關于hiv整合酶的n－取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑的制作方法

文檔序號：836476閱讀：364來源：國知局

專利名稱：關于hiv整合酶的n－取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-取代的5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺及其藥學上可接受的鹽、它們的合成方法以及作為HIV整合酶抑制劑的用途。本發明化合物及其藥學上可接受的鹽可用于預防或治療HIV感染以及治療或延遲AIDS發病。
背景技術：
稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)的反轉錄病毒是包括免疫系統進行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征；AIDS)以及中樞和外周神經系統變性的綜合疾病的病因。這種病毒以前稱為LAV、HTLV-III或ARV。反轉錄病毒復制的共同特征是通過病毒編碼性整合酶的前病毒DNA插入宿主細胞基因組，它是HIV在人類T-淋巴細胞和單核細胞中復制所必需的步驟。一般人們認為整合酶通過以下三步介導整合作用穩定的核蛋白復合物與病毒DNA序列裝配；兩個核苷酸從線性前病毒DNA的3′端裂解；前病毒DNA的凹進去的3′OH端在宿主靶位產生的交錯切口處共價結合。此過程的第四個步驟是修復合成所產生的空隙，可以通過細胞酶完成。
HIV核苷酸排序證實在一個可讀框存在pol基因[Ratner，L.等，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列編碼反轉錄酶、整合酶和HIV蛋白酶的證據[Toh，H.等，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等，Nature，329，351(1987)]。已證實三種酶都是復制HIV所必需的。
已知某些用作HIV復制抑制劑的抗病毒化合物是治療AIDS和類似疾病的有效藥物，包括反轉錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)和依法韋侖)和蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋和奈非那韋)。本發明化合物為HIV整合酶抑制劑和HIV復制抑制劑。體外整合酶以及細胞內HIV復制的抑制作用是由于抑制由HIV感染細胞的體外重組整合酶催化的鏈轉移反應的直接結果。本發明特別的優點是高度特異性抑制HIV整合酶和HIV復制。
發明概述本發明涉及新的羥基嘧啶酮甲酰胺。這些化合物可以化合物本身或其藥學上可接受的鹽或水合物(合適的時候)或以藥用組合物的成分的形式并且聯合或不聯合其它HIV/AIDS抗病毒藥、抗感染藥、免疫調節劑、抗生素或疫苗，用于抑制HIV整合酶、預防HIV感染、治療HIV感染以及預防、治療和延遲AIDS和/或ARC的發病。更具體地講，本發明包括下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1為(1)-H，(2)-C1-6烷基，它任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SR2、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、
或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)，(3)-Rk，(4)-C1-6烷基-Rk，其中(i)烷基任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(RaCO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-C2-6烷基-OH，前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上；(ii)烷基任選被以下基團單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs、-N(Ra)-C0-6烷基-Rs、-O-C0-6烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs；其中Rs為(a)任選被一個或多個取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代的芳基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基；(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環；其中飽和雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；或
(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基；(5)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk，(6)-C0-6烷基-S(O)n-C0-6烷基-Rk，(7)-O-C1-6烷基-ORk，(8)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-Rk，(9)-O-C1-6烷基-S(O)nRk，(10)-C0-6烷基-N(Ra)-Rk，(11)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-Rk，(12)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-ORk，(13)-C0-6烷基-C(＝O)-Rk，(14)-C0-6烷基-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk，(15)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-Rk，(16)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-O-C0-6烷基-Rk，或(17)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)C(＝O)Rk；R2為任選被一個或多個取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨立為(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-O-C1-6烷基，(5)-O-C1-6鹵代烷基，(6)-C(＝O)Ra，
(7)-CO2Ra，(8)-SRa，(9)-S(＝O)Ra，(10)-N(RaRb)，(11)-C(＝O)N(RaRb)，(12)-N(Ra)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RbRc)，(13)-SO2Ra，(14)-N(Ra)SO2Rb，(15)-SO2N(RaRb)，(16)-N(Ra)-C(Rb)＝O，(17)-C3-8環烷基，(18)芳基，其中芳基任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C0-6烷基-N(RaRb)或被含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環取代的-C1-6烷基；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；或(19)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環雜環；其中所述雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代、苯基或萘基；R3為-H或-C1-6烷基；R4為(1)H，(2)任選被一個或多個取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NO2、-N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra或-N(Ra)CO2Rb，(3)任選被一個或多個取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH或O-C1-4烷基，并且所述C1-6烷基被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代(i)C3-8環烷基，(ii)芳基，(iii)苯環與C5-7環烷基稠合構成的稠合雙環碳環，(iv)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，(v)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，或(vi)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環雜環，其中至少一個環為芳族環，(4)任選被芳基取代的C2-5炔基，(5)任選被芳基取代的C3-8環烷基，(6)芳基，(7)苯環與C5-7環烷基稠合構成的稠合雙環碳環，(8)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，(9)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，或(10)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環雜環，其中至少一個環為芳族環；其中(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各個芳基或者(3)(iii)或(7)中的各個稠合碳環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-6烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-6烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-6烷基-N(Ra)CO2Rb、芳基、-C1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C0-6烷基-het，其中het為含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，并且het任選與苯環稠合而且任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或-CO2Ra；(3)(iv)或(8)中的各個飽和雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；(3)(v)或(9)中的各個雜芳族環或者(3)(vi)或(10)中的各個稠合雙環雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；或者R3和R4與它們二者連接的氮一起構成任選被一個或多個取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代的C3-7氮雜環烷基，所述取代基各自獨立為-C1-6烷基或氧代；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立為-H或-C1-6烷基；Rk為碳環或雜環，其中碳環或雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-7個、1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C1-6烷基，它任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-c(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(5)-O-C1-6烷基，它任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(6)-NO2，(7)氧代，(8)-C(＝O)Ra，(9)-CO2Ra，(10)-SRa，(11)-S(＝O)Ra，(12)-N(RaRb)，(13)-C(＝O)N(RaRb)，
(14)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(15)-N(Ra)C(＝O)Rb，(16)-SO2Ra，(17)-SO2N(RaRb)，(18)-N(Ra)SO2Rb，(19)-Rm，(20)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(21)-C0-6烷基-N(Ra)-C0-6烷基Rm，(22)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rm，(23)-C0-6烷基-S-C0-6烷基-Rm，(24)-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-Rm，(25)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，(26)-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rm，(27)-N(Ra)C(＝O)-Rm，(28)-N(Ra)C(＝O)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(29)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-C0-6烷基-Rm，(30)-N(Ra)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，(31)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-SO2-C0-6烷基-Rm，
(32)-C(＝O)-C(＝O)-N(RaRb)，(33)-C(＝O)-C1-6烷基-SO2Ra或(34)-C(＝O)-C(＝O)Rm；Rk中的碳環為(i)C3-C8飽和或不飽和單環，(ii)C7-C12雙環環系或(iii)C11-C16三環環系；其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余的一個或兩個環，或者與其余的一個或兩個環稠合，并且各個環為飽和或不飽和的環；Rk中的雜環為(i)4-8元飽和或不飽和單環，(ii)7-12元雙環環系或(iii)11-16元三環環系；其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余的一個或兩個環，或者與其余的一個或兩個環稠合，并且各個環為飽和或不飽和的環；單環、雙環環系或三環環系含有1-6個選自N、O和S的雜原子，其余為碳原子；其中任何一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化，任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化；各個Rm獨立為C3-8環烷基；芳基；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環雜環；或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和的9-10元雙環雜環；其中所述雜環或雙環雜環的任何一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化并且任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化；其中Rm中的環烷基或芳基任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、芳基或-C1-6烷基-芳基；Rm中的單環或雙環雜環任選被一個或多個各自獨立為以下基團的取代基(例如任選1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基、-C1-6烷基-芳基、-C(＝O)-芳基、-CO2-芳基、-CO2-C1-6烷基-芳基、含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；各個n獨立為整數0、1或2。
本發明還包括含本發明化合物的藥用組合物以及制備這樣的藥用組合物的方法。本發明進一步包括治療AIDS的方法、延遲AIDS發病的方法、預防AIDS的方法、防止HIV感染的方法以及治療HIV感染的方法。
本發明的其它實施方案、方面和特征將在隨后的說明書、實施例和所附權利要求書中被進一步描述，或者根據說明書、實施例和所附權利要求書將是顯而易見的。
發明詳述本發明包括以上式(I)的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺。這些化合物及其藥學上可接受的鹽是HIV整合酶抑制劑。
本發明的一個實施方案是正如以上定義的式(I)化合物，除了在Rk的定義中，Rk任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立為取代基(1)-(18)之一，以及Rk任選被取代基(19)-(34)之一單取代。
本發明的另一個實施方案是以上原始定義的式(I)化合物，除了R2的定義包括如下前提條件任何以下任選取代基都不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-SRa、-S(＝O)Ra或-N(Ra)-C(Rb)＝O。換句話說，就是以上取代基的都沒有連接在相對環氮原子的α碳原子上。
本發明的另一個實施方案是以上原始定義的式(I)化合物，除了在R1的定義中，R1為取代基(1)-(16)之一，并且在Rk的定義中，Rk任選被一個或多個取代基(例如任選1-7個、1-6個、1-5個、1-4個、1-3個或1-2個取代基；或者任選被單取代)取代，所述取代基獨立為取代基(1)-(31)之一。
