲酸酯、線性鄰苯二甲酸壬酯、線性壬基十一烷基鄰苯二甲酸酯、線性二壬基、二癸基鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二異癸酯)、鄰苯二甲酸雙十一酯、鄰苯二甲酸雙十三烷酯、十一烷基十二烷基鄰苯二甲酸酯、癸基十三烷基鄰苯二甲酸酯、二辛基和二癸基鄰苯二甲酸酯的混合物(50/50)、丁基苯甲基鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯。
大部分優(yōu)選溶劑是苯甲酸的衍生物，包括但不限于苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、n-苯甲酸丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、仲苯甲酸丁酯、叔苯甲酸丁酯、苯甲酸異戊酯，苯甲酸芐酯、苯甲酸芐酯最優(yōu)選。
除了不能與水混溶的溶劑，組合物也可包括一個(gè)或多個(gè)另外的可混溶溶劑(“組成溶劑”)，只要任何這種另外溶劑不同于低級(jí)烷醇。與主要溶劑相容和混溶的組成溶劑可具有較高的水混合性，且所得混合物仍能顯著限制水吸收入植入物。這種混合物稱為“組成溶劑混合物”。有用的組成溶劑混合物可表現(xiàn)出大于主要溶劑本身的水中溶解度，通常在百分之0.1重量直至且包括百分之50重量，優(yōu)選直至且包括百分之30重量，最優(yōu)選直至且包括百分之10重量，沒有不利影響發(fā)明植入物對(duì)水吸收的限制。
用于組成溶劑混合物的組成溶劑與主要溶劑或溶劑混合物混溶，包括但不限于三醋精、二醋精、三丁酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、礦物油、聚丁烯、硅流體、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯、碳酸亞乙酯、丁內(nèi)酯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、糖糠醛(glycofurol)、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸、1-十二烷基氮雜環(huán)-庚-2-酮和它們的混合物。
溶劑或溶劑混合物能溶解聚合物以形成粘性凝膠，可在釋放前維持有益劑的顆粒，有益劑溶解或分散于且分離自使用環(huán)境。本發(fā)明組合物提供具低爆發(fā)指數(shù)的植入物。通過使用溶劑或組成溶劑混合物來控制水吸收，溶劑或組成溶劑混合物增溶或增塑聚合物，但顯著限制水吸收入植入物。
溶劑或組成溶劑混合物通常存在的量從約95到約5％重量的粘性凝膠，優(yōu)選約75％到約15％重量，最優(yōu)選約65％到約20％重量。在一個(gè)尤其較佳的實(shí)施方案中，溶劑選自芳香醇、低級(jí)烷基和苯甲酸的芳烷基酯。目前最優(yōu)選的溶劑是苯甲醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸的低級(jí)烷基酯。在一些實(shí)施方案中，溶劑包括芳香醇(公式I)、芳香酸酯(公式II)和酮(公式III)的混合物。一般，芳香醇與酯或酮的重量比例在約1％到約99％的范圍中，優(yōu)選在10％到約90％的范圍中，優(yōu)選在20％到約80％的范圍中，優(yōu)選在25％到約75％的范圍中，通常在25％到約50％的范圍中。
通過混合聚合物和溶劑形成的粘性凝膠一般表現(xiàn)出的粘度從約100到約200,000泊，優(yōu)選從約500到約50,000泊，通常從約1,000到約50,000泊，在混合完成約1-2天用Haake流變儀以1秒-1剪切速率和25℃測(cè)量。完成聚合物和溶劑的混合可用常規(guī)低剪切設(shè)備如Ross雙行星混合器約10分鐘到約1小時(shí)，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇更短和更長時(shí)間段，這取決于被制備的組合物的特別物理特征。由于需要經(jīng)注射導(dǎo)管施用植入物作為可注射組合物(如經(jīng)注射導(dǎo)管的針來傳遞或注射)，當(dāng)形成粘性凝膠的植入物時(shí)補(bǔ)償考慮是聚合物、溶劑、觸變劑和有益劑組合物具有足夠低的粘度以使它能經(jīng)小針直徑被推動(dòng)，如16號(hào)和更高號(hào)的針或?qū)Ч?，?yōu)選20號(hào)和更高，更優(yōu)選22號(hào)和更高，甚至更優(yōu)選24號(hào)和更高。導(dǎo)管可注射的組合物的顯著剪切稀化性質(zhì)使有益劑經(jīng)針或?qū)Ч茏钚∏秩胄詡鬟f到身體外和/或內(nèi)表面的不同位置。經(jīng)針或注射導(dǎo)管的進(jìn)一步注射可在所需位置精確施用需要量的組合物，在從施用位置持續(xù)傳遞有益劑時(shí)有效保持傳遞位置的貯存凝膠組合物。在一些實(shí)施方案中，注射導(dǎo)管可包括測(cè)量裝置或另外的裝置以協(xié)助組合物的精確傳遞。
注射導(dǎo)管包括的導(dǎo)管體具有注射針或?qū)Ч荏w內(nèi)的傳遞通道，例如軸向或縱向延伸穿過導(dǎo)管體或與導(dǎo)管體相連，例如附于導(dǎo)管體。針可從導(dǎo)管體移動(dòng)收回以從導(dǎo)管體遠(yuǎn)端延伸部分或針長度用于傳遞或注射組合物作為植入物到受試者體內(nèi)的所需位置，如受試者的特異組織位置。組合物經(jīng)針傳遞到位置后，收回針且組合物形成的植入物能在受試者的體內(nèi)位置持續(xù)釋放有益劑。形成針的材料包括但不限于金屬材料、非金屬材料、陶瓷材料、聚合材料和它們的復(fù)合材料，通常是不銹鋼、鈦或鎳/鈦合金，組合物中的聚合物優(yōu)選包括聚亞胺酯、聚酰亞胺、聚醚酮或其它靈活、非毒性塑料或它們的復(fù)合材料。導(dǎo)管體的長度優(yōu)選小于8英尺；優(yōu)選范圍從約3英尺到約6英尺，優(yōu)選范圍從約52英尺到約72英尺；內(nèi)直徑范圍小于2mm(8F，0.105”)，通常小于1mm(3F，0.039”)，優(yōu)選范圍小于0.8mm(2.4F，0.032”)；外直徑范圍小于2mm(8F，0.105”)，通常小于1mm(3F，0.039”)，優(yōu)選范圍小于0.94mm(2.8F，0.037”)。如果需要，調(diào)節(jié)凝膠粘度用于注射可通過本文所述乳化劑完成。然而，這種組合物應(yīng)具有合適的尺寸穩(wěn)定性以保持局部化，且如果需要能去除。本發(fā)明特別的凝膠或凝膠樣似組合物滿足這些要求。
C.觸變劑觸變劑即賦予聚合物凝膠觸變性質(zhì)的試劑，選自低級(jí)烷醇。低級(jí)烷醇指醇含2-6個(gè)碳原子且是直鏈或支鏈。這種醇可以乙醇、異丙醇等作為例子。重要的是，這種觸變劑不是聚合物溶劑。(參見《開發(fā)原位形成可生物降解的聚-交酯-共-乙交酯系統(tǒng)用于控制蛋白質(zhì)釋放》(Development of an in situ formingbidegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled release ofprotein)，Lambert，W.J.和Peck，K.D.，Journal of Controlled Release，33(1995)189-195)。
發(fā)現(xiàn)觸變量的觸變劑加入聚合物和聚合物溶劑的聚合溶液提供導(dǎo)管可注射的長效組合物，它與前述長效組合物相比具有令人驚訝的顯著改進(jìn)剪切稀化性質(zhì)和進(jìn)一步降低的注射力。令人驚訝的是，當(dāng)凝膠從注射器分散時(shí)，僅需要很少量的觸變劑加入聚合物和聚合物溶劑的聚合溶液以獲得所需注射力降低。因此，發(fā)現(xiàn)小于聚合物溶劑和觸變劑組合重量的15％重量的觸變劑量令人滿意。觸變劑可以溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01到15重量的量存在，優(yōu)選百分之0.1到5重量的量，通常以百分之0.5到5重量的量。
要理解的是本發(fā)明觸變劑不僅僅構(gòu)成稀釋劑或聚合物溶劑，通過簡單減少組合物的成分濃度來降低粘度。使用常規(guī)稀釋劑可降低粘度，但在注射稀釋組合物時(shí)也能引起前述爆發(fā)效果。相反，可制成本發(fā)明的導(dǎo)管可注射的長效組合物以通過選擇觸變劑避免爆發(fā)效果，因而一旦注入位置，觸變劑對(duì)原始系統(tǒng)的釋放性質(zhì)的影響小。在受受者中移植后的最初24小時(shí)中，系統(tǒng)優(yōu)選釋放40％或更少重量粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，移植后的最初24小時(shí)小釋放30％或更少重量的有益劑，移植組合物具有的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
D.有益劑有益劑可以是生理或藥理活性物質(zhì)或任選結(jié)合藥學(xué)上可接受載體和另外成分的物質(zhì)，另外成分如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強(qiáng)劑等，對(duì)發(fā)明可獲得的有利結(jié)果沒有顯著的不利影響。有益劑可以是已知傳遞給人或動(dòng)物體的任何試劑，優(yōu)選溶于水而不是聚合物-溶解溶劑。這些試劑包括藥劑、藥物、維生素、營養(yǎng)物等。符合此描述的試劑類型包括較低分子量的化合物、蛋白質(zhì)、肽、遺傳物質(zhì)、營養(yǎng)物、維生素、食物補(bǔ)充劑、性殺菌劑、生育抑制劑和生育促進(jìn)劑。
