阿齊霉素濕法制粒法的制作方法

專利名稱：阿齊霉素濕法制粒法的制作方法
背景技術：
制粒是一種在可以使用或不使用賦形劑的情況下通過將松散的藥物形成顆粒以改善松散的藥物或制劑的性質的方法。顆粒是由十分堅實的足以耐得住處理的粉末微粒的固態干燥聚集體所組成的制劑。顆粒通常包含一種或多種活性成分，并且可以包含或不包含輔助物質。顆粒可以被用作藥物形式或者可以被用于片劑和膠囊的制造方法中，所說的制造方法利用了其良好的壓縮性、流動性、和有限的粉塵形成性。可以用潮濕的制粒法如濕法制粒來使顆粒增大。
濕法制粒與干法制粒的區別在于在濕法制粒中用制粒的液體如水、有機液體或其混合物來產生顆粒。濕法制粒的優點包括改善了粉末的粘結性和壓實性、增加了密度、為微粉化或研磨的很細的低劑量藥物的均勻含量提供了良好的分布、降低了粉塵和空氣傳播的污染、并且防止了組分的分離。
阿齊霉素，或9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，是一種得自紅霉素A的廣譜抗菌化合物。
阿齊霉素可以以許多不同的形式被生產。例如，目前阿齊霉素的商品化形式是穩定的結晶——不吸濕的二水合物，在這里也被稱為A型，其是根據在US6,268,489中所描述的方法制備的。然后用水作為制粒液體通過將該二水合物進行濕法制粒而制備成商品片劑。
一些結晶的非二水合物形式的阿齊霉素也是已知的。例如，US4,474,768公開了一種吸濕的阿齊霉素結晶水合物，其在這里也被稱為B型。由于其易于吸附不同數量的水的性質，這種阿齊霉素形式在配制期間難于進行處理。
希望用濕法制粒制備非二水合物形式的阿齊霉素的顆粒。
本發明的概述本發明涉及一種制備非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒的方法，包括將非-二水合物形式的阿齊霉素微粒與制粒數量的制粒液體混合，并且可以任選地與一種或多種賦形劑的微粒混合，從而形成包含非-二水合物形式的阿齊霉素和制粒液體的濕顆粒。然后將該顆粒進行干燥以除去制粒液體。
在本發明的方法中，該非-二水合物形式的阿齊霉素選自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齊霉素以及其混合物。另一方面，阿齊霉素是F型。
本發明進一步涉及一種包含非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒和任選地至少一種可藥用的賦形劑的藥物組合物。
本發明還涉及包含非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒的藥物制劑。
本發明還涉及二水合物形式的阿齊霉素的顆粒，其中所說的顆粒包含占總重量98％或98％以上的二水合物形式的阿齊霉素和占總重量2％至0％的一種或多種可藥用的賦形劑。
詳細說明除非另有說明，這里所討論的所有百分比都應被視為重量百分比。
本發明涉及用水性或非水性基礎的濕法制粒所制備的阿齊霉素顆粒。阿齊霉素優選地是晶狀的。或者，阿齊霉素可以是非結晶的或無定形的。
還優選地是，阿齊霉素是非-二水合物形式的阿齊霉素。更優選地，阿齊霉素是結晶的非-二水合物形式的阿齊霉素。
在本發明中，“顆粒”被定義為阿齊霉素的顆粒，和任選地至少一種賦形劑的顆粒，其彼此粘連或聚結在一起。
這里所定義的微粒包括非-二水合物形式的阿齊霉素粉末、可藥用的賦形劑粉末、或之前由非-二水合物形式的阿齊霉素粉末和任選地至少一種可藥用的賦形劑所形成的微粒。
非-二水合物形式的阿齊霉素指的是除阿齊霉素二水合物形式(A型)外的所有無定形和結晶形式的阿齊霉素，包括其所有多晶型物、同晶型體、包合物、鹽、溶劑化物和水合物。
在于2002年5月21日提交的序列號為10/152,106的美國專利申請中公開了阿齊霉素的一些結晶非-二水合物形式，包括D型、E型、F型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型和R型，其教導在這里被全部引用作為參考。
在本發明的一個實施方案中，顆粒是由(1)選自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型和R型、或其混合物的非-二水合物形式的阿齊霉素，和(2)任選的一種或多種可藥用的賦形劑制備的。這些非-二水合物形式的阿齊霉素的定義如下。
第I族和第II族的同晶型體都是阿齊霉素的水合物和/或溶劑化物。在穴中的溶劑分子在特定的條件下具有在溶劑和水之間進行交換的傾向。因此，該同晶型體物的溶劑/水含量在一定程度上可以變化。B型、F型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、和P型屬于第I族阿齊霉素并屬于晶胞大小為a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3和β＝109±2的單斜晶的P21空間群。D型、E型和R型屬于第II族阿齊霉素并屬于晶胞大小為a＝8.9±0.4，b＝12.3±0.5和c＝45.8±0.5的斜方晶的P212121空間群。Q型與I和II族都不同。
D型阿齊霉素就其單晶結構而言為式C38H72N2O12·H2O·C6H12的阿齊霉素單水合物單環己烷溶劑化物。D型的特征還在于其在粉末樣品中包含2-6％重量的水和3-12％重量環己烷。從單晶數據來看，所計算的D型的水和環己烷含量分別為2.1和9.9％。
E型阿齊霉素是式C38H72N2O12·H2O·C4H8O的阿齊霉素單水合物單-四氫呋喃溶劑化物。通過單晶分析表明E型是單水合物和單-THF溶劑化物。
G型阿齊霉素在單晶結構上是式C38H72N2O12·1.5H2O的阿齊霉素倍半水合物。G型的更進一步的特征是在粉末樣品中包含2.5-6％重量的水和＜1％重量的有機溶劑。G型單晶結構的每一不對稱單位由兩個阿齊霉素分子和三個水分子所組成。這相當于具有3.5％的理論水含量的倍半水合物。G型粉末樣品的水含量為約2.5至約6％。總的殘余有機溶劑小于結晶用相應溶劑的1％。
H型阿齊霉素是式C38H72N2O12·H2O·C3H8O2的阿齊霉素單水合物半-1，2丙二醇溶劑化物。H型是阿齊霉素游離堿的單水合物/半-丙二醇溶劑化物。
J型阿齊霉素在單晶結構中為式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH的阿齊霉素單水合物半-正-丙醇溶劑化物。J型的更進一步的特征是在粉末樣品中包含2-5％重量的水和1-5％重量的1-丙醇。所計算的溶劑含量為約3.8％的正-丙醇和約2.3％的水。
M型阿齊霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH的阿齊霉素單水合物半-異丙醇溶劑化物。M型的更進一步的特征為在粉末樣品中包含2-5％重量的水和1-4％重量的2-丙醇。M型的單晶結構將是單水合物/半-異丙醇化物(isopropranolate)。
N型阿齊霉素是第I族的同晶型體的混合物。該混合物可以包含可變百分比的F、G、H、J、M以及其它形式的同晶型體和可變數量的水和有機溶劑，如乙醇、異丙醇、正-丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇，等等。水的重量百分比可以為1-5.3％并且在各溶劑含量為0.5至4％時有機溶劑的總重量百分比為2-5％。
通過單晶結構數據，O型阿齊霉素是式C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH的阿齊霉素游離堿的半水合物半-正-丁醇溶劑化物。
P型阿齊霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C5H12O的阿齊霉素單水合物半-正-戊醇溶劑化物。
Q型阿齊霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O的阿齊霉素單水合物半-四氫呋喃溶劑化物。其包含約4％的水和約4.5％的THF。
R型阿齊霉素式C38H72N2O12·H2O·C5H12O的阿齊霉素單水合物單-甲基叔-丁基醚溶劑化物。R型具有2.1％重量的理論水含量和10.3％重量的理論甲基叔-丁基醚含量。
在本發明另一個實施方案中，顆粒是由(1)F型阿齊霉素，和(2)任選地一種或多種可藥用的賦形劑制備的。F型阿齊霉素在單晶結構中是C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH的阿齊霉素單水合物半-乙醇溶劑化物。F型更進一步的特征為在粉末樣品中包含2-5％重量的水和1-4％重量的乙醇。F型的單晶在單斜晶的空間群P21中結晶，具有包含兩個阿齊霉素、兩個水、和一個乙醇的不對稱單位，為單水合物/半-乙醇化物(ethanolate)的形式。其與所有I族阿齊霉素晶型是同晶型的。理論水含量和乙醇含量分別為2.3和2.9％。
在本發明的另一個實施方案中，顆粒包含至少約98％的A型阿齊霉素，和約2％至0％的一種或多種可藥用的賦形劑。用實施例1對本發明的這一實施方案進行了舉例說明。
在本發明的方法中，制粒液體被定義為當與阿齊霉素和任選的賦形劑微粒進行混合時，可促進微粒粘合或聚結從而形成顆粒的液體。
制粒液體的制粒量是足以使得顆粒粘合或聚結而不會使阿齊霉素顯著溶解的液體數量。
本發明的制粒液體可以是非水性的或水性的。