本發明的另一個實施方案是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(1)-H，(2)-C1-6烷基，它任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)(3)-Rk，(4)-(CH2)1-3-Rk，其中(i)-(CH2)1-3-部分任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-(CH2)0-3-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-3-OH，前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上；(ii)-(CH2)1-3-部分任選被以下基團單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-Rs、-N(Rs)-(CH2)0-3-Rs、-O-(CH2)0-3-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-3-Rs；其中Rs為(a)任選被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基；(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環；其中飽和雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-(CH2)1-3-芳基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基；(5)-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-Rk，(6)-(CH2)0-3-S(O)n-(CH2)0-3-Rk，(7)-(CH2)1-3-ORk，(8)-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-Rk，(9)-O-(CH2)1-3-S(O)nRk，(10)-(CH2)0-3-N(Ra)-Rk，(11)-(CH2)0-3N(Ra)-(CH2)1-3-Rk，(12)-(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk，(13)-(CH2)0-3-C(＝O)-Rk，(14)-(CH2)0-3-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，(15)-(CH2)0-3-N(Ra)C(＝O)-(CH2)0-3-Rk，(16)-(CH2)0-3-N(Ra)C(＝O)-O-(CH2)0-3-Rk，或(17)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rb，(18)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk，或(19)C(CH3)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)NRbRc；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，R1為基團(1)-(16)之一。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(1)-H，
(2)-C1-4烷基，它任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)R2、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、，或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)(3)-Rk，(4)-C1-4烷基-Rk，其中(i)烷基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-4-OH；(ii)烷基任選被以下基團單取代-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-Rs、-N(Ra)-C0-4烷基-Rs、-O-C0-4烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-RS；其中Rs為(a)任選被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基；(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代或苯基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代或苯基，或(5)-(CH2)0-3-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，(6)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)Rb，(7)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)Rk，或(8)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，R1為基團(1)-(5)之一。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-N(RaRb)或-C(＝O)-(CH2)0-2-N(RaRb)，(3)-Rk，(4)-(CH2)1-4-Rk，其中(i)-(CH2)1-4-部分任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb)；(ii)-(CH2)1-4-部分任選被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs單取代；其中Rs為(a)任選被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基；或(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra或-CO2Ra，(5)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，(6)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rb，(7)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk，(8)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，R1為基團(1)-(5)之一。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rk為C3-8環烷基；選自苯基和萘基的芳基；選自茚滿基和四氫萘基的雙環碳環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；或苯環與含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環稠合的雙環雜環；其中所述環烷基、芳基、雙環碳環、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C1-4鹵代烷基，(5)-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(6)-O-C1-4鹵代烷基，(7)-O-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(8)-NO2，(9)氧代，(10)-C(＝O)Ra，(11)-CO2Ra，(12)-SRa，(13)-S(＝O)Ra，(14)-N(RaRb)，(15)-C(＝O)N(RaRb)，(16)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(17)-N(Ra)C(＝O)Rb，(18)-SO2Ra，(18)-SO2N(RaRb)，(19)-N(Ra)SO2Rb，(20)-Rm，(21)-C1-4烷基-Rm，(22)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm，(23)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm，(24)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm，
(25)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，(26)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，(27)-C(＝O)N(Ra)-Rm，或(28)-C(＝O)-C(＝O)N(RaRb)；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，所述環烷基、芳基、雙環碳環、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被1-4個各自獨立選自基團(1)-(27)的取代基取代。
在此實施方案的一個方面中，Rk(即環烷基、芳基、雙環碳環、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環)任選被1-4個各自獨立為(1)-(19)之一的取代基取代，并且任選被(20)-(28)之一的取代基單取代。在此方面的一個特征中，Rk任選被1-4個各自獨立為(1)-(19)之一的取代基取代，并且被(20)-(28)之一的取代基單取代。
此實施方案的另一個方面中，各個Rm獨立為C3-7環烷基；選自苯基和萘基的芳基；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，其中任何氮任選被氧化構成N-氧化物；或苯環與含1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環稠合的雙環雜環；其中Rm中的環烷基或芳基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、苯基或-(CH2)1-2-苯基；Rm中的飽和雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基、含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；Rm中的雜芳族環或雙環雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rk為苯基；含1-2個雜原子的5-6元飽和雜環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；含1-2個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；或苯環與含1-2個氮原子的5-6元飽和雜環稠合的雙環雜環；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，(a)苯基、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)氟，(2)氯，(3)溴，(4)-OH，(5)-CF3，(6)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-OCF3、-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)或N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)，(7)-OCF3，(8)-O-C1-4烷基，(9)-C(＝O)Ra，(10)-CO2Ra，(11)-SRa，(12)-SRa，(13)-N(RaRb)，(14)-C(＝O)N(RaRb)，
(15)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(16)-N(Ra)C(＝O)Rb或(17)-SO2Ra；(b)苯基任選被以下基團單取代(1)-(CH2)1-2-Rm或(2)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；(c)飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被以下基團單取代或雙取代(1)氧代，(2)-(CH2)1-2-Rm，(3)-O-(CH2)1-2-Rm，或(4)-(CH2)0-1-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm。
在前一方面的一個特征中，各個Rm獨立為環丙基；苯基；選自以下基團的5-6元飽和雜環吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或選自以下基團的5-6元雜芳族環噻吩基、任選為N-氧化物形式的吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、呋喃基和噠嗪基；其中所述環丙基為未取代的基團；所述苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；所述飽和雜環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-CH2-苯基；所述雜芳族環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為(1)-C1-6烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，，(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中所述苯基(a)任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-4烷基-N(RaRb)；(b)任選被-C1-4烷基單取代，其中-C1-4烷基被含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環取代，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；或(4)任選被-OH取代并且被含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或(5)被含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；所有其它變量同原有定義。
本發明的另一實施方案為前一實施方案中定義的式(I)化合物，除了當R2為-N(RaRb)取代的-C1-6烷基時，有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團不是連接在相對環氮原子的α碳原子上)。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基；所有其它變量同原有定義。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為-H或-C1-4烷基；所有其它變量同原有定義。
在此實施方案的一個方面中，R3為-H或甲基。此實施方案的另一個方面中，R3為-H。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為芳基取代的C1-4烷基，所述芳基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-4烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-4烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-4烷基-N(Ra)CO2Rb、連接兩個相鄰環碳原子的亞甲二氧基、苯基、-C1-4烷基-苯基、-O-苯基或-(CH2)0-2-het；其中het為含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，het任選與苯環稠合并且任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2Ra；所有其它變量同原有定義。
本發明的另一實施方案為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為H或-C1-4烷基；所有其它變量同原有定義。
在前一實施方案的一個方面中，R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4氟烷基。在前一實施方案的另一個方面中，R4為對氟芐基或2，3-二甲氧基芐基。
在前一實施方案的另一個方面中，所述苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
在前一實施方案的一個方面中，所述苯基任選被1-3個取代基取代，所述取代基各自獨立為-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4氟烷基。在前一實施方案的另一個方面中，R4為對氟芐基或2，3-二甲氧基芐基。
一類本發明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-Rk；Rk為苯基，其中苯基(a)任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)鹵素，(2)-C1-6烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(3)-C1-6鹵代烷基，(4)-O-C1-6鹵代烷基，(5)-C(＝O)Ra，(6)-CO2Ra，(7)-C(＝O)N(RaRb)或