可由本發(fā)明傳遞的藥劑包括的藥物作用于外周神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位置、神經(jīng)效應(yīng)器連接位置、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體激素系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。合適的試劑可選自例如藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎藥包括炎皮質(zhì)類固醇、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物(包含合成和取代類似物)、衍生物(包含聚集綴合物/通過本領(lǐng)域已知方法與其它大分子和具非相關(guān)化學(xué)部分的共價(jià)綴合物融合)片段，以及純化、分離、重組和化學(xué)合成的這些種類。
可由本發(fā)明組合物傳遞的藥物例子包括但不限于普魯卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、可卡因、鹽酸可卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、海克卡因、鹽酸?？丝ㄒ?、納依卡因、鹽酸納依卡因、benzoxinate、鹽酸benzoxinate、環(huán)美卡因、鹽酸環(huán)美卡因、硫酸環(huán)美卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、比布卡因、鹽酸比布卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、地布卡因和鹽酸地布卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、達(dá)克羅寧、丙嗎卡因、奧布卡因、普魯氯嗪乙二磺酸鹽、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸安非他明、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸芐基苯丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸匹魯卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘胺、氯化三乙己苯胺(tridihexethyl chloride)、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢力新、地芬尼多、鹽酸敏克靜、馬來酸哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯乙酰茚滿二酮、四硝酸赤蘚醇、地高辛、異丙氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、乙?；前樊慂冗颉⒓t霉素、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、潑尼松龍、17α-羥孕酮醋酸鹽、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、孕酮、去甲孕酮、羥炔諾酮、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、四咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢力新、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、安定、苯氧苯札明、地爾硫、甲氰吡酮、頭孢孟多、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼素地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、乙炔替丁、tetratolol、米諾地爾、甲氨二氮草、安定、阿密曲替林和丙咪嗪。更多的例子是蛋白質(zhì)和肽，包括但不限于骨形成蛋白、胰島素、秋水仙素、胰高血糖素、甲狀腺刺激激素、副甲狀腺和垂體激素、降鈣素、腎素、泌乳刺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促卵泡激素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、GRF、生長激素抑制素、賴氨酸加壓素、腸促胰酶素、促黃體素、LHRH、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑、亮丙瑞林、干擾素如干擾素α-2a、干擾素α-2b和共有干擾素、白介素、生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、胰島素樣生長因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CSF)、血管細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)、胎盤生長因子(PIGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、膠質(zhì)細(xì)胞衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物的藥學(xué)上可接受鹽或者它們的類似物或衍生物。
可由本發(fā)明組合物傳遞的另外藥物子包括但不限于抗增殖/抗有絲分裂劑，含天然產(chǎn)物如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞賓)、紫杉醇、表二鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多索魯比辛和去甲氧柔紅霉素)、蒽環(huán)類藥、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，全身代謝L-天冬酰胺且去除不能合成自身天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑如G(GP)IIbIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)、烷基磺酸-白消安、亞硝基脲(卡莫司丁(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazene-達(dá)卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克來里并))；鉑配位復(fù)合體(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨基苯乙哌啶酮；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織胞質(zhì)素原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿斯匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格列、艾伯馬布；抗遷移藥；抗分泌藥(breveldin)；消炎藥如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非類固醇試劑(水楊酸衍生物即阿斯匹林；對(duì)氨基苯酚衍生物即乙酰米諾芬)；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和乙哚乙酸)、雜芳基乙酸(托美汀、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、氨茴酸(甲芬那酸和甲氯滅酸)、烯醇酸(吡羅昔康、天諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、黃金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢菌素、他克羅姆(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫飛替)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)；血管緊張肽受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸和其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物的藥學(xué)上可接受鹽或者它們的類似物或衍生物。
在一些實(shí)施方案中，有益劑包括趨化生長因子、增殖性生長因子、刺激生長因子和轉(zhuǎn)化肽生長因子，包括基因、前體、翻譯后變體、代謝物、結(jié)合蛋白、下列生長因子家族的受體、受體激動(dòng)劑和拮抗劑表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(Ils)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細(xì)胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。