非水性的制粒液體在這里被定義為包含25％體積或更少量的水的有機溶劑。適宜的有機溶劑非限制性地包括乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基-吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、環丁砜、四氫萘、甲苯、1，2-三氯乙烷、二甲苯、醋酸、丙酮、茴香醚、醋酸丁酯、叔-丁基乙基醚、枯烯、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、醋酸異丁酯、醋酸異丙酯、醋酸甲酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、戊醇(pentanel)、醋酸丙酯、四氫呋喃、C1-C6醇、以及它們的混合物。
該非水的制粒液體還可以是一種或多種有機溶劑和/或水的可溶混的混合物。
本發明優選的非水制粒液體包括乙醇、異丙醇、以及其與水的可溶混的混合物，在本文的實施例1-8中對其進行了進一步的描述。對于非水的制粒液體而言，優選地用乙醇來進行F型的制粒。優選地用異丙醇來進行M型的制粒。
這里所定義的水性制粒液體是包含25％以上的水和少于75％的一種或多種適宜的上面所定義的有機溶劑的制粒液體。本發明優選的水性制粒液體是水和乙醇的可溶混的混合物，在本文的實施例1-8中對其進行了進一步的描述這里所定義的術語“可藥用的”指的是賦形劑必需與該組合物的其它成分可相容，并且對其接受者而言是無害的。
本發明可藥用的賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑、載體，等等。此外，這些賦形劑可以是吸濕性的或不吸濕性的。
用粘合劑來賦予顆粒粘合性，從而確保在干燥和研磨后顆粒仍然完整。其對于提供顆粒粒度均勻性和顆粒的濃縮性而言也是很重要的。適宜的粘合劑材料非限制性地包括淀粉(包括玉米淀粉和預凝膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟、和天然以及合成的樹膠，例如阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素，等等)。對于水性制粒溶液而言，優選的粘合劑包括羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化淀粉；和糖，例如蔗糖。
在這里，在某些劑型的制造中可以使用潤滑劑，并且當制造片劑時一般將使用潤滑劑。在本發明中，一般在制片前加入潤滑劑。一般地是就在壓片步驟前加入潤滑劑，將其與顆粒混合較短的時間從而使其良好分散。混合物時間一般為約5分鐘。在本發明的組合物中所用的潤滑劑可以是一種或多種化合物。適宜潤滑劑的實例非限制性地包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇，聚氧化乙烯(例如，得自UnionCarbide，Inc.，Danbury，CT.的可以以聚乙二醇的Carbowax的注冊商標獲得和可以以聚氧化乙烯的Polyox注冊商標獲得)、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酰基延胡索酸鈉、DL-亮氨酸、膠體二氧化硅、和現有技術中公知的其它物質。優選的潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑可以占片劑重量的約0.25至約10％，對于優選的潤滑劑而言，優選地為約0.25至約3％。
適宜的稀釋劑可以是一種或多種能提供壓實性和良好的流動性的化合物。可以以用各種物質來作為填充劑和稀釋劑。適宜的稀釋劑或填充劑非限制性地包括噴霧干燥的單水合物或無水形式的乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纖維素(例如微晶纖維素；Avicel)、二水合或無水的磷酸氫鈣(可以以Emcompress的注冊商標得自Mendell或者以A-Tab和Di-Tab的注冊商標得自Rhone-Poulenc，Inc.，Monmouth Junction，N.J.)、碳酸鈣、硫酸鈣、和現有技術中公知的其它物質。
在本發明中，可以給顆粒內加和/或顆粒外加崩解劑。用崩解劑來促進給藥后片劑的崩解或“解體”，其一般是淀粉類物質、粘土類物質、纖維素類物質、藻膠、樹膠或交聯聚合物。適宜的崩解劑非限制性地包括交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羥乙酸淀粉鈉、和交聯羧甲基纖維素鈉。
如果需要的話，該顆粒或藥物組合物還可以包含少量無毒的輔助物質如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑，等等，例如，醋酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸酯、月桂基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，等等。
在形成包含非-二水合物形式阿齊霉素的顆粒的方法中，將非-二水合物形式的阿齊霉素粉末與制粒量的適宜的制粒液體進行混合以在該顆粒/制粒液體混合物中形成良好的顆粒，其在下文中被稱為“濕法制粒”。
良好的顆粒一般幾乎沒有細粉、大小均一并且在干燥和分級(sizing)后仍然保持完整。例如可以用篩或研磨機來完成分級。普通技術人員常常通過觀察顆粒的堅實度來對其進行主觀判定。
在一個供選擇的實施方案中，將制粒液體與非-二水合物形式的阿齊霉素微粒和至少一種賦形劑的微粒進行混合來形成顆粒。然后，用適宜的方法將這些顆粒進行干燥，從而形成一種包括含有非-二水合物形式的阿齊霉素和可藥用的賦形劑的顆粒的藥物組合物。
任選地，在與制粒液體混合前可以將阿齊霉素和賦形劑預混合。可以通過摻合、混合、攪拌、搖動、翻滾、旋轉或用可以獲得均勻摻合物的任何其它方法來完成預混合。優選地在低剪切條件下在適宜的設備如V-混合器、手提混合器、雙錐混合器或能在優選的低剪切條件下工作的任何其它設備中使阿齊霉素和賦形劑相混合。
在另一個實施方案中，與制粒液體和任選的賦形劑進行混合的非-二水合物形式的阿齊霉素微粒是之前被制粒的阿齊霉素微粒的形式。而且這些之前被制粒的阿齊霉素微粒在顆粒內可進一步包括一種或多種可藥用的賦形劑。
在本發明的方法中，將微粒與制粒液體混合約5至約45分鐘。優選地，對于生產規模而言，混合時間為約20至約35分鐘。對于小規模而言，混合時間優選地為約3分鐘至約10分鐘。濕法制粒一般也是在約120℃至約30℃的溫度下進行的，并且優選地是在約室溫下進行的。
只要獲得制粒液體的均勻分布和微粒的良好接觸，可以使用任何設備來使制粒液體與微粒相接觸。例如，可以通過在研缽或不銹鋼碗中混合和潤濕來進行小規模生產，而對于較大數量而言，可以使用帶有增強棒的V-混合器、行星式混合器、旋轉造粒機、高剪切混合器和流化床制粒設備。
正如在現有技術中常用的那樣，可以通過目測和手動操作來測定顆粒形成的程度。還可以通過篩分、水分測量如干燥損失(LOD)或其它適宜方法如用測量轉矩或功力消耗的儀器終點分析來測定顆粒形成的程度。
特定制粒液體系統的選擇取決于許多因素，如所用阿齊霉素的形式，并且可以根據所需處理的特性來進行選擇。例如，發現阿齊霉素不同的晶型在不同的溶劑中具有不同的溶解性。例如，與其它形式相比，A型在水和異丙醇溶液中表現出較低的溶解度。但是，在乙醇中，所檢查的所有晶形都具有相似的溶解度。
此外，在許多有機基礎的制粒液體，例如乙醇/水、異丙醇/水、異丙醇、和乙醇中，可以在不包含賦形劑，特別是粘合劑的情況下形成阿齊霉素顆粒。因此，當不使用粘合劑時，可以獲得較高的藥物負載量。
相反，用水進行阿齊霉素制粒時優選地使用粘合劑。
但是，對于水而言，可以通過用易于獲得的設備進行干燥來從顆粒中除去水，而使用有機溶劑的方法可能需要另外的溶劑除去步驟。
在本發明的方法中，優選地以符合在1997年7月17日the InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use推薦采納的出版物Harmonized TripartiteGuidelineImpuritiesGuideline for Residual Solvents中所陳述的準則的方式來對阿齊霉素進行濕法制粒。
在顆粒形成后，將濕法制粒的顆粒用適宜的方法進行干燥以除去制粒液體。干燥的條件和持續時間取決于所用的液體和材料的質量。適宜干燥方法的實例非限制性地包括托盤干燥、強迫空氣干燥、微波干燥、真空干燥和流化床干燥。任選地，可以在干燥前對該濕法制粒所制成的顆粒進行分級。對濕法制粒所形成的顆粒進行的適宜的分級操作包括濕研磨或篩分。
一般而言，與制粒液體相接觸的藥物配方包含約30至約98％重量，更優選地為約50至約60％重量的阿齊霉素，和至少一種賦形劑。
濕法制粒的適宜藥物配方可包含約20％至約90％的阿齊霉素，約0.25％至約85％的粘合劑，優選地為約0.5％至約30％的粘合劑，更優選地為約0.5％至約6％的粘合劑和約0％至約80％的填充劑以及約0.5％至約25％的崩解劑，更優選地為約0.5％至約15％的崩解劑，最優選地為約1％至約6％的崩解劑。
如果使用粘合劑的話，可以將其溶解于水性或非水性制粒液體中。如果將其溶解于制粒液體中，則可以以約0.45％至約25％(重量/體積的液體)，更優選地為約5％至約10％(重量/體積)的量來使用粘合劑。或者，可以在制粒前將干燥形式的粘合劑混入到粉末中。如果在制粒前被混入到粉末中，則以粉末的重量為基礎，可以以約0.25％至約85％重量，優選地為約0.5％至約30％重量，更優選地為約0.5％至約6％重量的量來使用粘合劑。正如制劑技術人員所意識到的那樣，特定的粘合劑重量百分比將取決于所選擇的特定粘合劑。或者，可以在制粒液體和該粉末中都包含粘合劑。
在制粒時所用的制粒液體的數量將隨著制粒液體和藥物形式而變化。