(8)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)；(b)任選被以下基團單取代(1)-C1-4烷基-Rm，或(2)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm；其中Rm為選自苯基和萘基的芳基；含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中Rm中的芳基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；Rm中的飽和雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代，還任選被以下基團單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；Rm中的雜芳族環任選被1-2個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代；所有其它變量同原有定義。
前一類本發明化合物的子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基；R3為-H；R4為(1)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；或(2)選自以下的稠合雙環碳環
其中Z1為-H或-OH；各個Ra和Rb獨立為H或-C1-4烷基；所有其它變量同所述類型中的定義。
前一類本發明化合物的另一子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為4-氟芐基或2，3-二甲氧基芐基；所有其它變量同所述類型中的定義。
前一類本發明化合物的又一子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基；R3為-H；R4為4-氟芐基或2，3-二甲氧基芐基；各個Ra和Rb獨立為H或-C1-4烷基；所有其它變量同所述類型中的定義。
另一類本發明化合物包括任何這樣的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽其中Q為(1)任選被1-2個-O-C1-4烷基取代的甲基，(2)任選被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為-F、-Cl、Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基，或(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、氧代、苯基或-C(＝O)-苯基；T為(1)-H，(2)-OH，(3)任選-OH或-O-C1-4烷基取代的甲基或乙基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-N(RaRb)，(6)-N(Ra)-(CH2)2-OH，(7)-N(Ra)-CO2Rb，(8)-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(9)-Rs，(10)-(CH2)1-2-Rs，或(11)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs；Rs為(1)任選被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb)；(2)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；飽和雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、氧代、苯基或-CH2-苯基；或(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-OR2、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或氧代；R2為
(1)-C1-4烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-4烷基，或(3)被含1-3個雜原子的飽和單環雜環取代的-C1-4烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述飽和雜環任選被1-4個各自獨立為-C1-4烷基的取代基取代；R3為-H或-C1-4烷基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基；s為整數0、1或2。
在此類化合物的一個方面中，R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
以上類型本發明化合物的一個子類型包括任何在以上類型中定義的式(II)化合物，除了當R2為-N(RaRb)取代的-C1-4烷基時，有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-4烷基中連接環氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團不是連接在相對環氮原子的α碳原子上)。
以上類型的本發明化合物的另一個子類型包括任何這樣的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q為苯基；T為(1)-H，(2)-N(RaRb)，(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；飽和雜環任選被1-2個各自獨立為-C1-4烷基或-C(＝O)Ra的取代基取代，或(4)-N(Ra)-(CH2)1-2-雜芳族基，其中雜芳族基為含1-2個氮原子的5-6元環；R2為甲基；R3為-H；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-SO2CH3、-SCH3、-N(CH3)2或-OCF3；各個Ra和Rb獨立為-H、甲基或乙基；s為整數0或1。
在此子類化合物的一方面中，R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基或-OCF3。
另一類本發明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-Rk；Rk為(i)含0-1個氧原子和1-3個氮原子的5-6元飽和雜環或(ii)苯環與含0-1個氧原子和1-3個氮原子的5-6元飽和雜環稠合的雙環雜環；其中所述飽和雜環或雙環雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)-C1-4烷基，它任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(2)-OH，(3)-C(＝O)Ra，
(4)-CO2R，(5)-C(＝O)N(RaRb)，(6)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(7)-SRa，(8)-S(＝O)Ra，(9)-SO2Ra，(10)-N(RaRb)，(11)-Rm，(12)-C1-4烷基-Rm，其中烷基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Ra)＝O，(13)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm，(14)-C0-4烷基-O-C0-4烷基-Rm，(15)-C0-4烷基-S-C0-4烷基-Rm，(16)-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-Rm，(17)-C(＝O)-O-C0-4烷基-Rm或(18)-C(＝O)N(Ra)-C0-4烷基-Rm；其中各個Rm獨立為-C3-6環烷基；選自苯基和萘基的芳基；含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，其中任何氮任選被氧化構成N-氧化物；其中所述芳基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代，另外，任選被以下基團單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-(CH2)1-2-苯基；
所述雜芳族環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基或氧代；所有其它變量同原有定義。
以上類型的本發明化合物的一個子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為 R8為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，(3)-C(＝O)Ra，(4)-CO2Ra，(5)-C(＝O)N(RaRb)，(6)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(7)-SO2Ra，
(8)-(CH2)1-2-Rm，(9)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，(10)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，或(11)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；R10為-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-N(RaRb)或-O-(CH2)1-2-Rm；R12為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，(3)-C(＝O)Ra，(4)-CO2Ra，(5)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，或(6)-SO2Ra；R2為甲基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中，R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2R2、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一類本發明化合物包括任何這樣的式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R2為(1)-C1-6烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中苯基(a)任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-6烷基-N(RaRb)；(b)任選被-C1-4烷基單取代，其中-C1-4烷基被含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環取代，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；(4)任選被-OH取代且并被含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或被含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；所有其它變量同原有定義。
以上類型的本發明化合物的一個子類型包括同以上類型定義的任何式(I)化合物，除了當R2為-N(RaRb)取代的-C1-6烷基時，有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團不是連接在相對環氮原子的α碳原子上)。
以上類型的本發明化合物的另一子類型包括任何這樣的式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為(1)-C1-4烷基，(2)-(CH2)1-3-N(RaRb)，(3)-(CH2)1-3-苯基，其中苯基(a)任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、氯、溴、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-O-CF3或-(CH2)1-3-N(RaRb)；(b)任選被-(CH2)1-3-飽和雜環單取代，其中所述雜環為含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子，其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或吡啶基的取代基取代；(4)-(CH2)1-3-飽和雜環，其中-(CH2)1-3-部分任選被-OH取代并且所述飽和雜環為含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基的取代基取代；或(5)-(CH2)1-3-吡啶基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(H2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中，R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一類本發明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-C(＝O)NH-(CH2)1-2-Rk；Rk為(i)1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，或(ii)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；所有其它變量同原有定義。
前一類本發明化合物的子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-C(＝O)NH-(CH2)1-2-Rk；Rk為(i)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，或(ii)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；R2為甲基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中，R4為-CH2-苯基，其中所述苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
應當理解的是本發明的其它實施方案包括但不限于這樣的式I化合物，其中兩個、三個或多個R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Rk和Rm各自獨立為上述其中一個實施方案或其一個方面中的定義，或者為上述類型之一或其子類型或特征中的定義。以上式I變量的所有可能組合是包括在本發明范圍內的其它實施方案。
本發明的一個方面是選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；2 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；3 N-(2，3-二甲氧基芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；4 N-(4-氟芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；5 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；7 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；8 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；11 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；12 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；13 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；14 N-(4-氟芐基)-2-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)(苯基)甲基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；15 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{苯基[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；16 2-芐基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；17 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；19 2-芐基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；20 2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；21 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{4-[(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；22 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；23 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；24 N-[4-氟-2-(三氟甲基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；25 N-(3-氯-4-甲基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