本發(fā)明也使用化學(xué)治療劑用于局部應(yīng)用這些試劑以避免或使全身性副作用減少到最低程度。含化學(xué)治療劑的本發(fā)明凝膠可直接注射到腫瘤組織以隨著時(shí)間持續(xù)傳遞化學(xué)治療劑。在一些情況中，特別在切除腫瘤后，凝膠可直接移植到所得腔中或可作為包被應(yīng)用于剩余組織。在手術(shù)后移植凝膠的情況中，能使用具較高粘度的凝膠，因?yàn)樗鼈儾唤?jīng)小直徑針通過?？筛鶕?jù)本發(fā)明實(shí)踐傳遞的代表性化學(xué)治療劑包括例如卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長春新堿、喜樹堿、依托泊苷、細(xì)胞因子、核酶、干擾素、寡核苷酸和抑制腫瘤基因翻譯或轉(zhuǎn)錄的寡核苷酸序列、前述的功能衍生物以及一般已知的化學(xué)治療劑如美國專利5,651,986所述。本專利申請(qǐng)?zhí)貏e用于持續(xù)傳遞水溶性化學(xué)治療劑，例如順鉑和卡鉑和紫杉醇的水溶性衍生物。最小化爆發(fā)效果的發(fā)明特征特別有利于施用所有種類的水溶性有益劑，但臨床有用和有效的特別化合物可能有不利的副作用。
對(duì)于上面沒有提及的方面，也可使用上述美國專利號(hào)5,242,910中所述的有益劑。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)點(diǎn)是物質(zhì)如以溶菌酶為例子的蛋白質(zhì)、cDNA和DNA結(jié)合到病毒和非病毒的載體中，載體難以裝入微膠囊或加工成微球，它們可結(jié)合本發(fā)明組合物而沒有降解水平，降解通過暴露于高溫和其它加工技術(shù)中常存在的變性溶劑而引起。
有益劑優(yōu)選結(jié)合粘性凝膠，凝膠以顆粒形式形成自聚合物和溶劑，顆粒通常具有的平均粒徑從約0.1到約250微米，優(yōu)選從約1到約200微米，通常從30到125微米。例如，平均粒徑約5微米的顆粒通過噴霧干燥或冷凍干燥含水混合物產(chǎn)生，混合物含5％蔗糖和50％雞溶菌酶(以干重量為基礎(chǔ))和10-20％hGH與15-30mM乙酸鋅的混合物。這種顆粒用于一些圖中所示的例子。常規(guī)凍干加工過程也可用于形成不同大小的有益劑顆粒，使用合適的冷凍和干燥循環(huán)。
為在形成自聚合物和溶劑的凝膠中形成有益劑顆粒的懸浮液或分散體，可使用任何常規(guī)低剪切裝置如在環(huán)境條件的Ross雙行星混合器。以此方法可大量獲得有益劑的有效分布而不降解有益劑。
有益劑通常在組合物中溶解或分散的量從約0.1％到約50％重量的聚合物、溶劑和有益劑組合量，優(yōu)選從約1％到約40％的量，更優(yōu)選從約2％到約30％的量，通常2到20％重量。取決于組合物中存在的有益劑量，可獲得不同釋放分布和爆發(fā)指數(shù)。更特別的是，對(duì)于特別聚合物和溶劑，通過調(diào)節(jié)這些成分的量和有益劑的量能獲得釋放分布，釋放分布取決于聚合物降解多于來自組合物的有益劑擴(kuò)散或反之亦然。在此方面，以較低有益劑裝載速度一般獲得反映聚合物降解的釋放分布，其中釋放速度隨著時(shí)間增加。在較高裝載速度一般獲得有益劑擴(kuò)散引起的釋放分布，其中釋放速度隨著時(shí)間減少。在中間的裝載速度獲得組合釋放分布，因而如果需要可獲得顯著恒定的釋放速度。為最小化爆發(fā)，有益劑優(yōu)選以總凝膠組合物的30％或更小重量順序裝載，總凝膠組合物即聚合物、溶劑和有益劑，更優(yōu)選裝入20％或更小。
調(diào)節(jié)有益劑的釋放速度和裝載以在持續(xù)傳遞段提供治療有效的有益劑傳遞。有益劑優(yōu)選以高于有益劑水中飽和的濃度存在于聚合物凝膠以提供分散有益劑的藥物存儲(chǔ)。有益劑的釋放速度取決于特別情況如待施用的有益劑，可獲得的釋放速度以約0.1微克/天到約30毫克/天的順序，優(yōu)選約1微克/天到約20毫克/天，更優(yōu)選約10微克/天到約10毫克/天，時(shí)間段從約24小時(shí)到約180天，優(yōu)選24小時(shí)到約120天，更優(yōu)選24小時(shí)到約90天，通常3天到約90天。
此外，有益劑劑量可通過調(diào)節(jié)注射長效制劑凝膠的量調(diào)節(jié)。如果傳遞在更短時(shí)間段發(fā)生，可傳遞更大量。一般，如果能耐受較大爆發(fā)，更大的釋放速度有可能。在凝膠組合物被手術(shù)移植或用作“遺留”長效制劑，當(dāng)同時(shí)進(jìn)行手術(shù)以治療疾病狀態(tài)或另一種狀況時(shí)，如果注射植入物，能提供正常施用的更高劑量。另外，控制有益劑劑量可通過調(diào)節(jié)移植凝膠或注入導(dǎo)管可注射的凝膠的體積。優(yōu)選的是，在受試者中移植后最初24小時(shí)內(nèi)系統(tǒng)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，移植后最初24小時(shí)內(nèi)釋放30％或更少重量的有益劑，移植組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
E.任選的另外成分其它成分可存在于凝膠組合物，到它們所需或提供組合物有用性質(zhì)的程度，如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑像吐溫20、吐溫80等，糖如蔗糖、海藻糖等，鹽類，抗氧化劑)、成孔劑、填充劑(如山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸等)、螯合劑(如二價(jià)金屬離子，包括鋅、鎂、鈣、銅等)、緩沖劑(如磷酸鹽、acetane、琥珀酸鹽、組氨酸、TRIS等)和其它。當(dāng)組合物包括在水環(huán)境中可溶或不穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)時(shí)，很需要在組合物中包含溶解度調(diào)節(jié)物，例如穩(wěn)定劑。多種調(diào)節(jié)劑描述于美國專利號(hào)5,654,010和5,656,297，所揭示的內(nèi)容納入本文供參考。例如在hGH的情況中，優(yōu)選包括二價(jià)金屬鹽的量，優(yōu)選鋅。這種調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑可與有益劑形成復(fù)合體或相連以提供穩(wěn)定或調(diào)節(jié)的釋放效果，例子包括金屬陽離子，優(yōu)選二價(jià)，作為碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其它抗酸劑等存在于組合物中。這些所用試劑的量取決于形成的復(fù)合體性質(zhì)或有益劑和試劑間相聯(lián)性質(zhì)。通常可使用的溶解度調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益劑的摩爾比率為約100∶1到1∶1，優(yōu)選10∶1到1∶1。
成孔劑包括生物相容物質(zhì)，當(dāng)接觸體液時(shí)溶解、分散或降解以在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生孔或通道。一般，水溶性有機(jī)或非有機(jī)物質(zhì)如糖(例如蔗糖、右旋糖)、水溶性鹽(例如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀和碳酸鈉)、水溶性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等)可方便的用作成孔劑。這種物質(zhì)可以不同量存在，從約0.1％到約100％重量的聚合物，但通常小于50％且更通常小于10-20％重量的聚合物。
II.效用和施用施用植入物的方法不限于注射，盡管通常優(yōu)選傳遞模式。當(dāng)植入物作為遺留產(chǎn)物施用時(shí)，它可在手術(shù)完成后形成以適合現(xiàn)有體腔或作為可流動(dòng)凝膠應(yīng)用，通過刷或?qū)⒛z夾到剩余組織或骨上。這種應(yīng)用可使有益劑以上面導(dǎo)管可注射的長效組合物通常存在的濃度裝入膠。
沒有有益劑的本發(fā)明組合物用于傷口愈合、骨修復(fù)和其它結(jié)構(gòu)支持目的。
為進(jìn)一步理解本發(fā)明的不同方面，上述圖中所示結(jié)果根據(jù)下列例子獲得。
實(shí)施例1用于導(dǎo)管可注射的長效組合物的凝膠載體制備如下。玻璃容器在MettlerPJ3000頂加載器平衡上稱凈重。聚(D，L-交酯-共-乙交酯)(PLGA)，作為50∶50ResomerRG502(PLGA RG502)在玻璃容器中稱重。含PLGA的玻璃容器稱凈重并加入相應(yīng)溶劑。表示為不同聚合物/溶劑組合百分比的量列于下表1。聚合物/溶劑混合物用不銹鋼正方形-頂括刀手工攪拌，得到含白色聚合物顆粒的粘性琥珀糊樣物質(zhì)。含聚合物/溶劑混合物的容器被密封并置于平衡到39℃的溫度控制培養(yǎng)箱。當(dāng)出現(xiàn)透明琥珀均一凝膠時(shí)，聚合物/溶劑混合物從培養(yǎng)箱取出。溫育時(shí)間間隔范圍從1到4天，取決于溶劑和聚合物類型及溶劑和聚合物比例。其后，混合物置于烘箱(65℃)30分鐘。注意到從烘箱取出時(shí)PLGA-504溶解于混合物。
另外的長效制劑凝膠載體用下列溶劑或混合物制備苯甲酸芐酯、苯甲醇、丙二醇、乙醇和下列聚合物聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG503、聚L-交酯MW2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-三甲烯碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL High、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DLLow)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。代表性凝膠載體描述于下表1。