在本發明的方法中，對于形成非-二水合物形式的阿齊霉素的顆粒而言，用于形成良好顆粒的制粒液體的量(以粉末干重的百分比來表示)將隨著藥物負載量、阿齊霉素是不是F型、是否包含吸濕性賦形劑、以及該液體是水性還是非水性的來變化。
例如，混入吸濕性賦形劑，如羧甲基纖維素鈉時，需要較多數量的水性制粒液體。吸濕性賦形劑定義為在35-50％的中等相對濕度下吸收20％以上水分的顯著吸濕的這些賦形劑如羧甲基纖維素鈉，A.H.Kibbe主編，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，American PharmaceuticalAssociation，2000。在操作過程中所用設備的類型也對所用制粒液體的數量有影響。例如，高剪切設備和較大規模的設備在制粒時一般需要較少的液體。
不吸濕的賦形劑的實例有羥乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯PVP(PVP-XL)、和羥丙基纖維素。
此外，F型阿齊霉素顆粒比其它形式的非-二水合物形式的阿齊霉素需要更多的制粒液體。
以這些變量為基礎，提供了如下的將阿齊霉素不同的非-二水合物形式制粒的適宜實施方案。
在使用水性制粒液體的濕法制粒中，其中不包括F型的非-二水合物形式的阿齊霉素的藥物負載量為約30％至約98％，并且其中包括不吸濕性的賦形劑，水性制粒液體的量一般為約10％至約30％并且優選地為約10％至約20％。
在使用水性制粒液體的濕法制粒中，其中不包括F型的非-二水合物形式的阿齊霉素的藥物負載量為約30％至約98％，并且包括吸濕性賦形劑，水性制粒液體的量一般為約18％至約45％并且優選地為約30％至約40％。
在使用非水性制粒液體的濕法制粒中，其中不包括F型的非-二水合物形式的阿齊霉素的藥物負載量為約30％至約98％，非水性制粒液體的量一般為約7.5％至約50％并且優選地為約10％至約20％。
在使用水性制粒液體，使用F型阿齊霉素的濕法制粒中，藥物負載量為約30％至約98％，并且其中包括不吸濕的賦形劑，水性制粒液體的量一般為約20％至約40％并且優選地為約25％至約35％。
在使用水性制粒液體，使用F型阿齊霉素的濕法制粒中，藥物負載量為約30％至約98％，并且包括吸濕性賦形劑，水性制粒液體的量為約30％至約55％，并且優選地為約40％至約50％。
在使用非水性制粒液體，使用F型阿齊霉素的濕法制粒中，藥物負載量為約30％至約98％，非水性制粒液體的量一般為約10％至約55％并且優選地為約20％至約30％。
對于所有的阿齊霉素形式而言，對于其中使用高于約50％的藥物負載量的實施方案而言，使用包含小于50％水的制粒液體一般可產生較好的顆粒。在使用100％阿齊霉素負載量的實施方案中，優選包含小于50％水的制粒液體，并且更優選包含5％或5％以下水的非水性制粒液體。
更特別地，用于除F型阿齊霉素之外的阿齊霉素形式的高阿齊霉素負載量(特別是高于98％)的非水性制粒液體的量一般為約10％至約25％，并且優選地為約15％至約20％。
對于F型而言，用于F型阿齊霉素的高阿齊霉素負載量(特別是高于98％)的非水性制粒液體的量一般為約20％至約40％，并且更優選地為約25％至約35％。
同樣地，用于除F型阿齊霉素之外的阿齊霉素形式的高阿齊霉素負載量(特別是高于98％)的水性制粒液體的量一般為約15％至約30％，并且優選地為約17％至約25％。
對于F型而言，用于F型阿齊霉素的高阿齊霉素負載量(特別是高于98％)的非水性制粒液體的量一般為約40％至約60％，并且更優選地為約45％至約55％。
本發明的藥物組合物和顆粒在顆粒內或顆粒外任選地包括其他的組分如抗氧化劑、混懸劑、增稠劑，等等。這里所用的術語“顆粒外”或“顆粒外地”指的是在制粒后以干組分形式被加入或已經被加入的物質。這里所用的術語“顆粒內”或“顆粒內地”指的是作為該顆粒的組分被加入或已經被加入的物質。
在該藥物組合物中還可以包括矯味劑。這些矯味劑可以選自合成的矯味的油和矯味的芳香劑和/或天然的油、得自植物葉、花、果實等的提取物以及它們的組合。這些矯味劑可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、玉桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、洋蘇草油、苦杏仁油、和桂皮油。可用作矯味劑的還有香草、柑桔屬物質的油包括檸檬、橙、葡萄、梨莓和葡萄柚的油、水果香精，包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏香精等等。矯味劑的量可取決于包括所需特殊感覺作用在內的許多因素。在片劑中，以總片重為基礎，矯味劑的存在量一般為0.5重量％至約3.0重量％。
還可以向阿齊霉素片劑中加入其它賦形劑和著色劑。著色劑非限制性地包括二氧化鈦和/或適用于食品的染料如被稱為F.D.& C的這些染料、鋁色淀和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β胡蘿卜素、胭脂樹萃、胭脂紅、姜黃、紅椒色等等。著色劑在本發明的組合物中是可存在或不存在的組分，但當使用時，其一般以高至總片重約3.5％的量存在。
用本發明的方法所制備的阿齊霉素顆粒和藥物組合物可以被用來制備藥物制劑，所說的藥物制劑非限制性地包括片劑、膠囊和用于制備阿齊霉素的液體混懸液的小藥囊。
在干燥后，可以任選地將該顆粒進行另外的處理步驟，所說的另外的處理步驟非限制性地包括研磨、篩分或其它分級步驟、加入潤滑劑和/或其它賦形劑、壓片或制成膠囊。
正如所提及的那樣，可以根據所需的物質最終應用任選地將該顆粒進行另外的處理步驟。另外的處理步驟非限制性地包括研磨和壓制形成片劑。
在制藥工業中，常用研磨來降低固體物質的粒度。可以獲得許多類型的研磨機并且最常用的一類研磨機是錘磨機。這種類型的研磨機使用附有許多錘的高速轉筒。可以將這些錘連接在一起從而使得刀面或錘面可以與該物質進行接觸。當將材料放到該研磨機中時，其與旋轉的錘進行碰撞并碎裂成較小的粒度。在錘下面有一種篩，其使得較小的微粒通過篩的孔被篩出。較大的微粒仍然留在該研磨機中繼續被錘破碎直至微粒具有可通過該篩的足夠細的粒度。在本發明中可以使用可降低粒度的任何適宜設備。
如果需要的話，可以對該顆粒進行進一步的處理以由被研磨、篩分、或未研磨的物質來形成片劑。這里所用的術語“片劑”指的是包括所有形狀和大小的被壓制的藥物劑型。
在本發明中，可以任選地用設備來幫助進行加工期間顆粒或粉末的進料。可以用augur或通過壓片機或膠囊化設備上進料結構內的漿來漿該顆粒或粉末螺旋式地進料。輔助進料工具并不限于任何特定類型的設備，可以用現有技術中公知的任何設備來幫助進行粉末或顆粒的進料。
可以通過壓縮或通過模塑來將顆粒形成片劑。典型的壓縮技術使用在各循環中具有三個階段的活塞樣設備，所說的三個階段為1)填料(將片劑的組分添加到壓縮室中)2)壓縮(形成片劑)和3)排出(將片劑取出)。然后重復進行該循環。在一個實施方案中，可以使用高速旋轉壓片機。適宜的高速旋轉壓片機的實例包括Kilian LX2(由IMA-Kilian，Cologne，德國，所制造)、ManestyBB4和Manesty Mark IV(都是由Manesty Machines Ltd.，Liverpool，英國，所制造的)。
以阿齊霉素重量占阿齊霉素加賦形劑的總重量的百分比為基礎，片劑可以包含約10％至約90％重量的阿齊霉素，優選地包含約25％至約80％的阿齊霉素。以阿齊霉素重量占阿齊霉素加賦形劑的總重量的百分比為基礎，膠囊可包含約10％至100％的阿齊霉素，優選地為約25％至約95％的阿齊霉素。以阿齊霉素重量占阿齊霉素加賦形劑的總重量的百分比為基礎，用于混懸液的小藥囊和粉末可以包含約0.5％至約99％的阿齊霉素，優選地為約0.75％至約20％的阿齊霉素，更優選地為約1％至約10％的阿齊霉素。
該摻合物在高速壓片機上的流動對于片重的良好重量控制而言是十分重要的。使用強迫進料器通常可以改善流動性差的摻合物的片重。高速壓片機另一個普通的特征為其能使用預壓制。當沖模充滿摻合物時用預壓制輕輕叩擊該摻合物，然后進行主壓制以形成片劑。
在本發明中，制粒步驟產生了可自由流動并具有壓片所需的良好特性的微粒。術語“自由流動”指的是例如在測量、引入到包裝中、或進料到壓片或膠囊化設備中時易于操作。自由流動的物質表現出低內聚力并且在不需要施加任何攪動的情況下在重力下可保持移動的連貫性。
可以用許多現有技術中公知的方法來對制劑的流動性進行評估。一種表征粉狀物質的配制特性的方法是通過堆積密度測量來進行。一種通過堆積度測量來對流動性進行描述的簡單的方法是卡爾氏壓縮指數(卡爾氏指數)。卡爾氏壓縮指數是一種通過對開始和最終(叩擊的(tapped))總體積以及向下填塞速度進行比較來對流動性進行評估的簡單試驗。卡爾氏壓縮指數給出了對于流動性而言有用的經驗性指導壓縮指數(％)＝[(叩擊密度-初始密度)/叩擊密度]×100本發明的顆粒優選地具有小于約34的卡爾氏壓縮指數；該指數優選地小于約31；更優選地小于約28。
由本發明的顆粒所制備的片劑表現出可接受的物理特性，所說的物理特性包括良好的脆碎性和硬度。片劑對存儲和運輸情況下的削蝕、磨蝕或破碎的抵抗性取決于其脆碎性。所需的硬度可據根各種因素如片劑的大小和形狀來進行變化。
脆碎性是本領域技術人員公知的標準試驗。脆碎性是在標準化條件下通過對一定數量的片劑(一般為20片或更多)進行稱重，將其放置在旋轉的Plexiglas圓筒上來進行測定的，在所說的圓筒中，其在重復旋轉期間被一種放射狀的桿所舉起，然后落在約8英寸遠的地方。在重復旋轉(一般以25rpm的速度轉100轉)后，重新對片劑進行稱重并計算被磨損或切削下來的制劑的百分比。認為約0％至3％，更優選地為約0至1％的脆碎性對于大多數藥物和食用片劑范圍而言是可接受的。特別優選地是脆碎性接近0％。