26 5-羥基-N-[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；27 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；28 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；29 N-(4-氟芐基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}苯基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；30 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；31 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；32 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；33 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；34 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；35 2-(1-芐基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；36 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；37 2-(1-芐基哌啶-3-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；38 1-{3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；39 N-(2，3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
40 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；41 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酰胺；42 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；43 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[3-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；44 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；45 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；46 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；47 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；48 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；49 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酰胺；50 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；51 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；52 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；53 2-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
54 2-(2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；55 2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；56 2-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；57 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；58 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；59 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；60 (2S，4R)-4-(芐氧基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；61 (2S，4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；62 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；63 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；64 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；65 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；66 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；67 2-[1-N，N-二甲基甘氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
68 2-(1-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；69 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；70 3-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；71 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；72 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；73 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；74 2-(1-乙基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；75 2-(1-苯甲酰基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；76 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；77 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；78 2-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；79 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；80 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；81 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
82 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；83 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；84 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；85 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；86 2-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；87 2-{1-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；88 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；89 2-(1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；90 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；91 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；92 2-[1-(環丙基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；93 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；94 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(4-甲基嗎啉-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；95 2-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
96 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；97 2-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；98 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙酰基吡咯烷-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；99 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；100 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；101 2-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；102 2-[1-(苯氨基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；103 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；104 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；105 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；106 2-[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；107 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；108 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基硫嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；109 N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；
110 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；111 2-(3-乙酰基-1，3-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；112 2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；113 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；114 2-(4-乙酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；115 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；116 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羥基-1-甲基-N-[2-(甲硫基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；117 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-{1-[(1H-咪唑-5-基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；118 2-[1-苯甲酰基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；119 2-(4-苯甲酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；120 2-[4-(芐氧基)-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；121 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；122 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；123 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺；
124 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；125 2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；126 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-羥基-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；127 N-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；128 2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；129 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌嗪-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；130 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；131 N1-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}-N2，N2-二甲基乙二酰胺；132 2-(4-乙酰基-1，2-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；133 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-4-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；134 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-5-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；135 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-1-[(1H-吡唑-5-基羰基)氨基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；136 2-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；137 2-{1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；138 N-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；139 2-[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；140 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺酰基)-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；141 2-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；142 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；143 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；144 2-[(2S)-1-乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；145 2-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-乙氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；146 2-[(2S)-4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；147 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；148 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[嗎啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；149 2-{(2R，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；150 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；151 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{(2S，4S)-1-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；152 2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；153 2-{(2R，4R)-4-乙氧基-1-[(甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；154 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；155 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；156 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；157 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[嗎啉-4基(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；158 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；159 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6--二氫嘧啶-4-甲酰胺；160 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N1，N2，N2-三甲基乙二酰胺；161 2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；162 N-(4-氟芐基)-2-[(2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；163 2-{(2S，4S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；164 N1-[1-(4-{[(3-氯-4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺。