表1
實(shí)施例2測(cè)試不同溶劑制成的長效載體的流變性質(zhì)。載體包含50％重量聚合物(PLGARG502)和50％重量溶劑(苯甲醇)，根據(jù)實(shí)施例1概括的過程制備。為比較目的起見，也制備包括苯甲酸芐酯(如制劑5)或結(jié)合乙醇的苯甲酸芐酯(如制劑7)的溶劑。表2列出測(cè)試所用的制劑。
表2
制劑5、6、7在不同剪切速率下測(cè)試粘度。如圖1所示，當(dāng)苯甲醇用作溶劑(如制劑6)時(shí)觀察到顯著的剪切稀化性質(zhì)，與分別用苯甲酸芐酯(如制劑5)和結(jié)合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑相反。
實(shí)施例3評(píng)估實(shí)施例2確定的3種制劑分散長效載體所需的注射力。制劑經(jīng)24號(hào)針以1ml/分鐘室溫注射。如圖2所示，當(dāng)苯甲醇用作溶劑(如制劑6)時(shí)觀察到注射力顯著降低，與分別用苯甲酸芐酯(如制劑5)和結(jié)合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑相反。注意到由于剪切稀化性質(zhì)，在較低剪切速率，用苯甲醇作為溶劑(如制劑6)和結(jié)合乙醇的苯甲酸芐酯作為觸變劑(如制劑7)的制劑表現(xiàn)出顯著降低的注射力，同時(shí)維持的粘度等于或高于用苯甲酸芐酯(如制劑5)的制劑；因此在注射到動(dòng)物后保持長效制劑完整性。
實(shí)施例4評(píng)估一系列載體分散長效載體所需的注射力。含不同重量百分比PLGA RG502的制劑各自與如下溶劑結(jié)合100％苯甲酸芐酯；75％重量苯甲酸芐酯，25％重量苯甲醇；100％重量苯甲醇。加入溶劑的量使制劑總量為100％，例如如果用45％重量PLGA-502，使用55％重量溶劑。然后測(cè)試制劑的注射力，此壓力是經(jīng)24號(hào)針以1ml/分鐘室溫通過制劑所需。如圖3所示，苯甲醇提供長效載體制劑的靈活性，從而與類似的含苯甲酸芐酯制劑相比，能制成PLGA分子量高許多的長效載體同時(shí)維持相當(dāng)?shù)偷淖⑸淞?。此外，?duì)于制劑中任何特別PLGA-502百分比，注射力隨著苯甲醇百分比增加而減少，如圖4所示。
實(shí)施例5測(cè)試長效載體的流變性質(zhì)，貯存載體如本發(fā)明所述用乙醇作為觸變劑單與苯甲醇配制。載體制劑包括50％重量聚合物(PLGA RG502)和苯甲醇作為溶劑，5和10％乙醇分別作為觸變劑(如制劑9和10)，根據(jù)實(shí)施例1概括的過程制備。也制備僅包含苯甲醇(如制劑8)的溶劑用于比較目的。表3列出測(cè)試所用的制劑。制劑8、9和10在不同剪切速率下測(cè)試粘度。如圖5所示，與單用苯甲醇的制劑相比(如制劑8)，當(dāng)乙醇用作觸變劑與溶劑苯甲醇一起(如制劑9&10)時(shí)觀察到更顯著的剪切稀化性質(zhì)。
表3
1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)實(shí)施例6評(píng)估實(shí)施例5確定的3種制劑分散長效載體所需的注射力。制劑經(jīng)24號(hào)針以1ml/分鐘室溫注射。如圖6所示，與單用苯甲醇的制劑相比(如制劑8)，當(dāng)乙醇用作觸變劑與溶劑苯甲醇一起時(shí)觀察到注射力進(jìn)一步降低。
實(shí)施例7測(cè)試長效載體的流變性質(zhì)，貯存載體如本發(fā)明所述用乙醇作為觸變劑，與苯甲酸芐酯和苯甲醇的混合物一起配制。載體制劑包括50％重量聚合物(PLGA RG502)和苯甲酸芐酯與苯甲醇的混合物作為溶劑，5和10％乙醇分別作為觸變劑(如制劑12-15)，根據(jù)實(shí)施例1概括的過程制備。也制備沒有乙醇作為觸變劑的溶劑混合物(如制劑11)用于比較目的。表4列出測(cè)試所用的制劑。
制劑11-15在不同剪切速率下測(cè)試粘度。如圖7和8所示，與用苯甲酸芐酯和苯甲醇混合物而沒有乙醇作為觸變劑的制劑相比(如制劑11)，當(dāng)乙醇用作觸變劑與作為溶劑的苯甲酸芐酯和苯甲醇混合物一起(如圖7中的制劑12&13和圖8中的制劑14&15)時(shí)觀察到更顯著的剪切稀化性質(zhì)。
表4
1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)實(shí)施例8評(píng)估實(shí)施例7確定的3種制劑分散長效載體所需的注射力。制劑經(jīng)24號(hào)針以1ml/分鐘室溫注射。如圖9和10所示，與用沒有乙醇的混合物作為觸變劑的制劑相比(如制劑11)，當(dāng)乙醇用作觸變劑與作為溶劑的苯甲酸芐酯和苯甲醇混合物一起(如圖9中的制劑12&13和圖10中的制劑14&15)時(shí)觀察到注射力進(jìn)一步降低。由于剪切稀化性質(zhì)，用苯甲醇作為溶劑和/或乙醇作為觸變劑的制劑顯示明顯降低的注射力。同時(shí)維持等于或大于在較低剪切速率單用苯甲酸芐酯的制劑，因此在注射入動(dòng)物后維持了貯存的完整性。
實(shí)施例9hGH顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒(任選包含乙酸鋅)制備如下hGH溶液(5mg/ml)用濃度/透析選擇儀滲濾設(shè)備在水中(BresaGenCorporation，Adelaide，Australia)濃度至10mg/mL。滲濾的hGH溶液用5倍體積tris或磷酸緩沖溶液(pH7.6)洗。然后hGH顆粒用常規(guī)技術(shù)通過噴霧干燥或凍干制成。含hGH(5mg/mL)的磷酸緩沖溶液(5或50mM)(制備Zn復(fù)合顆粒時(shí)，任選不同水平的乙酸鋅(0到30mM))用Yamato小型噴霧干燥器噴霧干燥，設(shè)置下列參數(shù)
凍干顆粒制備自含hGH(5mg/mL)的tris緩沖溶液(5或50mMpH7.6)，用DurastopμP冷凍干燥機(jī)根據(jù)下列冷凍和干燥循環(huán)制備
實(shí)施例10hGH-硬脂酸顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒制備如下凍干的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，Sweden)和硬脂酸(3.22克，95％純度，Sigma-AldrichCorporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物質(zhì)在13mm圓模中壓縮，用10,000磅的壓力5分鐘。碾磨壓縮片劑并通過70網(wǎng)孔篩，接著用400網(wǎng)孔篩以獲得大小范圍在38-212微米的顆粒。
實(shí)施例11布比卡因-硬脂酸顆粒制備布比卡因顆粒制備如下鹽酸布比卡因(100克，Sigma-AldrichCorporation，St.Louis，MO)通過63-125微米篩子過篩。布比卡因顆粒和硬脂酸(100克，95％純度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物質(zhì)在13mm圓模中壓縮，用5,000磅的壓力5分鐘。碾磨壓縮片劑并通過120網(wǎng)孔篩，接著用230網(wǎng)孔篩以獲得大小范圍在63-125微米的顆粒。
實(shí)施例12藥物裝載壓縮顆粒包含如上制備的有益劑/硬脂酸，顆粒以10-20％重量的量加入凝膠載體并手工混合直到干粉末完全變濕。然后乳白淡黃色顆粒/凝膠混合物通過常規(guī)混合用附有正方形-頂金屬括刀的Caframo機(jī)械攪拌器充分混合。所得制劑示于下表5。最終的均勻凝膠制劑轉(zhuǎn)移到3、10或30cc一次性注射器用于貯存或分散。
表5
1＝PLGA RG502聚合物(MW 16,000)；2＝PLGA-L/G 50/50聚合物(MW 22,600)；3＝具酯末端基團(tuán)的PLGA L/G 50/50(MW 8,000)；4＝具酸末端基團(tuán)的PLGA L/G 50/50(MW 10,000)；a＝5％ hGH，5％ SA；b＝10％布比卡因；c＝10％布比卡因，10％ SA。
代表數(shù)量的可移植凝膠根據(jù)上述過程制備且測(cè)試體外有益劑的釋放作為時(shí)間的函數(shù)以及大鼠體內(nèi)研究鼠以確定有益劑釋放作為時(shí)間的函數(shù)，釋放由有益劑的血清或血漿濃度確定。
實(shí)施例13
hGH體內(nèi)研究大鼠的體內(nèi)研究遵循公開的操作進(jìn)行以確定經(jīng)本發(fā)明移植系統(tǒng)全身施用hGH時(shí)hGH的血清水平。貯存凝膠hGH制劑裝入0.5cc一次性注射器。一次性18號(hào)1”針附于注射器并用循環(huán)浴加熱至37℃。貯存凝膠hGH制劑注入免疫抑制的大鼠且在注射后1小時(shí)、4小時(shí)、第1、2、4、7、10、14、21和28天收集血清樣品。分析前所有血清樣品保存于4℃。用放射免疫測(cè)定(RIA)分析樣品的完整hGH含量。在研究末期，大鼠被安樂死用于總體臨床觀察且收回長效制劑用于完整觀察。
圖11&12闡述了人生長激素(“hGH”)的代表性體內(nèi)釋放分布，hGH在大鼠中從多種長效組合物獲得，包括本發(fā)明組合物。具苯甲醇的長效制劑的體內(nèi)釋放分布可與對(duì)照制劑(沒有苯甲醇)相比。因此，本發(fā)明長效組合物顯著降低注射力而不包括有益劑的體內(nèi)釋放分布。