特定片劑的硬度取決于各種因素，包括片劑的大小和重量。
在一個實施方案中，可以將片劑改成包含約250mgA，約450mg總重量的膠囊形式。在一個實施方案中，上述片劑的大小是0.26″×0.53″。這里所用的術語“mgA”指的是阿齊霉素游離堿的毫克數。該片劑的硬度可以為約6至約18kP。
在另一個實施方案中，該片劑可以被改成包含約500mgA，約900mg總重量的膠囊形式。在一個實施方案中，該片劑的大小為0.33″×0.67″。該片劑的硬度可以為約6至約26kP。在另一個實施方案中，該片劑可以被改成包含約600mgA，約1070mg的總重量的橢圓形的形式。在一個實施方案中，上述片劑的大小為0.41″×0.75″。該片劑的硬度可以為約6至約26kP。在American Pharmaceutical Association，華盛頓，DC，1995年所出版的片劑規格手冊，第4版的第51頁，圖25中可以發現優選的片劑形狀。
可以對該片劑進行包衣或不對其進行包衣。對片劑進行包衣的原因可能包括掩蓋片劑的味道、使片劑易于吞咽、保護其在包裝期間不會剝落碎片、作為用于改善產品穩定性的濕氣或光屏障、以及可以增強產品的外觀或識別性。
包衣的方法可包括使用包衣溶液或混懸液，其通常是含水的，當被應用時具有可接受的噴霧粘度和可使其粘附到片劑表面上的性質。在包衣操作的過程中，將包衣溶液或混懸液霧化成可以接觸到該片劑的細小的小滴。當該小滴干燥時，在片劑上形成了一種膜，其就是該包衣。可以使用一些類型的包衣設備來對片劑進行包衣。一種類型是鍋包衣，在這種情況中，片劑在鍋中旋轉，并且當片劑在鍋中滾動時將包衣溶液應用到該片劑上。另一種包衣方法涉及將片劑混懸于空氣柱中，同時將包衣溶液噴灑到片劑上(流化床法)。可以用任何公知的方法來對片劑進行包衣并且應用的方式并不限于任何特定的設備。
片劑的包衣可以是白色或彩色的Opadry(Colorcon，West Point PA)混懸液或清澈的Opadry溶液。另一種典型的包衣制劑是由帶有另外的成分如增塑劑、遮光劑、著色劑和/或抗氧劑的成膜聚合物(聚合物們)所形成的膜，所說的聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本發明的藥物組合物可用于治療細菌或原生動物感染。除非特別說明，否則這里所用的術語“治療”指的是細菌或原生動物感染的治療或預防，包括治愈、降低所說感染的癥狀或減緩所說感染的進程。
除非特別說明，這里所用的術語“細菌感染”或“原生動物感染”包括發生于哺乳動物、魚類和鳥類的細菌感染和原生動物感染以及涉及可以通過給予抗生素如本發明的化合物來進行治療或預防的細菌感染和原生動物感染的病癥。該類細菌感染和原生動物感染和涉及該類感染的病癥非限制性地包括肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃體炎、涉及由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌、或消化鏈球菌屬所引起的感染的乳突炎；咽炎(pharynigitis)、風濕熱、和涉及由釀膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、C族和G族鏈球菌、Clostridium diptheriae、或Actinobacillushaemolyticum所引起的感染的腎小球性腎炎；涉及由肺炎支原體、嗜肺性軍團病桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、或肺炎衣原體所引起的感染的呼吸道感染；涉及由金黃色葡萄球菌、凝固酶-陽性的葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F族鏈球菌(微小-菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌、微小棒狀桿菌、梭狀芽胞桿菌、或汗氏巴爾通氏體所引起的感染的非并發性的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎、和產褥熱；涉及腐生性葡萄球菌或腸球菌屬所引起的感染的非并發性的急性尿道感染；尿道炎和子宮頸炎；和涉及由沙眼衣原體、杜克雷氏嗜血桿菌、蒼白密螺旋體、尿素分解尿素原體、或Neisseria gonorroeae所引起的感染的性傳播疾病；涉及由金黃色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克綜合征)、或A、B、和C族鏈球菌所引起的感染的毒素性疾病；涉及由幽門螺旋桿菌所引起的感染的潰瘍；涉及由回歸熱螺旋體所引起的感染的全身發熱性綜合征；涉及由伯氏包柔氏螺旋體所引起的感染的萊姆關疾病；涉及由沙眼衣原體、淋球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、或李斯忒菌屬所引起的感染的結膜炎、角膜炎、和淚囊炎；涉及由鳥分枝桿菌、或胞內分枝桿菌所以引起的感染的播散性鳥分支柑桔復合體(MAC)疾病；涉及由空腸彎曲桿菌所引起的感染的腸胃炎；涉及由隱孢子蟲屬所引起的感染的腸原生動物；涉及由草綠色鏈球菌引起的感染的牙原性感染；涉及由百日咳桿菌所引起的感染的持續的咳嗽；涉及由產氣莢膜梭狀芽胞桿菌或擬桿菌屬所引起的感染的氣性壞疽；和涉及由幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體所引起的感染的動脈粥樣硬化。可以對動物進行制粒或預防的細菌性感染和原生動物性感染以及涉及該類感染的病癥非限制性地包括涉及由溶血巴斯德氏菌(P.haem.)、P.Multocida、牛支原體、或博德特氏菌屬所引起的感染的牛類動物呼吸疾病；涉及由大腸桿菌或原生動物(即球蟲類、隱孢子原蟲等等)所引起的感染的牛腸疾病；涉及由金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、克雷白氏桿菌屬、棒狀桿菌、或腸球菌屬所引起的感染的奶牛乳腺炎；涉及由A.pleuro.、P.multocida、或支原體屬所引起的感染的豬呼吸疾病；涉及由大腸桿菌、胞內勞森氏菌、沙門氏菌屬、或豬痢疾短螺旋菌(Serpulinahyodyisinteriae)所引起的感染的豬腸疾病；涉及由梭形桿菌屬所引起的感染的牛根腐病；涉及由大腸桿菌所引起的感染的牛子宮炎；涉及由壞死梭桿菌或節瘤擬桿菌所引起的感染的牛多毛的疣；涉及由牛莫拉氏桿菌所引起的感染的牛針眼；涉及由原生動物(即neosporium)所引起的感染的牛過早流產；涉及由大腸桿菌所引起的感染的狗和貓的尿道感染；涉及由表皮葡萄球菌、中間葡萄球菌、凝血酶neg.Staph.或P.Multocida所引起的感染的皮膚和軟組織感染；和涉及由產堿桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀芽胞桿菌、腸道細菌屬、真細菌類、消化鏈球菌屬、真菌屬、或Prevotella所引起的感染的牙或嘴感染。可以用本發明的化合物和制劑進行治療的其它情況包括瘧疾和動脈粥樣硬化。在J.P..Sanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中涉及可以用本發明的方法和組合物進進行治療或預防的其它細菌感染和原生動物感染以及涉及該類感染的其它病癥。
術語“有效量”指的是當被給藥時可以預防哺乳動物細菌感染的開始、緩解其癥狀、停止其進程、或消除該感染的阿齊霉素的數量。
術語“哺乳動物”是被分類為哺乳類成員的個體動物。該類哺乳類包括，例如，人、猴子、黑猩猩、大猩猩、家畜、豬、馬、羊、狗、貓、小鼠和大鼠。
在本發明中，優選的哺乳動物是人。
雖然必需根據所治療個體的種屬、體重、和情況以及所選擇的特定給藥途徑對劑量進行變化，典型的，阿齊霉素是以約0.25mg/kg/天至約200mg/kg/天的單劑量或分次劑量(即，每天給藥1至4次)來進行給藥的。優選的劑量為約2mg/kg/天至約50mg/kg/天。
阿齊霉素可以被口服給藥或者可以通過其它公知的方法將阿齊霉素給藥。
實施例將用下面的實施例對本發明進行進一步說明。但是，應當理解，本發明并不會受到這里所描述的細節的限制。
實施例1松散的A型、G型、J型、M型或N型阿齊霉素的濕法制粒用水性和非水性制粒液體由各種形式的松散的結晶阿齊霉素來制備濕顆粒。所用的阿齊霉素形式為A型、G型、J型、M型和N型。所用的制粒液體為95％的乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、和水(H2O)。
用位于變速迷你鉆床(Micro-Drill model 164C-7，Cameron PrecisionEngineering Co.，Sonora，CA 95370)上的帶有1/2″葉片的微型刮刀葉輪，將3至5g各松散藥物的樣品在一個30立方厘米(cc)的小瓶中進行制粒。在使用前，將該葉片彎曲至足以掃蕩被制粒的物質并使得這種物質的一部分可以溢出該葉片的頂端的角度。將該葉片彎曲至與垂直成約30°角的角度。將該葉片彎曲以模擬Niro SP-1高剪切造粒機(Niro Inc.，Columbia，MD)的葉輪特性。以0.1至0.5mL的增量用移液管移取液體，將其濕混合2-3分鐘直至根據目測觀察到形成了適宜的顆粒。所有松散藥物樣品都可以形成濕顆粒，但是在干燥后這些用水作為制粒液體的顆粒不能在一起并且無非水性液體。將所有的樣品在強制熱空氣干燥器中在40℃下干燥一整夜16小時。手動制粒操作的目測表明用水制粒的顆粒傾向于比非水性制粒的顆粒更柔軟并且更易碎。在下面的表1中概括了濕法制粒實驗的結果。
表1