本發明另一方面為選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；2 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；3 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；4 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；5 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；7 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；8 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；11 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；12 2-(2S，4R)-1-乙酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；13 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；14 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙酰基吡咯烷-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；15 2-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；16 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；17 2-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；19 2-[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；20 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；21 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；22 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；23 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；24 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；25 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；26 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；27 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；28 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺。
本發明的其它實施方案包括以下的實施方案(a)一種藥用組合物，該組合物包含式(I)化合物和藥學上可接受的載體。
(b)一種藥用組合物，該組合物包含通過結合(例如混合)有效量的式(I)化合物與藥學上可接受的載體制備的產品。
(c)(a)或(b)的藥用組合物，其中進一步包含治療有效量的HIV感染/AIDS治療藥物，所述藥物選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調節劑和抗感染藥。
(d)(c)的藥用組合物，其中所述HIV感染/AIDS治療藥物為選自以下的抗病毒藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑和核苷HIV反轉錄酶抑制劑。
(e)一種用于抑制HIV整合酶、治療或預防HIV感染或者預防、治療或延遲AIDS發病的聯合藥物，該聯合藥物為治療有效量式(I)化合物以及治療有效量選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調節劑和抗感染藥的HIV感染/AIDS治療藥物。
(f)(e)的聯合藥物，其中所述HIV感染/AIDS治療藥物為選自以下的抗病毒藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑和核苷HIV反轉錄酶抑制劑。
(g)一種抑制需要這樣抑制的患者的HIV整合酶的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(h)一種預防或治療需要這樣預防或治療的HIV感染患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(i)(h)的方法，其中式(I)化合物聯合治療有效量的至少一種抗病毒藥用藥，所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑和核苷HIV反轉錄酶抑制劑。
(j)一種預防、治療或延遲所需患者的AIDS發病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(k)(j)的方法，其中所述化合物聯合治療有效量的至少一種抗病毒藥用藥，所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑和核苷HIV反轉錄酶抑制劑。
(l)一種抑制需要這樣抑制的患者的HIV整合酶的方法，該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯合藥物。
(m)一種預防或治療需要這樣預防或治療的HIV感染患者的方法，該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯合藥物。
(n)一種預防、治療或延遲所需患者的AIDS發病的方法，該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯合藥物。
本發明還包括本發明化合物(i)用于以下用途，(ii)用作以下用途的藥物或(iii)用于制備在以下用途中使用的藥物(a)抑制HIV蛋白酶，(b)預防或治療HIV感染，或者(c)預防、治療或延遲AIDS發病。在以上用途中，本發明化合物可以任選聯合使用一種或多種HIV/AIDS治療藥物，所述藥物選自HIV/AIDS抗病毒藥、抗感染藥和免疫調節劑。
本發明的其它實施方案包括上述(a)-(n)的藥用組合物、聯合藥物和方法以及上一段的各種用途，其中所使用的本發明化合物是上述化合物的實施方案、方面、類型、子類型或特征之一的化合物。在所有這些實施方案中，所述化合物可任選使用其藥學上可接受的鹽的形式。
本文使用的術語“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基并且包括包括所有己基烷基和戊基烷基的異構體以及正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基和甲基。
在諸如“C0-6烷基”中使用的術語“C0”是指共價鍵。例如，當化合物I中的R1為-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk時，則R1在兩個烷基都是C0烷基時為-O-Rk。類似地，當規定基團中存在特定數量原子的整數為0時，是指那里相鄰的兩個原子通過化學鍵直接相連。例如，式(II)化合物的嘧啶酮環2位上有如下取代基其中s為整數0、1或2。當s為0時，該取代基具有如下結構術語“-C1-6烷基-”是指二價的以上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。它也可以稱為“C1-6亞烷基”或“C1-6烷二基”。有關本發明特別基團的一類亞烷基是-(CH2)1-6-，特別基團的子類型包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。
術語“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基并且包括所有的戊炔基異構體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。諸如“C2-3炔基”的類似術語具有相似的含義。
術語“C3-8環烷基”(或“C3-C8環烷基”)是指3-8個碳原子的烷基的環狀基團(即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)。術語“C3-7環烷基”、“C3-6環烷基”、“C5-7環烷基”等具有相似的含義。
術語“C3-7氮雜環烷基”(或“C3-C7氮雜環烷基”)是指由一個氮和3-7個碳原子構成的飽和環狀環(即氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環庚烷基)。
術語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術語“C1-6鹵代烷基”(也可稱為“C1-C6鹵代烷基”或“鹵化C1-C6烷基”)是指含一個或多個鹵素取代基的以上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術語“C1-4鹵代烷基”具有類似的含義。術語“C1-6氟烷基”具有類似的含義，除了鹵素取代基被限制為氟。合適的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。
本文使用的術語“碳環”(及其它說法例如“碳環的”或“碳環基”)是指(i)飽和或不飽和的C3-C8單環，(ii)C7-C12雙環環系或(iii)C11-C16三環環系，其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余一個或兩個環，或者與其余一個或兩個環稠合，各個環可為飽和或不飽和環。碳環可以由任何產生穩定化合物的碳原子連接到分子的其余部分。稠合雙環碳環為碳環的子集；即術語“稠合雙環碳環”通常是指各個環為飽和或不飽和環的C7-C10雙環環系，并且雙環環系中兩個環共有兩個相鄰碳原子。稠合三環碳環具有類似的含義。稠合雙環碳環的一個子集為這樣的雙環碳環其中一個環為苯環，另一個環為飽和或不飽和環，并且雙環碳環通過任何得到穩定化合物的碳原子連接。此子集的代表性實例包括以下雙環碳環術語“芳基”是指芳族的單-或多-碳環環系，其中多環環系中各個碳環是稠合的或者通過單鍵相互連接。合適的芳基包括苯基、萘基和亞聯苯基。
術語“雜環”(以及其它說法例如“雜環基”)一般是指(i)4-8元飽和或不飽和單環，(ii)7-12元雙環環系或(iii)11-16元三環環系；其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余一個或兩個環或者與其余一個或兩個環稠合，各個環可為飽和或不飽和環，并且單環、雙環環系或三環環系包含一個或多個選自N，O和S的雜原子(例如1-6個雜原子或1-4個雜原子)以及碳原子(單環通常包含至少一個碳原子，而環系通常包含至少兩個碳原子)；其中任何一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化，任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化。雜環可以在任何雜原子或碳原子連接，前提條件是該連接產生穩定結構。當雜環含有取代基時，應當理解的是取代基可以連接在環中任何原子，不管是雜原子還是碳原子，前提條件是得到穩定的化學結構。
飽和雜環構成所述雜環的子集；即術語“飽和雜環基”通常是指整個環系(不管是單環還是多環)是飽和的以上定義的雜環。術語“飽和雜環”是指由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子構成的4-8元飽和單環。代表性實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。
所述雜環的另一子集雜芳族形式；即術語“雜芳族基”(或者稱為“雜芳基”)通常是指整個環系(不管是單環還是多環)是芳族環系的以上定義的雜環。術語“雜芳族環”是指由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子構成的5-6元單環芳族環。雜芳族環的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環雜環的代表性實例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二噁英基(即 )、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即 )、和苯并-1，3-間二氧雜環戊烯基(即 )。在本文某些部分，也被稱為含有連接兩個相鄰碳原子的取代基亞甲二氧基的苯基。
三環雜環的代表性實例包括吩噻嗪基、咔唑基、β-咔啉基、四氫-β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基和吩噁嗪基。
除非有明確的相反說明，否則“不飽和(的)”環是部分或完全不飽和環。例如，“不飽和單環C6碳環”是指環己烯、環己二烯和苯。
除非有明確的相反說明，否則本文說明的所有范圍包括上下限。例如，描述為含“1-4個雜原子”的雜環是指所述雜環可以含1、2、3或4個雜原子。
當任何變量(例如Ra、Rb、Rc、Rk等)在任何結構成分、式I或任何其它圖示或描述本發明化合物的結構式中出現超過一次，其在各自存在位置的定義獨立于在任何其它存在位置的定義。另外，允許各個取代基和/或變量的各種組合，只要這樣的組合得到穩定的化合物。
術語“取代的”(例如在“任選被以下一個或多個取代基取代的芳基......”中)包括被指定的取代基單取代和多取代，只要這樣的單取代和多取代(包括在同一位置的多取代)在化學上是被允許的。
本發明化合物可能有不對稱中心，并且除非另有說明，否則可以為立體異構體的混合物或者單獨的非對映異構體或對映異構體，所有的異構體形式都包括在本發明范圍內。
本發明N-取代的羥基嘧啶酮化合物還可以它的互變異構體形式存在。應當理解的是本發明包括式I羥基嘧啶酮化合物的所有互變異構體，包括單獨以及混合物的形式。
本發明化合物可用于抑制HIV整合酶、預防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及預防、治療或延遲隨后病癥(例如AIDS)的發病。預防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS的發病或者預防或治療HIV感染規定為包括但不限于治療各種HIV感染狀態AIDS、ARC(AIDS相關性綜合征)(包括有癥狀和無癥狀的)、實際或潛在接觸HIV。例如，在懷疑過去接觸了HIV后，可用本發明化合物治療HIV感染，例如由以下方式接觸HIV輸血、體液交換、咬傷、意外的針刺傷或手術時接觸到患者血液。
本發明化合物可用于建立或實施抗病毒化合物篩選分析。例如，本發明化合物可用于分離酶突變體，它是尋找更有效抗病毒化合物的優異的篩選工具。此外，本發明化合物可通過例如競爭性抑制作用建立或檢測其它抗病毒藥與HIV整合酶的結合位點。由此，本發明化合物將會是用于這些目的的商業產品。
已經通過整合酶的鏈轉移活性分析對本發明代表性化合物進行了抑制作用測試。對于重組整合酶，所述分析方法根據文獻(Wolfe，A.L.等，J.Virol.1996，701424-1432)進行，但是(i)分析中使用預裝配的整合酶鏈轉移復合物；(ii)鏈轉移反應在含抑制劑的2.5mMMgCl2存在下進行，使用0.5-5nM 3′FITC標記的靶DNA底物，參見WO 02/30930；(iii)用堿性磷酸酯酶軛合的抗FTTC抗體和化學發光堿性磷酸酯酶底物檢測鏈轉移產物。整合酶分析證實所測試的代表性化合物(例如下表1所述的化合物)的IC50為約5mmol或更少。
使用預裝配復合物進行所述分析的更詳細介紹參見Hazuda等，J.Virol.1997，717005-7011；Hazuda等，Drug Design and Discovery1997，1517-24；Hazuda等，Science 2000，287646-650。
還測試了本發明的某些代表性化合物對T-淋巴細胞急性HIV感染的抑制作用，根據文獻進行(Vacca，J.P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，914096)。證實這些化合物的IC95為約20mmol或更少。