在研究末期(即第28天)，長效制劑從大鼠中收回。一般，回收1片完整圓形長效制劑對(duì)應(yīng)于動(dòng)物中各注射的長效制劑。
實(shí)施例14布比卡因體內(nèi)研究大鼠的體內(nèi)研究(每組4只)遵循公開的操作進(jìn)行以確定經(jīng)本發(fā)明移植系統(tǒng)全身施用布比卡因時(shí)布比卡因的血漿水平。長效制劑膠布比卡因制劑裝入0.5cc一次性注射器。一次性18號(hào)針附于注射器并用循環(huán)浴加熱至37℃。長效制劑凝膠布比卡因制劑注入大鼠，且在特別時(shí)間間隔取血(1小時(shí)、4小時(shí)、第1、2、5、7、9和14天)并用LC/MS分析布比卡因。在研究末期(即第14天)，大鼠被安樂死用于總體臨床觀察且收回長效制劑用于完整觀察。
圖13、14&15闡明了布比卡因的代表性體內(nèi)釋放分布，布比卡因在大鼠中從多種長效組合物獲得，包括本發(fā)明組合物。具苯甲醇的長效制劑的體內(nèi)釋放分布可與對(duì)照制劑(沒有苯甲醇)相比。因此，本發(fā)明長效組合物顯著降低注射力而不包括有益劑的體內(nèi)釋放分布。
在研究末期(即第14天)，長效制劑從大鼠中收回。一般，回收1片完整圓形長效制劑對(duì)應(yīng)動(dòng)物中各注射的長效制劑。
實(shí)施例15hGH在長效制劑中的穩(wěn)定性貯存凝膠hGH制劑保存于5℃。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)，貯存凝膠hGH制劑(0.3ml)用冷卻有機(jī)溶劑(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3ml)處理以從貯存凝膠制劑中提取聚合物和溶劑。所得剩余hGH溶解于PBS緩沖液(2ml，pH7.4)且hGH純度通過大小排阻層析(SEC)分析。圖16闡明多種貯存凝膠hGH制劑中的hGH穩(wěn)定性在5℃作為時(shí)間函數(shù)，包括本發(fā)明制劑。含苯甲醇的長效制劑中的hGH穩(wěn)定性可與沒有苯甲醇的對(duì)照制劑相比。因此，本發(fā)明長效制劑顯著降低注射力而不包括有益劑的穩(wěn)定性，如hGH。
實(shí)施例16影響注射力的參數(shù)下列參數(shù)影響特別制劑在預(yù)設(shè)溫度的注射力注射器半徑(r)；針的內(nèi)半徑(R)；針長度(L)；注射速度(Q)。這4個(gè)參數(shù)對(duì)注射力的效果用部分因子設(shè)計(jì)方法(8次試驗(yàn))確定，有1個(gè)近中心點(diǎn)用于確認(rèn)。設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)概括于表6(試驗(yàn)1-9)。用下列制劑(n＝3)測(cè)試注射力載體含PLGA RG502/BB/BA(40/45/15％重量)，裝入溶菌酶顆粒(10％重量30μm)。注射力和測(cè)試參數(shù)間的相互關(guān)系用JMP軟件確立(很類似于Power定律預(yù)測(cè))如下F=0.028·r2.475·L0.770·Q0.716R2.630]]>表6
a使用的針具有下列規(guī)格24G(ID＝0.292mm)，25G(ID＝0.241mm)和27G(ID＝0.191mm)；b使用的針具有下列長度0.5英寸(12.7mm)，1英寸(25.4mm)，2英寸(50.8mm)；c兩種不同注射器(Hamilton)250μL(ID＝2.30mm)；500μL(ID＝3.25mm)。
實(shí)施例17藥物顆粒大小和裝載對(duì)長效制劑的注射力的效果有益劑即藥物的粒徑和裝載量是潛在影響長效制劑的注射力的另外因素。貯存凝膠溶菌酶制劑用于確定藥物粒徑和裝載對(duì)長效制劑的注射力的效果。本發(fā)明的多種貯存凝膠溶菌酶制劑含不同量(5-30％裝載)和粒徑(5-50μm)的溶菌酶，制劑用27號(hào)2”針測(cè)試注射力。注射速度設(shè)在50μl/分鐘。測(cè)試制劑概括于表7。如圖17所示，長效制劑的注射力隨著藥物顆粒裝載的增加而上升。在10％重量的顆粒裝載時(shí)，無論凝膠制劑的組成，注射力比相應(yīng)凝膠制劑增加約50％。注射力似乎與凝膠制劑中苯甲醇的量成比例，進(jìn)一步表明苯甲醇顯著降低發(fā)明貯存凝膠制劑的注射力。
表7
實(shí)施例18PDGF預(yù)制劑制備多種血小板衍生生長因子(PDGF)預(yù)制劑如下制備透析制備下列緩沖液用于透析(A)組氨酸緩沖液(10mM，pH6，2L)制備如下。L-組氨酸(3.10g)在容量瓶(2L)中稱重。Milli-Q水(1800ml)加入瓶且攪拌混合物直到固體溶解。加入HCl(0.1N，8ml)，檢查pH并調(diào)節(jié)到6。溶液用milli-Q水稀釋到2L體積。
(B)琥珀酸鹽緩沖液(10mM，pH6，2L)制備如下。琥珀酸(5.91g)在容量瓶(250ml)中稱重且加入milli-Q水以獲得琥珀酸溶液(0.2M)。NaOH溶液(4g，50％w/w)在容量瓶(250ml)中測(cè)量并用milli-Q水稀釋以獲得NaOH溶液(0.2M)。琥珀酸溶液(0.2M，100ml)在容量瓶(2L)中與NaOH溶液(0.2M，165ml)和milli-Q水(1600ml)混合，檢查pH并調(diào)節(jié)到6。溶液用milli-Q水稀釋到2L體積。
PDGF-BB本體溶液即醋酸緩沖液中的PDGF水溶液，融化到室溫。適當(dāng)稀釋多種PDGF-BB溶液的等分樣品用于UV吸光度測(cè)量，從400到250nm使用1cm路徑長度吸收池。在280nm記錄吸光度，用對(duì)數(shù)(吸光度)相對(duì)對(duì)數(shù)(波長)外推來校正400到330nm范圍的光散射。PDGF-BB濃度用0.574ml/mg×cm的消光系數(shù)確定。PDGF-BB溶液用Milliporl切向流過濾系統(tǒng)(具有(100ml)存儲(chǔ)器和Pellicon XLPLCCC 5000MWCO再生纖維素膜)滲濾，蛋白質(zhì)分成兩部分。根據(jù)廠商說明，蛋白質(zhì)的一半相對(duì)組氨酸緩沖液(10mM，pH6)透析；蛋白質(zhì)的另一半相對(duì)琥珀酸鹽緩沖液(10mM，pH6)滲濾。滲濾后，如上所述適當(dāng)稀釋各部分的等分樣品用于UV吸光度測(cè)量，通過反相和大小排阻高壓液相層析(HPLC)分析。蛋白質(zhì)溶液根據(jù)MilliporeTFF說明書從TFF系統(tǒng)取出。
PDGF-BB預(yù)制劑制備多種PDGF-BB的預(yù)制劑是通過加入不同賦形劑到上面滲濾的PDGF-BB溶液，如蔗糖、吐溫20、乙酸鋅或其組合物；溶液用組氨酸或琥珀酸鹽緩沖以在溶液中獲得約5mg/ml的PDGF-BB終濃度(如表8和9所列)。這些溶液在低于獲得干PDGF-BB制劑的條件下凍干。
凍干凍干冷凍循環(huán)用擱板溫度平衡在4℃以2.5℃/分鐘起始并在此溫度保持30分鐘。然后溫度以2.5℃/分鐘下降到-50℃并保持3小時(shí)。對(duì)于初級(jí)干燥循環(huán)，應(yīng)用真空和擱板溫度如下增加(i)-20℃，以0.14℃/分鐘24小時(shí)；(ii)-15℃，以0.14℃/分鐘24小時(shí)；(iii)0℃，以0.14℃/分鐘12小時(shí)。對(duì)于二級(jí)干燥循環(huán)，擱板溫度如下增加(i)20℃，以0.14℃/分鐘12小時(shí)；(ii)30℃，以0.14℃/分鐘4小時(shí)。干燥后，擱板溫度下降到0℃或4℃并保持此溫度直到從儀器中取出。小瓶用架式塞子封蓋，運(yùn)行終止并取出小瓶。
實(shí)施例19PDGF預(yù)制劑在凝膠載體中的初步穩(wěn)定性表8和9列出的所有凍干蛋白質(zhì)制劑混合到凝膠載體，載體有40/50/15的PLGARG502/苯甲酸芐酯(BB)/苯甲醇(BA)組合物，裝載約10％重量的蛋白質(zhì)制劑。5℃保存1天后，混合物用上面實(shí)施例15所述二氯甲烷和丙酮(50/50比例)的有機(jī)溶劑混合物提取。PDGF-BB的純度通過反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻層析(SEC)分析。PDGF-BB制劑與凝膠載體混合后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)概括于表8和9。一般，在PDGF-BB制劑中沒有發(fā)現(xiàn)可區(qū)別的PDGF-BB降解，制劑結(jié)合實(shí)施例18所述賦形劑且混合本發(fā)明凝膠載體。
表8
a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15表9
a＝PLGA RG502/BB/BA-40/45/15