*所列的百分比是與干組分量相比而言的液體體積量對用EtOH、IPA、或H2O對阿齊霉素(A型、G型、J型、M型和N型)松散藥物濕法制粒所得的顆粒進行掃描電子顯微鏡(SEM)檢查。所用的放大率范圍為50-1000x。用4×5″紙膠片來記錄顯微圖。用SEM對顆粒質量進行目測，結果如下面表1A所示。
表1A

N/S＝不顯著SEM′s證實對于全部五種藥物形式而言，使用50％EtOH和IPA都可以形成良好的顆粒。藥物結晶的表面顯然已經被溶解并且起粘合劑作用有助于形成顆粒。其表面外觀與顆粒表面稀疏分散的包衣的外觀相似。從可見的“原來樣子的”未被制粒的松散藥物數量來看還降低了細粉。不會受到任何理論的束縛，假設該溶劑溶解了細粉。
還表明對于所有的藥物形式而言，可以用水來制備良好的顆粒，雖然這些顆粒仍然是濕的，但是在干燥后，顆粒傾向于變得很脆，表現出弱結合性。用J型所制備的顆粒質量略微好于其它形式，但是這可能是由于所加入的水的百分比高于其它形式所加入的水的百分比。表明用水對表面過度潤濕將制得較不易碎的干顆粒，但是顆粒的質量仍然比用非水性制粒液體所獲得的顆粒的質量差。SEM檢查表明結晶在外觀上與初始的松散物相似。沒有顯著表明細粉被降低或表面溶解。顯然單獨使用水而不使用粘合劑或另外的賦形劑對于松散的阿齊霉素而言是比較差的制粒液體選擇。
實施例2松散的F型阿齊霉素的濕法制粒既用水性制粒液體又用非水性制粒液體來對松散的結晶，非-二水合物形式的F型阿齊霉素進行濕法制粒。所用的制粒液體是95％的乙醇、異丙醇、和水。
F型松散的藥物包含柔軟的團塊，在使用前用18目(1.0mm)篩對其進行篩分。用如實施例1所述的小規模制粒法來對5g松散的藥物樣品進行制粒。以0.1至1.0mL的增量吸取液體直至通過目測觀察到形成顆粒，然后將其濕混合3-5分鐘。所有三個試驗都可以形成濕顆粒，但是用水試驗所制得的顆粒比用非水試驗所制得的顆粒更少。將所有的樣品在40℃下干燥一整夜16小時。目測可以發現在干燥后大部分顆粒都不能結合在一起，這表明結合性弱。兩種非水性試驗表現出僅可使得～50％的物質成顆粒，水試驗僅能略微形成顆粒。將所得的制粒結果列與下面的表2中，在表2A中給出了顆粒密度。除非另有說明，干顆粒的密度是用手通過18目(1.0mm)篩進行篩分，然后在Van Kel Tap密度檢測器，Model 50-1200，Van Kel Industries，Edison，NJ上叩擊2000次來進行測定的。僅非水性顆粒在密度上與松散藥物相比有改變。
表2