本發明化合物可以藥學上可接受的鹽的形式給藥。術語“藥學上可接受的鹽”是指具有母體化合物的效能并且沒有生物學或其它方面不合要求的作用(例如對其接受者既沒有毒性也沒有其它有害作用)的鹽。合適的鹽包括酸加成鹽，它可以通過例如混合本發明化合物的溶液和藥學上可接受的酸溶液制備，所述酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。本發明化合物含有酸性部分時，合適的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)以及與合適有機配體生成的鹽(例如季銨鹽)。另外，存在酸(-COOH)或醇基團情況下，藥學上可接受的酯可用于改善化合物的溶解性或水解的特征。
對于預防或治療HIV感染或者預防、治療或延遲AIDS發病的目的，本發明化合物可以口服、胃腸外(包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術)、吸入噴霧或直腸給藥，采用單位劑量的包含治療有效量化合物和常規非毒性藥學上可接受的載體、佐劑和溶媒的藥用組合物形式。
涉及本發明化合物的術語“用藥”及其它說法(例如“給予”某種化合物)是指為需要治療的個體提供本發明化合物或其前體藥物。在本發明化合物或其前體藥物聯合一種或多種其它活性藥物(例如用于治療HIV感染或AIDS的抗病毒藥)時，“用藥”以及其它說法都應當理解為包括同時以及序貫提供本發明化合物或其前體藥物和其它藥物。
本文使用的術語“組合物”包括含特定量指定成分的產品以及以特定量結合指定成分直接或間接獲得的任何產品。
“藥學上可接受的”是指藥用組合物的各種成分必需彼此相容并且不對其接收者產生有害作用。
本文使用的術語“患者”是指成為治療、觀測或實驗對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。
本文使用的術語“治療有效量”是指活性化合物或藥物的用量引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，這種反應正是研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋找的，包括所治療疾病的癥狀減輕。當活性化合物(即活性成分)給予的是鹽的形式時，所提到的活性成分用量將是所述化合物的游離酸或游離堿形式的用量。
藥用組合物可以為可口服的混懸劑、片劑或膠囊劑、鼻內噴霧劑、無菌注射制劑(例如無菌注射水溶液或油性懸浮液)或栓劑。這些組合物可以用本領域眾所周知的方法和賦形劑制備。合適的方法和成分參見Remington′s Pharmaceutical Scierces，第18版，A.R.Gennaro主編，Mack Publishing Co.，1990，通過引用將其全部內容結合到本文。
本發明化合物每天可以口服用藥的劑量范圍為0.001-1000mg/kg哺乳動物(例如人)體重，分為一劑或多劑。每天分一劑或多劑口服給藥的優選劑量范圍為0.01-500mg/kg體重。每天分一劑或多劑口服給藥的另一個優選劑量范圍為0.1-100mg/kg體重。對于口服用藥，組合物可以為包含1.0-500mg活性成分、特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分的片劑或膠囊劑，用于所治療患者的癥狀調節劑量。對于任何特定患者，規定的劑量水平和給藥頻率可能不同，這將取決于各種因素，包括所使用具體化合物的活性；該化合物的代謝穩定性以及作用時間；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食；用藥的模式和時間；排泄速率；聯合的藥物；具體疾病的嚴重程度以及宿主所接受的治療方法。
如上所述，本發明還涉及將本發明HIV整合酶抑制劑化合物與一種或多種可用于治療HIV感染或AIDS的藥物一起使用。例如，無論是接觸前和/或接觸后，本發明化合物都可以聯合有效量的一種或多種用于治療HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調節劑、抗感染藥或疫苗一起有效用藥。合適的抗病毒藥包括下表所列的藥物抗病毒藥藥物名稱制造商適應征(活性)(商品名和/或產地)阿巴卡韋 Glaxo Welcome HIV感染，AIDS，ARC
GW 1592(ZIAGEN) (nRTI)1592U89阿巴卡韋+拉米夫定+ GlaxoSmithKline HIV感染，AIDS，ARC齊多夫定 (TRIZIVIR) (nnRTI)醋孟南 Carrrington Labs ARC(Irving，TX)ACH 126443 Achillion Pharm. HIV感染，AIDS，ARC(核苷反轉錄酶抑制劑)阿昔洛韋 Burroughs Wellcome HIV感染，AIDS，ARC，聯合AZTAD-439 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，ARCAD-519 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，ARC阿德福韋二匹伏酯 Gilead HIV感染，AIDS，ARCGS 840 (RTT)AL-721 Ethigen ARC，PGL，HIV陽性(Los Angeles，CA)AIDSα-干擾素 Glaxo Wellcome 卡波濟氏肉瘤，HIV，聯合w/疊氮胸苷AMD3100AnorMed HIV感染，AIDS，ARC(CXCR4拮抗劑)氨普奈韋 Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，141W94 (AGENERASE)ARC(PI)GW141VX478(Vertex)安莎霉素 Adria Laboratories ARCLM427 (Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)中和pH不穩定 Advanced Biotherapy AIDS，ARCα異常干擾素的抗體 Concepts(Rockville MD)AR177 Aronex Pharm HIV感染，AIDS，ARCAtazanavir(BMS 232632) Bristol-Myers-Squibb HIV感染，AIDS，ARC(ZRIVADA) (PI)β-氟-ddA Nat′l Cancer Institute AIDS相關性疾病BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/HIV感染，AIDS，ARC(PI)(CGP-73547)NovartisBMS-234475 Bristol-Myers Squibb/HIV感染，AIDS，ARC(PI)(CGP-61755)Novartis卡普韋林 Pfizer HIV感染，AIDS，(AG-1549，S-1153) ARC(nnRTI)
CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染西多福韋Gilead Science CMV視網膜炎，皰疹，乳頭狀瘤病毒硫酸卡德蘭膠(curdlan) AJI Pharma USA HIV感染巨細胞病毒免疫珠蛋白MedImmuneCMV視網膜炎賽美維 Syntex 威脅視力性CMV更昔洛韋外周CMV視網膜炎地拉韋啶Pharmacia-Upjohn HIV感染，AIDS，(RESCRIPTOR) ARC(nnRTI)硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem.Ind. AIDS，ARC，HIV陽性Ltd.(Osaka，Japan) 無癥狀的ddC Hoffman-La Roche HIV感染，AIDS，ARC(扎西他濱， (HIVID)(nRTI)二脫氧胞苷)ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，ARC；二脫氧肌苷 (VIDEX)聯合AZT/d4T(nRTI)DPC 681&DPC 684 DuPont HIV感染，AIDS，ARC(PI)DPC 961&DPC 083 DuPont HIV感染AIDS，ARC(nnRTRI)乙米韋林(Emvirine) Triangle Pharmaceuticals HIV感染，AIDS，ARC(COACTINON)(非核苷反轉錄酶抑制劑)EL10Elan Corp，PLC HIV感染(Gainesville，GA)依法韋侖DuPont HIV感染，AIDS，(DMP266)(SUSTIVA) ARC(nnRTI)Merck(STOCRIN)泛昔洛韋Smith Kline 帶狀皰疹，單純性皰疹恩曲他濱Triangle Pharmaceuticals HIV感染，AIDS，ARCFTC(COVIRACIL)(nRTI)Emory University乙米韋林Triangle Pharmaceuticals HIV感染，AIDS，ARC(COACTINON)(非核苷反轉錄酶抑制劑)HBY097 Hoechst Marion Roussel HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)金絲桃素VIMRx Pharm. HIV感染，AIDS，ARC重組人干擾素β Triton Biosciences AIDS，卡波濟氏肉瘤，(Almeda，CA) ARC干擾素α-n3 Interferon Sciences ARC，AIDS茚地那韋Merck(CRIXTVAN)HIV感染，AIDS，ARC，無癥狀的HIV陽性，
還聯合AZT/ddI/ddC(PI)ISIS 2922 ISIS PharmaceuticalsCMV視網膜炎JE2147/AG1776 Agouron HIV感染，AIDS，ARC(PI)KNI-272 Nat′l Cancer Institute HIV相關性疾病拉米夫定，3TC Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，ARC；(EPIVIR) 還聯合AZT(nRTI)洛布卡韋 Bristol-Myers SquibbCMV感染洛匹那韋(ABT-378) Abbott HIV感染，AIDS，ARC(PI)洛匹那韋+利托那韋 Abbott(KALETRA) HIV感染，AIDS，ARC(PI)(ABT-378/r)mozenavir AVID(Camden，NJ)HIV感染，AIDS，ARC(DMP-450) (PI)奈非那韋 Agouron HIV感染，AIDS，(VIRACEPT)ARC(PI)奈韋拉平 Boeheringer HIV感染，AIDS，Ingleheim ARC(nnRTI)(VIRAMUNE)novapren Novaferon Labs，Inc.HIV抑制劑(Akron，OH)噴他夫西 TrimerisHIV感染，AIDS，ARCT-20 (融合抑制劑)肽T Peninsula Labs AIDS八肽序列 (Belmont，CA)PRO 542 Progenics HIV感染，AIDS，ARC(附著抑制劑)PRO 140 Progenics HIV感染，AIDS，ARC(CCR5共同受體抑制劑)膦甲酸三鈉Astra Pharm.Products， CMV視網膜炎，HIV感染，Inc 其它CMV感染PNU-140690Pharmacia UpjohnHIV感染，AIDS，ARC(PI)普羅布考 Vyrex HIV感染，AIDSRBC-CD4 Sheffield Med.Tech HIV感染，AIDS，(Houston TX)ARC利托那韋 Abbott HIV感染，AIDS，(ABT-538) (RITONAVIR) ARC(PI)沙奎那韋 Hoffmann-LaRocheHIV感染，AIDS，(FORTOVASE) ARC(PI)司他夫定；d4T Bristol-Myers SquibbHIV感染，AIDS，ARC二脫氫脫氧胸苷(ZERIT) (nRTI)
T-1249Trimeris HIV感染，AIDS，ARC(融合抑制劑)TAK-779 TakedaHIV感染，AIDS，ARC(可注射的CCR5受體拮抗劑)替諾福韋 Gilead(VIREAD) HIV感染，AIDS，ARC(nRTI)替那拉韋(PNU-140690) Boehringer Ingelheim HIV感染，AIDS，ARC(PI)TMC-120&TMC-125 Tibotec HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)TMC-126 Tibotec HIV感染，AIDS，ARC(PI)伐昔洛韋 Glaxo Wellcome生殖器HSV&CMV感染三氮唑核苷Viratek/ICN(Costa 無癥狀的HIV陽性，利巴韋林 Mesa，CA) LAS，ARC齊多夫定；AZT Glaxo WellcomeHIV感染，AIDS，ARC，(RETROVIR) 卡波濟氏肉瘤聯合其它療法(nRTI)PI＝蛋白酶抑制劑nnRTI＝非核苷反轉錄酶抑制劑nRTI＝核苷反轉錄酶抑制劑本發明化合物還可聯合另一種HIV整合酶抑制劑(例如WO99/62513、WO 99/62520或WO 99/62897中介紹的化合物)用藥。本發明化合物也可以聯合CCR5受體拮抗劑(例如WO 99/04794、WO99/09984、WO 99/38514、WO 00/59497、WO 00/59498、WO00/59502、WO 00/59503、WO00/76511、WO 00/76512、WO 00/76513、WO00/76514、WO 00/76792或WO 00/76793描述的化合物)用藥。無論是接觸前和/或接觸后，本發明化合物都可以聯合有效量的一種或多種WO 01/38332表格(通過引用將其全部內容結合到本文)中公開的用于治療HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調節劑、抗感染藥或疫苗一起有效用藥。
應當理解的是本發明化合物與HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調節劑、抗感染藥或疫苗的聯合藥物范圍不限于以上所列或者所引用的WO 01/38332表格中所列的藥物，但是原則上包括與任何用于治療AIDS的藥用組合物聯合用藥。HIV/AIDS抗病毒藥和其它藥物在這些聯合藥物中通常使用它們的本領域報道的常規劑量范圍和方案，包括Physicians′Desk Reference，第54版，Medical EconomicsCompany，2000中介紹的劑量。本發明化合物在這些聯合藥物中的劑量范圍與上述范圍相同。
本說明書中、特別是流程和實施例中使用的縮寫詞包括以下的縮寫詞AIDS＝獲得性免疫缺陷綜合征ARC＝AIDS相關性綜合征BOC或Boc＝叔丁氧基羰基Bn＝芐基Bz＝苯甲酰基CBZ或Cbz＝苯酯基(或者芐氧基羰基)DMAD＝丁炔二酸二甲酯DMAP＝二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯FIA-MS＝流動注射分析質譜HIV＝人類免疫缺陷病毒HPLC＝高效液相色譜M-CPBA＝間氯代過苯甲酸Me＝甲基NMP＝N-甲基吡咯烷酮NMR＝核磁共振Ph＝苯基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃按照以下流程和實施例或它們的改進方法，使用容易獲得的初始原料和試劑很容易制備本發明化合物。在這些反應中，也可能利用本領域普通技術人員熟知的變化方法，但是沒有更詳細的說明。此外，根據以下的反應流程和實施例，制備本發明化合物的其它方法對于本領域普通技術人員來講是顯而易見的。除非另有說明，否則所有的變量同以上定義。
按照流程1所示，將適當取代的1-烷基-1，6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸烷基酯(或甲酸或甲酰鹵)與適當胺偶合可以制備本發明化合物。在此流程中，P為H或保護基團，通常為例如苯甲酸酯或新戊酸酯的酯，常在將甲基酯轉化為酰胺的條件下脫去。當未保護的產品不能從反應粗產物中結晶和/或因為合成原因，在其合成后通常用酯保護基團純化2-取代的5，6-二羥基嘧啶-4-羧酸酯。
流程1 羧酸衍生物與胺偶合生成甲酰胺的方法在本領域中眾所周知。文獻介紹了合適的方法，例如Jerry March，Advanced OrganicChemistry，第3版，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376。式1-1胺可以使用以下文獻介紹的方法或其變化途徑制備Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989，pp385-438。
式1-2的1-烷基-1，6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程2所示制備，其中氨肟2-1可以與DMAD在適當溶劑中以及適當溫度下反應得到中間體二羥基嘧啶2-2，然后用合適保護試劑(例如苯甲酸酯或新戊酸酯)保護2-2中的5-羥基獲得2-3，然后烷基化氮-1得到1-2。文獻介紹了此方法[Culbertson等，J Heterocycl.Chem.1979，16(7)1423-24]。可以分離出二羥基嘧啶2-2，或者直接將其保護得到2-3。2-3與烷基化劑在有機堿(例如碳酸銫)存在下反應可以在N1位引入烷基。如果得到N-烷基化和O-烷基化衍生物的混合物，所需N-烷基化產物1-2可以通過快速色譜法分離。流程2由實施例1示例性說明。
流程2 式1-2的1-烷基-1，6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程3所示制備，其中N-烷基氨肟3-1可以與丁炔二酸二甲酯反應獲得無保護的1-2(P＝H)。可以將無保護的化合物原樣分離，或者通過與合適的保護基團反應將其轉化為1-2。流程3由實施例2示例性說明。
流程3
氨肟2-1和3-1用相應的腈按照本文所述的化學過程制備(參見實施例1步驟1和實施例2步驟2)。腈可以用羧酸通過本領域已知的各種方法制備，包括例如通過Pozdnev方法將其轉化為甲酰胺(Tetrahedron Lett.1989，305193)(也可參見實施例6步驟2)，然后通過Waldmann方法將酰胺脫水(Tetrahedron 1994，5011865)(也可參見實施例6步驟3)。
通式3-3或3-6的本發明化合物可以按照流程3的第1部分和第2部分制備，其中鹵代衍生物3-1或3-4可以如下合成溴化或氯化合適的反應物獲得-CH2Br、-CH2Cl、-CHBr-或-CHCl-基團，然后用親核試劑(“Nu”)(例如胺、硫醇或醇化物)置換鹵素獲得親核試劑取代的甲基酯中間體3-2或3-5，無需將其分離。將甲基酯官能團加工為甲酰胺將獲得最終產物3-3或3-6。流程3由實施例5示例性說明。