實(shí)施例20PDGF顆粒的制備PDGF-BB制劑有組氨酸緩沖液中的蔗糖且沒有琥珀酸鹽緩沖液中的蔗糖，以與上面實(shí)施例18類似的方法制備(表10)解凍PDGF-BB本體溶液。在刻度量筒中結(jié)合溶液并測(cè)量體積。取等分樣品且適當(dāng)稀釋用于UV吸光度測(cè)量。記錄1cm路徑長度吸收池中從400到250nm的吸光度。在280nm記錄吸光度，用對(duì)數(shù)(吸光度)相對(duì)對(duì)數(shù)(波長)外推來校正400到330nm范圍的光散射。PDGF-BB濃度用0.574ml/mg×cm的消光系數(shù)確定。使用的Millipore切向流過濾系統(tǒng)(具有100ml存儲(chǔ))和Pellicon XL PLCCC 5000MWCO再生纖維素膜，根據(jù)TTF說明，如果需要濃縮，蛋白質(zhì)的一半相對(duì)10mM組氨酸pH6滲濾且濃縮，如果需要，另一半相對(duì)10mM琥珀酸鹽pH6滲濾。透析后，從各部分取出等分樣品并適當(dāng)稀釋用于UV吸光度測(cè)量，通過反相和大小排阻HPLC分析。蛋白質(zhì)溶液根據(jù)MilliporeTFF說明書從TFF系統(tǒng)取出。對(duì)于10mM組氨酸中的PDGF-BB，加入蔗糖以產(chǎn)生與蛋白質(zhì)1∶1的終比例(PDGF-BB終濃度為～5mg/ml)。對(duì)于10mM琥珀酸鹽pH6中的PDGF-BB，用10mM琥珀酸鹽稀釋以產(chǎn)生約5mg/ml的蛋白質(zhì)終濃度。等分制劑置于玻璃凍干小瓶中且在實(shí)施例18所述條件下凍干以獲得凍干的干PDGF-BB制劑。凍干PDGF-BB制劑在瑪瑙研缽和杵中碾磨。碾磨顆粒經(jīng)US#230網(wǎng)孔(63μm)篩過篩且在US#500網(wǎng)孔(25μm)上收集。
表10
實(shí)施例21PDGF長效制劑的制備PDGF長效制劑以兩步制備。第一個(gè)步驟是用下述過程產(chǎn)生凝膠制劑。適當(dāng)量的預(yù)輻射PLGA RG 502和溶劑分散于Keyence雜交混合碗中(產(chǎn)生自高密度聚乙烯(HDPE))?；旌贤氡痪o固密封，置于雜交混合器(型號(hào)HM-501，Keyence Corp.，Japan)且在混合速度(旋轉(zhuǎn)2000rpm，轉(zhuǎn)動(dòng)800rpm)混合(5-10分鐘)。
混合凝膠中的顆粒在室溫于玻璃注射器(10ml或25ml)中進(jìn)行。PDGF顆粒和凝膠首先被稱重并轉(zhuǎn)移到注射器。然后，PDGF顆粒和凝膠混合物通過常規(guī)混合用附有正方形-頂金屬括刀的Caframo機(jī)械攪拌器充分混合。所得制劑列于下表11。
表11
a＝10％制劑41；b＝10％制劑42。
實(shí)施例22PDGF在長效制劑中的穩(wěn)定性貯存凝膠PDGF制劑分別在5、25和40℃貯存不同時(shí)間段。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)，貯存凝膠PDGF-BB制劑用冷卻的有機(jī)溶劑(二氯甲烷/丙酮的50/50混合物，5℃，3×3.0ml)處理。所得剩余PDGF-BB溶解于PBS緩沖液(2ml，pH7.4)且PDGF純度通過反相HPLC(rpHPLC)和大小排阻層析(SEC)HPLC分析。圖18-20闡明多種長效制劑中的PDGF穩(wěn)定性(通過SEC的單體％)，包括本發(fā)明制劑，分別在5℃(圖18)、25℃(圖19)和40℃(圖20)作為時(shí)間函數(shù)。表12概括了通過rpHPLC測(cè)試的多種長效制劑中PDGF的化學(xué)穩(wěn)定性，包括本發(fā)明制劑，分別在5℃、25℃和40℃作為時(shí)間函數(shù)。如圖18-20和表12所示，在所有測(cè)量溫度與沒有蔗糖的貯存凝膠PDGF制劑相比，含蔗糖的貯存凝膠PDGF制劑證明有令人驚訝的良好穩(wěn)定性而單體含量損失和化學(xué)降解最小。蔗糖對(duì)本發(fā)明多種長效制劑具有顯著的穩(wěn)定效果。
表12
實(shí)施例23體外釋放來自長效制劑的PDGF體外釋放來自本發(fā)明貯存凝膠PDGF制劑的PDGF如下進(jìn)行。貯存凝膠PDGF制劑(80-120mg)裝入茶袋并置于20mL閃爍管，釋放培養(yǎng)基(5mL，磷酸緩沖鹽水(PBS)+0.1％吐溫20，pH7.4)加入管。管在37℃水浴中溫和攪拌溫育。最初5天每天更換培養(yǎng)基，以后1周2次直到釋放持續(xù)時(shí)間結(jié)束。釋放自長效制劑的PDGF量通過大小排阻層析(SEC)HPLC測(cè)量。如圖21所示，獲得超過1個(gè)月的PDGF持續(xù)釋放，持續(xù)釋放來自本發(fā)明的長效制劑。
實(shí)施例24導(dǎo)管長度對(duì)注射力的效果為評(píng)估導(dǎo)管長度對(duì)本發(fā)明長效制劑注射力的效果，聚酰亞胺導(dǎo)管(016”ID 72”)切成不同長度且測(cè)試表7中制劑40的注射力。使用3種不同注射速度。如圖22所示，注射力隨著導(dǎo)管長度線性增加。注射速度越高，注射力越大。
實(shí)施例25長效制劑的注射力通過不同注射速度(50和100μl/分鐘)的針(27號(hào)，2”)或固定注射速度(50μl/分鐘)的Nitinol導(dǎo)管(25號(hào)，72”)測(cè)試本發(fā)明多種制劑的注射力。制劑和注射力數(shù)據(jù)概括于表9。如表9可見，具有較高量的苯甲醇制劑的注射力一般小于苯甲醇量少的制劑。此外，裝載藥物顆粒的長效制劑一般表現(xiàn)出的注射力高于各凝膠制劑。
表13
a＝裝載10％50μl溶菌酶顆粒；b＝僅凝膠制劑；c＝注射速度(□l/分鐘)。
上述示范實(shí)施方案用于在所有方面說明，而不是限制本發(fā)明。因此本發(fā)明能在詳細(xì)實(shí)施中作出許多改變，修改可由本領(lǐng)域技術(shù)人員從本文所含描述中獲得。所有這種改變和修改被認(rèn)為在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的溶劑，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中所述溶劑是芳香醇；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑。
2.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)溶劑選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分。
4.如權(quán)利要求3所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烴基。
5.如權(quán)利要求4所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級(jí)亞烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
7.如權(quán)利要求2所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，溶劑是芳香醇和芳香酸酯的混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇且芳香酸酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
9.如權(quán)利要求8所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香酸酯是苯甲酸芐酯且芳香酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
10.如權(quán)利要求1或2所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
11.如權(quán)利要求1或2所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是至少2種下列單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
13.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑。
14.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑。
15.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物代表約10％重量到約85％重量的組合物。
17.如權(quán)利要求17所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物代表約20％重量到約75％重量的組合物。
18.如權(quán)利要求13所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
19.如權(quán)利要求13、14或15中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
20.如權(quán)利要求19所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是至少2種下列單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
21.如權(quán)利要求13、14或15中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
22.如權(quán)利要求21所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級(jí)亞烷基。
23.如權(quán)利要求22所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
24.如權(quán)利要求13、14或15中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇。
25.如權(quán)利要求15所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，溶劑是芳香醇和芳香酸酯的混合物。