表2A

用另外的制粒液體重復制粒直至可認為顆粒差不多全部濕透并在邊緣形成單一的物質。進行相同的試驗以測定是否通過增加液體量可以增加顆粒的致密性。配制方法與前面所述的相同。如表2和2B所示，F型顯著需要更多的制粒液體來獲得與用其它阿齊霉素形式所制備的顆粒(見實施例1)的質量相似的顆粒。
表2B

表2C

然后將樣品用18目篩進行篩分，并對密度進行測定，結果如上面表2C所示。在篩分前和篩分后都對干樣品進行SEM′s以幫助進行評估。
將三種松散藥物的干顆粒用2個疊起來的篩進行篩分以努力對顆粒差異進行定量。它們看起來都很相似，但是根據操作觀測，懷疑其脆碎性不同。3″直徑的篩疊積由在頂部的#18目篩(1000微米)，然后是#40目篩(425微米)和在底部的收集盤所組成。將大約5g的各顆粒放置在頂部的篩上，然后用手將其從一側到另一側地輕輕搖動1分鐘。然后對兩個篩和盤上的顆粒進行稱重。數據如表2D所示。發現用水作為制粒液體的試驗6是脆碎性最高的顆粒。該篩分(表2D)表明用非水性液體作為制粒液體優于用水作為制粒液體。
表2D

對大量阿齊霉素松散的F型顆粒和松散物進行粒度、形狀和形態學差異的SEM檢測。所用的放大率范圍為50-1000x。用4×5″Polaroid膠片來進行顯微照相。試驗4-6在SEM’s上表現相似。所形成的顆粒十分粗糙，形狀不規則，而且粒度分布很寬。疊積起來的盤子是共同的。用水所形成的顆粒看起來與用非水性制粒液體所形成的顆粒相似。不受任何理論的束縛，假定非水性液體溶解了細粉或降低了其數目。
實施例3非-二水合物形式的阿齊霉素配方的濕法制粒以58％至83％的藥物負載量用水性和非水性制粒液體由結晶的非二水合物形式的阿齊霉素制劑來制備濕顆粒。
該阿齊霉素配方使用不同的藥物形式、藥物負載量、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和制粒液體。稀釋劑包括不溶性的微晶纖維素(Avicel PH 102，FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)、無水的磷酸氫鈣和可溶的無水的和含水的乳糖。粘合劑有羥丙基纖維素(Klucel EF and EXF，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)、預膠化淀粉(Starch 1500，Colorcon，WestPoint，PA)和聚維酮(PVP，Plasdone C-30，International Specialty Products，Wayne，NJ)。崩解劑包括羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、羥乙酸淀粉鈉(Explotab，Penwest Pharmaceuticals Co.，CedarRapids，IA)和交聯PVP(PVP-XL，International Specialty Products，Wayne，NJ)。所用的制粒液體有水、95％的乙醇、異丙醇以及它們的混合物。所有的制劑都包括作為潤滑劑而給顆粒外加的2％的硬脂酸鎂∶月桂基硫酸鈉(9∶1)。在表3中列出了制劑的組成。
表3

*所列的百分比是與干組分量相比而言的液體體積量用實施例1所述的小規模方法來對配方進行制粒。將各試驗制備10g量的組分(除潤滑劑外)用Turbula振動混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basel，Switzerland)預混合5分鐘。按照實施例1來對該摻合物進行制粒。以0.1至1.0mL的增量移取液體并將其混合2.5-6分鐘直至形成顆粒。將所有的樣品在40℃下干燥一整夜16小時。密度量隨著制劑中所用的賦形劑而變化。數據如表3A所示。與松散的F型相比，如果用F型顆粒(試驗7-10)觀察到任何致密化，其變化也很少。因為質量太差，所以不能用這四個試驗顆粒制成片劑。對于F型而言，在試驗3中所用的賦形劑和制粒液體產生了良好的顆粒，但是用F型(試驗7)時相同的藥物卻產生了很差的顆粒。
表3A

用帶有13/32″標準圓形凹面(SRC)模具的單沖壓片機(Manesty F-Press，Liverpool，United Kingdom)對顆粒進行壓縮。用250mg 58％藥物負載量的配方制備的片劑的重量為431mg。為了進行試驗，希望所有的片劑都有相同的大小和重量。在配方中具有83％負載量的431mg的片劑包含～358mgA藥物。除第7-10批外，用F-壓力機，10比15地將各顆粒制成片劑，由于可獲得的顆粒的數量少，所以手動操作。用Dr.Schleuniger model 6D片劑檢驗器(Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothum，Switzerland)來對片劑硬度進行測試。除第5批(83％的負載量)外，所有的試驗都具有～11kP或更高的硬度值，第5批最大硬度為～7kP。在37℃的水中測定片劑崩解時間(Erweka ZT72片劑崩解檢驗器，Erweka GmbH，Heusenstamm，Germany)。對于J型而言，對片劑的脆碎性進行試驗。表3提供了該試驗數據。
表3B

NR＝沒有進行，顆粒質量差
ND＝沒有測定。
將該顆粒中的一些手動填充到0號明膠膠囊殼中使其荷載的顆粒重量為431mg。膠囊的豐滿度取決于顆粒的密度。在37℃的水中測定膠囊的崩解時間(Erweka ZT72片劑崩解檢測器，Erweka GmbH，Heusenstamm，Germany)。膠囊數據如表3C所示。
表3C

實施例4另外的非-二水合物形式的阿齊霉素配方的濕法制粒用水將另外的藥物負載量為58％的結晶非-二水合物形式的G型、M型和N型的阿齊霉素配方制成濕顆粒。這里的配方是58.2％的阿齊霉素、6％作為粘合劑的預膠化淀粉(Starch 1500，Colorcon，West Point，PA)、30.9％作為填充劑的無水磷酸氫鈣、2％作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMCBiopolymer，Philadelphia，PA)、和2.9％作為潤滑劑的帶有月桂基硫酸鈉(SLS)硬脂酸鎂的月桂基硫酸鈉(9∶1)。
將(除潤滑劑外的)組分稱重，將其合并并將其在振動混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)中混合30分鐘。用JTFitzmill(0.027″篩，刀向前，高速)使干摻合物脫塊。將進行了脫塊的干摻合物重新放到混合器中并將其再混合30分鐘。
向該摻合物(～300g的批量)中加入約90mL的水并用Hobart混合器(Hobart Corporation，Troy，OH)將其混合成一種濕物質。將該濕物質在烘箱中在50℃下干燥一整夜。然后將該進行了干燥的顆粒進行研磨(Fitzmill JT，0.093″篩，刀向前，中等速度)并將其再混合15分鐘。向該顆粒中加入潤滑劑并將其混合5分鐘。
將做好的顆粒用帶有0.262″×0.531″膠囊形模具的單沖壓片機(ManestyF-Press，Liverpool，United Kingdom)進行壓縮。目標片劑的重量為450mg并對10片片劑的硬度(kP規模)T和脆碎性(100轉/4分鐘)進行測試。用Schleuniger片劑硬度檢驗器(Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)和Vanderkamp片劑脆碎度檢驗器(Vankel，Cary，NC)來對片劑進行測試。表4給出了顆粒和片劑的數據。
表4