流程3-第1部分
流程3-第2部分流程4描述在2位取代基中含烷基化脂族胺的本發明化合物的制備方法。氮烷基化通過還原性氨化或烷基化實現。氮烷基化可以根據反應物在生成酰胺之前(經由4-3)或在生成酰胺之后(經由4-2)進行，根據需要進行適當的保護。流程4由以下的實施例6-8示例性說明。
流程4 在2位取代基中含酰化氮或磺酰化氮的通式5-3的本發明化合物可以按照以下流程5制備。嘧啶核的2-取代基中氮的酰化反應或磺酰化反應得到化合物5-2，可以通過在極性溶劑中與合適胺反應將其加工為最終的酰胺5-3。流程5由以下的實施例9-12示例性說明。
流程5 在嘧啶核的2位具有甲酰胺的化合物的制備可以按照流程6所示實現，其中使用含甲酸2-乙酯和甲酸4-甲酯官能團的初始原料(6-1)。此方法通過與合適胺反應將允許4-甲酯被位置選擇性反應成為甲酰胺。然后可以進一步加工在2位的另一酯鍵。流程6由以下的實施例13示例性說明。
流程6
式7-2的本發明化合物可以按照流程7制備醛或酮7-1與合適的胺在還原性烷基化條件下反應。流程7由以下的實施例14示例性說明。
流程7
前述各流程以及以下實施例說明的制備本發明化合物的方法中，各部分和取代基中的官能團在所使用的反應條件和/或在所使用的試劑存在下可能是敏感性或反應性的。這樣的敏感性/反應性可能干擾所需反應的進程，從而減少所需產物的產率，甚至可能阻止其生成。因此，可能必須或希望保護任何有關分子的敏感性或反應性基團。保護可以通過常規保護基團的方式實現，例如以下文獻介紹的保護基團Protective Groups in Organic Chemistry，主編J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。保護基團可以在隨后的合適階段采用本領域已知的方法脫去。例如在制備本發明化合物時，常常需要用例如Boc或Cbz基團保護一種或多種氨基(例如嘧啶酮環中2位取代基上的氨基)，或者用例如苯甲酰基或芐基保護羥基(例如嘧啶酮環中5-羥基)。Boc基團可以通過酸(例如TFA)處理脫去，可以在生成最終嘧啶酮核中C-6的酰胺之前或之后進行。Cbz和芐基通常通過催化氫化或在強酸下脫去，可以在生成最終的酰胺之前或之后進行。苯甲酰基可以在生成最終酰胺的同時脫去。以下實施例6和12說明在制備本發明化合物中使用Boc保護基團以及使用Boc、苯甲酰基和芐基保護基團。
流程8
在嘧啶核的2位具有雙乙二酰胺的化合物的制備可以通過流程8實現，其中使用在嘧啶甲酰胺的2位含堿性氮的初始原料(8-1)。此策略將允許按照以下兩種可能方法獲得最終化合物(8-3)單酰胺乙二酸與胺(8-1)簡單偶合；或者用乙二酸二甲酯酰化(8-1)的堿性氮獲得酯中間體(8-2)，通過在胺存在下將其在合適溶劑中加熱轉化為最終化合物。流程8由以下實施例17、18和20示例性說明。
以下實施例僅用于示例性說明本發明及其實踐。實施例不能解釋為對本發明范圍或實質的限制。
實施例15-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基1-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
步驟12-[氨基(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在0℃，將羥基胺鹽酸鹽(1.0eq.)的MeOH溶液加入KOH(1.0eq.)的MeOH溶液。過濾所得反應混合物，加入到2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0eq.)的甲醇溶液，在40℃攪拌2h。真空除去溶劑，殘余物用水處理；濾出固體，用混合物乙醚∶石油醚(1∶1)洗滌獲得白色固體標題化合物，NMR證實為其旋轉異構體的混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.92(s，1H)，5.35(s，1H)，5.15(s，1H)，4.25(bs，0.5H)，4.10(s，0.5H)，3.40-3.30(m，1H)，2.10-1-70(m，4H)，1.40(s，4.5H)，1.35(s，4.5H)，一個信號被水模糊。
步驟25-(苯甲酰氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將步驟1產物(1.0eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.05eq.)的三氯甲烷溶液回流3h。濃縮反應混合物，粗制產物直接用于下一步驟無需再提純。粗制產物溶于二甲苯，回流24h。真空除去溶劑，將粗產物溶于吡啶。加入苯甲酸酐(1.5eq.)。在室溫下攪拌反應混合物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應混合物，所得油狀物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。在蒸發有機溶劑后所得粗制油狀物用快速色譜法提純獲得黃色固體標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.08(bs，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，4.80-4.60(m，1H)，3.82(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.50-2.10(m，2H)，2.00-1.70(m，2H)，1.50(s，9H)。MS m/z 444(M+H)+。
步驟35-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯攪拌下的步驟2產物(1.0eq.)的THF溶液中加入碳酸銫(1.2eq.)，然后加入甲基碘(2.0eq.)。在40℃攪拌反應物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應物，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾后濃縮。證實反應粗產物中氮甲基化(所需產物)對氧甲基化產物的比例為3.4∶1。標題產物通過快速柱色譜法提純(EtOAc∶石油醚＝1∶1)，NMR分析發現獲得1∶1旋轉異構體混合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，J＝7Hz，2H)，7.58(t，J＝7Hz，1H)，7.46(t，J＝7Hz，2H)，4.97-4.95(m，0.5H)，4.87-4.83(m，0.5H)，3.74(s，1.5H)，3.72(s，1.5H)，3.63(s，1.5H)，3.59(s，1.5H)，3.56-3.42(m，1H)，2.40-2.25(m，5H)，1.41(s，4.5H)，1.25(s，4.5H)。MS m/z 458(M+H)+。
還獲得下式的氧甲基化化合物
NMR分析為旋轉異構體混合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，5.10-5.05(m，0.3H)，5.00-4.95(m，0.7H)，4.01(s，3H)，3.87(s，3H)，3.80-3.60(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.61(s，2.7H)，1.40(s，6.3H)。MS m/z 458(M+H)+。
實施例22-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯步驟12-[[羥基(甲基)氨基](亞氨基)甲基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯將1-芐氧基羰基-2-氰基二氫吲哚加入三乙胺(2eq.)和MeNHOH.HCl(2eq.)的EtOH溶液。在攪拌過夜后，蒸發反應混合物，溶于EtOAc，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，340K，300MHz)δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.19(t，J＝7.5Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.5，10.9Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.62(dd，J＝11.0，16.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，J＝5.5Hz，16.6Hz，1H)。
MS m/z 326(M+H)+。
步驟22-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯將步驟1產物溶于三氯甲烷，在室溫滴加丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)。在4h后，蒸發混合物，將殘余物溶于二甲苯，在160℃攪拌2天。然后蒸發溶劑，將殘余物溶于吡啶，此后加入(PhCO)2O(2eq.)，攪拌反應混合物2天。在蒸發后，所得粗制油狀物用EtOAc稀釋，用HCl 1N洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發。將產物用硅膠快速色譜法提純(EtOAc/石油醚，1∶4)獲得標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，340K，400MHz)δ8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.20(m，7H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，5.83(dd，J＝4.6Hz，11.0Hz，1H)，5.23-5.13(m，2H)，3.76(dd，J＝11.1，16.6Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，3.27(dd，J＝4.4Hz，16.6Hz，1H)。
MS m/z 540(M+H)+。
實施例3N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺攪拌下的5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用4-甲基苯甲腈按照類似上述實施例2或3的方法制備)的DMF溶液中加入3當量4-氟芐基胺，將混合物在90℃攪拌2h。在加入2N HCl后從冷卻反應混合物中沉淀出標題產物，過濾收集沉淀，用乙醚洗滌。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.45(s，1H)，9.31(bt，J＝6.0Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.40-7.32(m，4H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.48(s，3H)。
MS m/z 368(M+H)+。
實施例4N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟14，5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-甲酸將2-乙氧基羰基-4，5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶[用氨基(羥基亞氨基)乙酸乙酯(Branco，P.S.等，Tetrahedron 1992，406335)按照類似上述實施例1的方法獲得]懸浮于二噁烷/THF 2∶1，加入1N NaOH。在20min后，將混合物用1N HCl溶液酸化，濃縮后過濾獲得標題產物。
1H-NMR(DMSO-d，400MHz)δ13.10(bs，1H)，11.11(bs，1H)，3.82(s，3H)。
MS m/z 213(M-H)-。
步驟25，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將含步驟1產物的HCl 1N溶液在90℃攪拌6h。過濾反應混合物，用HCl 1N洗滌固體。蒸發濾液獲得固體標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ7.75(s，1H)，3.82(s，3H)。13C NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ165.66，158.20，147.14，139.00，127.85，52.16。
步驟35-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將新戊酰氯1.1eq.加入步驟2產物的吡啶溶液，將混合物加熱至40℃ 10min。HPLC證實初始原料完全轉化。濃縮反應混合物，所得油狀物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl溶液洗滌。在蒸發有機相并用乙醚研磨后獲得褐色固體標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.35(s，1H)，8.18(s，1H)，3.85(s，3H)，1.28(s，9H)。
步驟45-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
將硫酸二甲酯(1.5eq.)加入含碳酸銫(1.5eq.)的步驟3產物(1eq.)的THF溶液。反應在50℃進行30min。蒸發溶劑，將所得油狀物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液洗滌。回收為黃色固體的粗制標題化合物，直接用于下一步驟無需再提純。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.43(s，1H)，3.81(s，3H)，3.45(s，3H)，1.30(s，9H)。
步驟5N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將4-氟芐基胺(3eq.)加入步驟4粗制產物的DMF溶液，將反應混合物加熱至90℃ 1h。通過RP-HPLC(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脫)獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.5(s，1H)，9.54(t，J＝6.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.36(dd，J＝6.2，8.4Hz，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，3.44(s，3H)。
MS m/z 276(M-H)-。
實施例5N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯劇烈沸騰的5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的四氯化碳溶液中加入為無水粉末的N-溴代琥珀酰亞胺(1eq.)和過氧化苯甲酰(0.05eq.)。在4h后，讓混合物達到室溫，濾除析出的琥珀酰亞胺。真空蒸發濾液，原樣使用固體殘余物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.68-7.57(m，4H)，4.77(s，2H)，3.80(s，3H)，3.27(s，3H)，1.30(s，9H)。
步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺2-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的THF溶液與4eq.嗎啉在室溫反應0.5h。在蒸發揮發分后，將油性殘余物溶于DMF，用3eq.4-氟芐基胺在90℃處理2h。通過RP-HPLC(C18，含1％TFA的水/乙腈作洗脫劑)分離出為其三氟乙酸鹽的標題產物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.45(s，1H)，10(bs，1H)，9.31(bt，1H)，7.74(m，2H)，7.62(m，2H)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，4.54-4.38(m，4H)，4.1-3.9(m，2H)，3.9-3.7(m，2H)，3.68-3.51(m，2H)，3.31(s，3H)，3.2-3.1(m，2H)。
MSm/z 453(M+H)+。
實施例6N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟14-(叔丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸在50℃，向劇烈攪拌下的3-嗎啉甲酸和三乙胺(1.11eq.)的MeOH(1.4M)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2eq.)。在50℃連續攪拌5min，在室溫攪拌過夜。然后濃縮反應混合物獲得油狀殘余物，然后在EtOAc(500ml)和飽和碳酸氫鈉(500ml)間懸浮。有機層用飽和碳酸氫鈉(2×250ml)和H2O(250ml)萃取。用3M HCl將合并的水層調節至pH＝2.0，立即用EtOAc(2×500ml)萃取。合并的有機層用稀HCl洗滌，干燥，過濾，蒸發獲得淺黃色油狀標題化合物，NMR分析為1∶1旋轉異構體混合物。
δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.93(bs，1H)，4.32(s，0.5H)，4.29(s，0.5H)，4.2-4.1(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.58-3.52(m，2H)，3.36-3.31(m，1H)，3.16(t，J＝11.4Hz，0.5H)，3.00(t，J＝11.4Hz，0.5H)，1.40(s，4.5H)，1.36(s，4.5H)。
MS m/z 232(M+H)+。