26.如權(quán)利要求25所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇且芳香酸酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
27.如權(quán)利要求26所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香酸酯是苯甲酸芐酯且芳香酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
28.如權(quán)利要求27所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇與芳香酸酯的比例范圍從約1％到約99％重量。
29.如權(quán)利要求28所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇與芳香酸酯的比例范圍從約20％到約80％重量。
30.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的芳香醇溶劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，其中觸變劑是乙醇，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；和(d)有益劑。
31.如權(quán)利要求30所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇。
32.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的溶劑，溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，其中觸變劑是乙醇，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；和(d)有益劑。
33.如權(quán)利要求32所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇且芳香酸酯是苯甲酸芐酯。
34.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括可生物侵蝕、生物相容的聚合物；25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；和有益劑，其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
35.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括可生物侵蝕、生物相容的聚合物；溶劑選自芳香酸酯、芳香酮和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；有效觸變量的芳香醇，芳香醇的水中混溶性小于或等于7％；和有益劑，其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
36.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于5％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和(c)有益劑，其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
37.如權(quán)利要求36所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基或雜芳基，n是1，L是任選含至少一個(gè)雜原子的低級(jí)亞烷基。
38.如權(quán)利要求37所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是單環(huán)芳基且L是低級(jí)亞烷基。
39.如權(quán)利要求38所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，Ar是苯基且L是亞甲基。
40.如權(quán)利要求34或35所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物選自聚交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚酐、聚胺、聚亞胺酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、琥珀酸鹽、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和共聚物、三元共聚物及其混合物。
41.如權(quán)利要求34或35所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物。
42.如權(quán)利要求34、35或36中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物是至少2種下列單體的共聚物乳酸、乙醇酸和己內(nèi)酯。
43.如權(quán)利要求34、35或36中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括至少1種下列成分成孔劑；用于有益劑的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
44.如權(quán)利要求34、35或36中任一項(xiàng)所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，組合物不含25℃時(shí)水中混溶性大于7％重量的溶劑。
45.如權(quán)利要求42所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物代表約10％重量到約85％重量的組合物。
46.如權(quán)利要求45所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，聚合物代表約20％重量到約75％重量的組合物。
47.如權(quán)利要求42所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇且芳香酸酯是苯甲酸的低級(jí)烷基酯或芳烷基酯。
48.如權(quán)利要求47所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香酸酯是苯甲酸芐酯且芳香酸的低級(jí)烷基酯是苯甲酸乙酯。
49.如權(quán)利要求47所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇與芳香酸酯的比例范圍從約1％到約99％重量。
50.如權(quán)利要求49所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇與芳香酸酯的比例范圍從約20％到約80％重量。
51.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的芳香醇溶劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；和(c)有益劑，其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
52.如權(quán)利要求51所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇。
53.一種導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的溶劑，溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；和(c)有益劑，其中組合物不含一元低級(jí)烷醇。
54.如權(quán)利要求53所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，芳香醇是苯甲醇且芳香酸酯是苯甲酸芐酯。
55.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，觸變劑是乙醇。
56.如權(quán)利要求55所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。
57.如權(quán)利要求55所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。
58.如權(quán)利要求55所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
59.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，所述組合物進(jìn)一步包括至少1種下列成分成孔劑；用于有益劑的溶解度調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
60.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎癥劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
61.如權(quán)利要求60所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑是生長激素。
62.如權(quán)利要求60所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑是生長因子。