然后用鍋包衣器(Model HCT30，Vector Corporation，Marion，IA)對片劑包膜衣。包衣混懸液制備成20％固體的水性粉紅色Opadry II(Colorcon，WestPoint，PA)包衣混懸液。包衣條件為入口溫度為60℃，出口溫度為40℃，噴無速度為5-7mL/分鐘，鍋速度為22rpm，霧化量為1.5kg/cm2。
實施例5M型阿齊霉素配方的濕法制粒用水性和非水性制粒液體以30％至60％的藥物負載量由結晶非二水合物形式的M型阿齊霉素配方來制備濕顆粒。
在這些配方中，稀釋劑是磷酸氫鈣。該配方包括5％作為粘合劑的聚維酮(PVP，Plasdone C-30，International Specialty Products，Wayne，NJ)。該配方還包括5％作為潤滑劑的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)。制粒液體是水或95％的乙醇。所有的配方都包括2％顆粒外加的作為潤滑劑的硬脂酸鎂∶月桂基硫酸鈉(9∶1)。制劑的組成如表5所示。
表5

*所列的百分比是相對于干組分量而言的液體體積量用實施例1所述的小規模方法來將該配方制粒成10g的批量。以0.1至1.0mL的增量移取液體并將其混合2-5分鐘直至形成一種顆粒。將所有的樣品在強制熱通風的烘箱中在40℃下干燥一整夜16小時，然后用18目(1.0mm)篩對其進行篩分。顆粒的密度如表5A所示。
表5A

向顆粒中加入潤滑劑并將各試驗壓制15片片劑，然后如實施例3所述的那樣對硬度和崩解時間進行試驗。對于417mg的片劑而言，分別提供了60％、45％和30％，約250mgA、約188mgA和約125mgA的藥物負載量。
用Vanderkamp片劑脆碎性檢驗器(Vankel，Cary，NC)對片劑的脆碎性進行試驗(100轉/4分鐘)。試驗數據如表5B所示。
表5B

實施例6F型阿齊霉素配方的濕法制粒用水性和非水性制粒液體以58％的藥物負載量用F型非二水合物形式的阿齊霉素配方來制備濕顆粒。本發明的各制劑包含25％作為稀釋劑的乳糖，尤其是10％被加入到干摻合物中的蔗糖(American Sugar Refining Co.，Domino Foods，Baltimore，MD)和通過制粒液體被加入的聚維酮(PVP，Plasdone C-30，International Specialty Products，Wayne，NJ)。將PVP溶解于(10％w/v)三種制粒液體水、95％乙醇和50∶50的乙醇∶水混合物中的各液體中。所有的配方都包括5％作為顆粒外崩解劑的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)和2％作為顆粒外潤滑劑的硬脂酸鎂∶月桂基硫酸鈉(9∶1)。
用實施例1所述的小規模方法來對該制劑進行制粒。以0.1至1.0mL的增量移取液體并將其與9.3g的干摻合物混合3-6分鐘直至形成一種顆粒。對于在乙醇、水和50∶50的乙醇∶水混合物中的PVP制粒液體而言，分別使用30、27和29％的制粒量。所用的液體量為2.5-3mL，因此，以10g的最終批量為基礎，在溶液中所加入的固體(PVP)量為約0.25至0.3％。將所有的樣品都在40℃下干燥一整夜16小時，然后用16目(1.2mm)篩對其手動進行篩分。顆粒的密度如表6所示。
表6

如實施例3所述的那樣，將顆粒壓制成10片，然后對其硬度和崩解時間進行測試。對于431mg的片劑而言，58％的藥物負載量提供了約250mgA。將試驗數據列于表6A中。
表6A

實施例7F型阿齊霉素配方的濕法制粒用水性和非水性制粒液體和賦形劑以40％和58％的藥物負載量用另外的F型阿齊霉素配方制備濕顆粒。所選擇的稀釋劑是含水乳糖(ForemostFarms USA，Rothschild，WI)和無水磷酸氫鈣。粘合劑是羥丙基纖維素(KlucelEXF，Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE)或聚維酮(PVP，Plasdone C-30，International Specialty Products，Wayne，NJ)。在用制粒液體進行制粒前將粘合劑以干態形式加入到該摻合物中。崩解劑是羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)或交聯聚維酮(PVP-XL，International Specialty Products，Wayne，NJ)。制粒液體包括水、乙醇以及它們50∶50的混合物。在壓片前，所有的配方都包括2％作為潤滑劑而被顆粒外加的硬脂酸鎂∶月桂基硫酸鈉(9∶1)。配方的組成如表7所示。
表7

*將1％月桂基硫酸鈉與該松散的藥物進行預混合用如實施例1所述的小規模方法來將該配方進行制粒，制成10g批量。將各配方用Turbula振動混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)預混合5分鐘。然后如實施例1所述的那樣將該摻合物進行制粒。以0.1至1.0mL的增量移取液體并將其混合4-8分鐘直至形成顆粒。將所有的樣品在40℃下干燥一整夜16小時，然后用16目(1.2mm)的篩手動對其進行篩分。然后將顆粒的密度與松散藥物的密度進行比較和彼此進行比較。致密化的量隨著配方中所用的組分而變化。數據如表7A所示。
表7A

*注40％的藥物負載量如實施例3所述的那樣，將該顆粒壓成10片片劑，然后對硬度和崩解時間進行測試。對于431mg的片劑而言，分別提供了58％和40％，約250mgA和約172mgA的藥物負載量。試驗數據如表7B所示。
表7B

實施例8B型阿齊霉素的濕法制粒在高剪切造粒機中用不同制粒量的水將B型非二水合物形式的阿齊霉素制成濕顆粒。四種配方各包含58.2％的B型阿齊霉素、6％作為粘合劑的預膠化淀粉(Starch 1500，Colorcon，West Point，PA)、30.9％作為稀釋劑的無水磷酸氫鈣、2％作為崩解劑的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)、和2.9％作為潤滑劑的硬脂酸鎂∶月桂基硫酸鈉(SLS)(9∶1)。
對于各3375g的配方而言，將阿齊霉素和淀粉在P-K混合器(Patterson-Kelley Co.，East Stroudsburg，PA)中進行混合。然后用帶有#0盤(0.033″)的JT Fitz研磨機(The Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)，用向前的錘高速將該摻合物進行研磨。然后將磷酸氫鈣和羧甲基纖維素鈉在P-K混合器中一起進行混合(第2部分)。用Niro-Fielder高剪切造粒機(Niro Inc.，Columbia，MD)來制備顆粒。將該摻合物僅用葉輪以300rpm的速度混合一分鐘。然后，向四種配方的各制劑中加入范圍為22至37％的不同數量的水。然后將該切碎機在低速轉動兩分鐘，然后在高速下轉動40秒。然后將顆粒卸出。將該濕物質分成兩等份以進行干燥設備研究(托盤干燥器或流化床干燥器)并將其在50℃下進行干燥。向被干燥了的顆粒中加入硬脂酸鎂并將其在P-K混合器中混合5分鐘。用帶有13/32″標準圓形凹面(SRC)片劑模具的Kilian旋轉壓片機(Kilian-IMA，Koln，Germany)來制片。平均片重為451mg，片劑的平均厚度為0.200″。用Dr.Schleuniger model 6D片劑檢驗器(Dr.Schleuniger PharmatronAG，Solothum，Switzerland)來進行片劑硬度試驗。從各試驗中取出六片用Erweka片劑崩解檢驗器(Erweka GmbH，Heusenstamm，Germany)對崩解時間進行測試。顆粒和片劑數據如表8所示。
表8

實施例9阿齊霉素的溶解度試驗如下所示的那樣對阿齊霉素的一些不同形式在濕法制粒法所用的典型液體中的平衡溶解度進行了評估。
在水、異丙醇(IPA)和95％的乙醇(EtOH)以及含有67％和33％的乙醇的水/乙醇混合物中測定了A型、F型、G型、J型、M型和N型阿齊霉素的平衡溶解度。以固體形式向各試驗液體中加入過量的阿齊霉素并用LabquakeRotating Mixer以每分鐘7轉(RPM)的速度將其旋轉混合。在各條件下對樣品一式兩份地進行試驗。加入過量的藥物以獲得飽和狀態。一旦達到飽和狀態，將樣品旋轉48小時并以24和48小時的間隔進行取樣。還對A型阿齊霉素進行了7-天的平衡溶解度分析以確保平衡超過48小時。在各取樣間隔，將約一半(1mL)樣品轉移到聚乙烯微離心管中并用Eppendorf CentrifugeModel#5403將其在15,000 RMP下離心20分鐘。在離心后，用移液管吸取液體并將其用0.04 M磷酸氫二鉀(pH＝8)∶乙腈(4∶6)進行稀釋。如此地進行稀釋直至峰面積落到標準曲線的線性范圍內(0.15至1.5mgA/mL)。在210nm下用使用UV檢測的HPLC(HP-1100系統，Agilent Technologies，Wilmington，DE)來對樣品進行分析。通過用A型阿齊霉素的標準曲線進行線性回歸來對樣品數據進行計算。
阿齊霉素的平衡溶解度結果如下所示。
在24小時時以mgA/mL為表示的A型的溶解度為在水中為0.10，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.30，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.48，在100％的EtOH中為219.74，在33％v/v的IPA水溶液中為5.50，在67％v/v的IPA水溶液中為68.71，和在100％的IPA中為291.91。
在48小時時以mgA/mL表示的A型的溶解度為在水中為0.14，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.23，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.25，在100％的EtOH中為211.59，在33％v/v的IPA水溶液中為5.25，在67％v/v的IPA水溶液中為67.70，和在100％的IPA中為280.91。
在7天時以mgA/mL表示的A型的溶解度為在水中為0.11，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.27，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.02，在100％的EtOH中為214.76，在33％v/v的IPA水溶液中為5.25，在67％v/v的IPA水溶液中為66.63，和在100％的IPA中為286.45。
在24小時時以mgA/mL表示的F型的溶解度為在水中為0.19，在33％v/v的EtOH水溶液中為0.98，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.86，在100％的EtOH中為228.34，在33％v/v的IPA水溶液中為10.04，在67％v/v的IPA水溶液中為94.09，和在100％的IPA中為367.02。
在48小時時以mgA/mL表示的F型的溶解度為在水中為0.21，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.06，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.56，在100％的EtOH中為229.87，在33％v/v的IPA水溶液中為9.41，在67％v/v的IPA水溶液中為79.90，和在100％的IPA中為362.64。
在24小時時以mgA/mL表示的G型的溶解度為在水中為0.21，在33％v/v的EtOH水溶液中為0.94，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.52，在100％的EtOH中為221.46，在33％v/v的IPA水溶液中為8.29，在67％v/v的IPA水溶液中為88.74，和在100％的IPA中為313.04。
在48小時時以mgA/mL表示的G型的溶解度為在水中為0.23，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.05，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.03，在100％的EtOH中為221.49，在33％v/v的IPA水溶液中為6.87，在67％v/v的IPA水溶液中為79.85，和在100％的IPA中為311.38。
在24小時時以mgA/mL表示的J型的溶解度為在水中為0.18，在33％v/v的EtOH水溶液中為0.95，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.15，在100％的EtOH中為224.77，在33％v/v的IPA水溶液中為9.81，在67％v/v的IPA水溶液中為113.05，和在100％的IPA中為315.94。
在48小時時以mgA/mL表示的J型的溶解度為在水中為0.22，在33％v/v的EtOH水溶液中為0.99，在67％v/v的EtOH水溶液中為26.30，在100％的EtOH中為208.99，在33％v/v的IPA水溶液中為9.40，在67％v/v的IPA水溶液中為106.51，和在100％的IPA中為295.88。
在24小時時以mgA/mL表示的M型的溶解度為在水中為0.22，在33％v/v的EtOH水溶液中為0.97，在67％v/v的EtOH水溶液中為25.86，在100％的EtOH中為211.38，在33％v/v的IPA水溶液中為8.56，在67％v/v的IPA水溶液中為110.67，和在100％的IPA中為333.39。
在48小時時以mgA/mL表示的M型的溶解度為在水中為0.21，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.10，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.00，在100％的EtOH中為222.38，在33％v/v的IPA水溶液中為8.92，在67％v/v的IPA水溶液中為82.95，和在100％的IPA中為353.19。
在72小時時以mgA/mL表示的M型的溶解度為在67％v/v的IPA水溶液中為71.35，和在100％的IPA中為322.55。
在24小時時以mgA/mL表示的N型的溶解度為在水中為0.20，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.06，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.33，在100％的EtOH中為228.14，在33％v/v的IPA水溶液中為9.23，在67％v/v的IPA水溶液中為113.08，和在100％的IPA中為334.22。
在48小時時以mgA/mL表示的N型的溶解度為在水中為0.24，在33％v/v的EtOH水溶液中為1.11，在67％v/v的EtOH水溶液中為27.20，在100％的EtOH中為225.78，在33％v/v的IPA水溶液中為7.36，在67％v/v的IPA水溶液中為106.48，和在100％的IPA中為322.91。
除A型(二水合物)外，阿齊霉素形式的總體溶解度是可以相提并論的，當與其它形式相比時，A型在純水中的溶解度約為其它型的一半并且在異丙醇溶液中的溶解度較低。在乙醇中，所有的阿齊霉素形式表現出具有相似的溶解度。在所有的情況中，更親脂的異丙醇是比乙醇更好的溶劑/共溶劑。
權利要求
1.一種制備非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒的方法，包括a)混合(i)非-二水合物形式的阿齊霉素微粒，(ii)制粒量的制粒液體，和(iii)任選地一種或多種可藥用賦形劑的微粒從而形成濕顆粒，其中所說的濕顆粒包含非-二水合物形式的阿齊霉素和制粒液體；和b)將該濕顆粒進行干燥以除去制粒液體并從而形成非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素是結晶的。
3.如權利要求1和2所述的方法，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素微粒選自非-二水合物形式的阿齊霉素粉末和非-二水合物形式的阿齊霉素微粒。
4.如權利要求3所述的方法，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素選自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齊霉素以及其混合物。
5.如權利要求3所述的方法，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素是F型阿齊霉素。
6.如權利要求1、2、3、4和5所述的方法，其中所說的制粒液體選自水性液體和非水性液體。
7.一種包含非-二水合物形式的阿齊霉素和至少一種可藥用的賦形劑的顆粒的藥物組合物。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素選自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齊霉素以及其混合物。
9.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素包含F型阿齊霉素。
10.一種藥物制劑，包括片劑、用于混懸液的小藥囊或粉末，其包含a)非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒；和b)至少一種可藥用的賦形劑
11.一種藥物制劑，包括a)膠囊；b)非-二水合物形式的阿齊霉素顆粒；和c)至少一種可藥用的賦形劑。
12.如權利要求10和11所述的藥物組合物，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素選自B型、D型、E型、G型、H型、J型、M型、N型、O型、P型、Q型、R型阿齊霉素以及其混合物。
13.如權利要求10和11所述的藥物組合物，其中所說的非-二水合物形式的阿齊霉素包含F型阿齊霉素。
14.一種藥物組合物，包含a)二水合物形式的阿齊霉素的顆粒，其中所說的顆粒基本上由占總重量98％或多于98％的二水合物阿齊霉素和占總重量2％或小于2％的一種或多種可藥用的賦形劑所組成；和b)至少一種可藥用的賦形劑。
15.一種治療哺乳動物細菌或原生動物性感染的方法，包括給所說的哺乳動物使用有效量的如權利要求10、11、12、13或14所述的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種制備非－二水合物形式的阿齊霉素顆粒的方法，其包括將非－二水合物形式的阿齊霉素微粒與制粒量的制粒液體和存在或不存在的一種或多種賦形劑進行混合，從而形成包含非－二水合物形式的阿齊霉素和制粒液體的濕顆粒。將該顆粒干燥以除去制顆液體。本發明還涉及一種包含非－二水合物形式的阿齊霉素和至少一種可藥用的賦形劑的微粒的藥物組合物。本發明還涉及包含非－二水合物形式的阿齊霉素顆粒的藥物制劑。本發明還涉及二水合物形式阿齊霉素的顆粒，其中所說的顆粒包含占總重量98％或98％以上的二水合物形式的阿齊霉素和占總重量約2％至0％的一種或多種可藥用的賦形劑。
文檔編號A61K9/26GK1606433SQ02825788
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月9日 優先權日2001年12月21日
發明者邁克爾·B·弗吉翁, 巴巴拉·A·約翰遜 申請人:輝瑞產品公司