63.如權(quán)利要求62所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，生長因子選自表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細(xì)胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子(HIFs)。
64.如權(quán)利要求60所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑以0.1到50％重量的聚合物、溶劑和有益劑組合量存在。
65.如權(quán)利要求60所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式。
66.如權(quán)利要求65所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑的顆粒形式具有的平均粒徑從0.1到250微米。
67.如權(quán)利要求65所述的導(dǎo)管可注射的長效組合物，其特征在于，有益劑是以顆粒形式，其中顆粒進(jìn)一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、填充劑、螯合劑和緩沖劑。
68.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的溶劑，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中所述溶劑是芳香醇；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
69.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)溶劑選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
70.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物適合的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
71.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；和(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
72.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，觸變劑選自低級(jí)烷醇且所述量小于溶劑和觸變劑組合重量的百分之15重量；(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
73.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的芳香醇溶劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，其中觸變劑是乙醇，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；和(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
74.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的溶劑，溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)觸變量的觸變劑混合有效形成觸變組合物的聚合物溶液，其中觸變劑是乙醇，乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；和(d)有益劑；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
75.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)有益劑；其中組合物不含一元低級(jí)烷醇；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
76.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)可生物侵蝕、生物相容的聚合物；(b)溶劑選自芳香酸酯、芳香酮和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；(c)有效觸變量的芳香醇，芳香醇的水中混溶性小于或等于7％；(d)有益劑；其中組合物不含一元低級(jí)烷醇；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
77.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的可生物降解、生物相容的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)25℃時(shí)水中混溶性小于或等于5％的芳香醇，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是取代或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分；和(c)有益劑；其中組合物不含一元低級(jí)烷醇；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；和(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
78.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的芳香醇溶劑，溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；和(c)有益劑；其中組合物不含一元低級(jí)烷醇；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
79.一種施用有益劑給受試者的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(1)提供具有導(dǎo)管可注射的長效組合物的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可注射的長效組合物包括(a)約5％重量到約90％重量的聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物，具有的重均分子量范圍從約1,000到約120,000；(b)約5％重量到約90％重量的溶劑，溶劑選自芳香醇、芳香酸酯和它們的混合物，所述溶劑在25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠；和(c)有益劑；其中組合物不含一元低級(jí)烷醇；(2)在受試者中的位置將長效組合物傳遞給受試者；(3)在位置形成移植，其中移植在位置提供有益劑的持續(xù)釋放。
80.如權(quán)利要求68-79中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，導(dǎo)管進(jìn)一步包括直徑大于16號(hào)的針。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，針直徑大于20號(hào)。
82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，針直徑大于22號(hào)。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，針直徑大于24號(hào)。
84.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，導(dǎo)管長度小于8英尺。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，其特征在于，導(dǎo)管長度范圍從約3英尺到約6英尺。
86.如權(quán)利要求84所述的方法，其特征在于，導(dǎo)管外直徑范圍小于2mm。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，導(dǎo)管內(nèi)直徑范圍小于2mm。
88.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，針用金屬、非金屬、陶瓷、聚合材料和它們的復(fù)合物制成。
89.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
全文摘要
提供的導(dǎo)管可注射的長效組合物包括可生物侵蝕、生物相容的聚合物、25℃時(shí)水中混溶性小于或等于7％重量的溶劑，存在的量有效塑化聚合物且與之形成凝膠，觸變劑和有益劑。溶劑包括芳香醇、芳香酸酯、芳香酮或它們的混合物。組合物顯著改進(jìn)剪切稀化性質(zhì)并減少注射力，使組合物容易通過注射移植在患者的體表之下。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1972665SQ02826726
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者G·陳, P·R·休斯敦, L·W·克萊納, J·C·萊特 申請(qǐng)人:阿爾扎有限公司