步驟23-(氨基羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯攪拌下的步驟1化合物(1eq.)、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq.)的二噁烷(0.6M)溶液中加入NH4HCO3(1.26eq.)，在室溫下攪拌混合物20h。濃縮混合物，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機物，蒸發獲得油狀標題產物，它在室溫結晶。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.35(bs，1H)，7.06(bs，1H)，4.15(bs，2H)，3.76(bs，1H)，3.57-3.51(m，2H)，3.28(m，1H)，3.18(m，1H)，1.36(s，9H)。
MS m/z 231(M+H)+。
步驟33-氰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯將步驟2產物(1eq.)和三乙胺(2.1eq.)的二氯甲烷(0.1M)溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下滴加三氟乙酸酐(1.1eq.)。在室溫再繼續攪拌3.5h，真空除去揮發分。溶于EtOAc的殘余物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發獲得褐色固體標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，3.96(d，J＝12.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，3.69(d，J＝12.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.2，3.2Hz，1H)，3.40(td，J＝11.9，2.89Hz，1H)，2.97(m，1H)，1.43(s，9H)。
MS m/z 213(M+H)+。
步驟43-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯步驟3產物(1eq.)、羥基胺鹽酸鹽(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的EtOH(0.5M)溶液在氮氣氛下回流5h。濃縮混合物，將殘余物溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌。合并的有機物用硫酸鈉干燥，蒸發獲得黃色固體標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.16(bs，1H)，5.32(bs，2H)，4.30(bs，1H)，4.08(d，J＝11.6Hz，1H)，3.75(d，J＝6.8Hz，1H)，3.50-3.33(m，4H)，1.38(s，9H)。
MSm/z 246(M+H)+。
步驟52-({2-氨基-2-[4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-3-基]乙烯基}氧基)丁-2-烯二酸二甲酯
將步驟4產物(1eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的三氯甲烷溶液在氮氣氛下回流1h，濃縮溶液。將殘余物用硅膠快速色譜法提純，洗脫劑為石油醚/EtOAc 7∶3→1∶1，獲得所需產物的兩種異構體混合物E/Z(76∶14)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ6.60和6.20(2bs，2H)，5.58和5.41(2s，1H)，4.36(bs，1H)，4.04(bs，1H)，3.8(bs，1H)，3.76和3.72(2s，3H)，3.63和3.58(2s，3H)，3.53(td，J＝13.6，3.7Hz，1H)，3.44(t，J＝10.4Hz，1H)，3.31(m，2H)，(s，9H)MS m/z 388(M+H)+。
步驟63-[4，5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯步驟5的加合物用二甲苯回流24h。然后冷卻反應物，真空濃縮。加入乙醚直到沉淀出固體，濾出固體，用乙醚洗滌，干燥獲得橙色固體標題嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ4.62(s，1H)，4.15(d，J＝12Hz，1H)，3.84(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.70(dd，J＝12.3，4Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.2，3.8Hz，1H)，3.56(t，J＝13Hz，1H)，3.43(td，J＝11.5，3.4Hz，1H)，1.35(s，9H)。
MS m/z 356(M+H)+。
步驟73-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯
在室溫將含步驟6嘧啶的無水吡啶(0.2M)用苯甲酸酐(2eq.)處理過夜。蒸發混合物，溶于EtOAc，用HCl 1N、NaHCO3和鹽水洗滌。有機物用硫酸鈉干燥，然后過濾，蒸發，用硅膠快速色譜法提純，洗脫劑為EtOAc/石油醚7/3。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，340K)δ13.3(bs，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，2H)，4.73(s，1H)，4.22(d，J＝12.4Hz，1H)，3.86(d，J＝11.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.58(t，J＝13.9Hz，2H)，3.47(td，J＝10.7，3.6，1H)，1.36(s，9H)。
MS m/z 600(M+H)+。
步驟8烷基化衍生物8A和8B。
在50℃將含步驟7嘧啶產物的無水THF(0.6M)用碳酸銫(1.5eq.)和硫酸二甲酯(1.5eq.)處理1h。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc，用HCl 1N和鹽水洗滌。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發獲得粗產物，將其用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑EtOAc/石油醚3/7)分離出兩種化合物8A和8B(8A/8B的比例為1/0.85)。
也可使用如下的替代途徑在室溫將步驟7嘧啶產物加入LiH(1.1eq)的二噁烷懸浮液。將混合物在38℃反應45min，然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq)，將混合物升至38℃(4h)，然后升至56℃(4h)。將反應混合物冷卻至16℃，加入冰醋酸(0.1eq)，隨后加入水和EtOAc。分離出水層，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，濃縮為油狀物，將其用硅膠色譜法處理，用50-55％EtOAc/己烷洗脫將化合物8A與8B分離。將各部分蒸發為泡沫狀固體。將固體溶于乙醚，再蒸發為泡沫狀固體，可以很容易將其刮出。將此固體在40℃真空干燥過夜獲得淺黃色固體8B。由此途徑得到的8A/8B的比例在1∶4至1∶12間變化。
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-甲氧基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(8A)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，7.61(t，J＝7.4Hz，2H)，4.94(bs，1H)，4.50(d，J＝11.6Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.85-3.81(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(d，J＝10.4Hz，1H)，3.49-3.45(m，2H)，1.35(bs，9H)。
MS m/z 474(M+H)+。
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(8B)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K，)δ8.09(d，J＝7.3Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，2H)，5.08(d，J＝3.4Hz，1H)，4.21(d，J＝12.3Hz，1H)，3.95-3.85(m，3H)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，3.55-3.50(m，2H)，1.34(s，9H)。
MS m/z 474(M+H)+。
步驟93-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
將含甲酯8B的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨獲得標題產物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，320K)δ11.95(bs，1H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，4.96(dd，J＝4.25，2.42Hz，1H)，4.62(dd，J＝14.9，6.95Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.9，5.83Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.45(m，5H)，1.23(s，9H)。
MS m/z 463(M+H)+。
步驟10N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-嗎啉-3-基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟9化合物用混合物二氯甲烷/TFA(2/1)在室溫處理1h。真空除去有機物獲得固體標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ9.45(bs，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，4.93(d，J＝9.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝15.4，6.7Hz，1H)，4.55(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)，4.35(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08(d，J＝12.6Hz，1H)，3.77(t，J＝12.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.40-3.34(m，1H)。
MS m/z 363(M+H)+。
步驟11N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟10化合物溶于MeOH，用三乙胺(1eq.)、醋酸鈉(1.6eq.)、甲醛37％w/w aq.soln.(3eq.)和氰基硼氫化鈉(1.43eq.)處理。將混合物在室溫攪拌1h。濃縮反應混合物，RP-HPLC純化(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脫)獲得為其三氟乙酸鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ12.33(bs，1H)，10.05(bs，1H)，9.48(t，J＝6.4Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，4.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，4.36(d，J＝12.7Hz，1H)，4.13(d，J＝12.4Hz，1H)，3.77(t，J＝12.5Hz，1H)，3.69(d，J＝12.8Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，2.83(s，3H)。
MS m/z 377(M+H)+。
使用以下條件通過半制備型手性HPLC將N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺拆分為它的對映異構體溶劑含0.2％TFA的1∶1己烷∶EtOH混合物色譜柱chiralpak AS柱，250×46mm，1.0ml/min，根據在260nM的吸收進行收集。
第一種洗出液為(+)對映異構體(MeOH，c＝0.24，25C)[a]D＝(+)55.42。
第二種洗出液為(-)對映異構體(MeOH，c＝0.215，25C)[a]D＝(-)51.63。
實施例72-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟11-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-芐氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等，Tetrahedron Lett.1989，305193)按照類似上述實施例2或3的方法，加上脫保護步驟制備)溶于MeOH，在atm壓力下用10％Pd/C催化氫化1h。在過濾、蒸發后獲得粗制標題產物。
步驟2N-(4-氟芐基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟1的粗制產物溶于MeOH，加入4-氟芐基胺(3.5eq.)。在回流過夜后，濾出沉淀，用乙醚洗滌獲得標題產物。
步驟3N-(4-氟芐基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2-基))-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的固體產物溶于MeOH，加入NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)、HCHO 37％(1eq.)。在室溫下攪拌反應混合物2天，然后蒸發獲得粗制標題產物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，340K，400MHz)δ7.40-7.35(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，4.83(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(d，J＝6.3Hz，2H)，4.41(d，J＝14.9Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.54(s，3H)，3.38-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.85(s，3H)，1.45(s，9H)。MS(EI+)m/z＝476(M+H)+。
步驟4N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟3的粗制產物在CH2Cl2/TFA(1∶1)中攪拌2h，從哌嗪基氮脫去Boc保護基團。
1H NMR(DMSOd6，340K，400MHz)δ12.25(bs，1H)，9.03(bs，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，4.62-4.45(m，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.62(s，3H)，3.62-3.52(m，1H)，3.48-3.32(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.34(s，3H)。
MS(EI+)m/z＝376(M+H)+。
步驟52-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將三乙胺(2eq.)、NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)和CH3CHO(1eq.)加入步驟4的粗制產物的甲醇溶液。在室溫下攪拌反應物1h。通過制備型RP-HPLC純化(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)獲得為其三氟醋酸鹽的標題產物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，300MHz)δ9.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.34(t，J＝8.02Hz，2H)，7.14(t，H)8.7Hz，2H)，5.00(d，J＝9.9Hz，1H)，4.54(d，J＝6.1Hz，2H)，4.04-3.82(m，3H)，3.55-3.43(m，4H)，3.30-3.22(m，4H)，2.87(s，3H)，1.21(t，J＝7.14Hz，3H)。
MS m/z 404(M+H)+。
實施例7B步驟1N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺酰基)-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將制備實施例7步驟4的化合物時獲得的2-(1，2-二甲基哌嗪-2-基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸4-氟芐基酯溶于THF/NaOH 2N(1∶1)，然后加入iPrSO2Cl(4eq)。在室溫下攪拌過夜后，再加入iPrSO2Cl(2.4eq)和NaOH 2N(2.4eq)以完成反應。在3h后，加入NaOH 2N(10eq)，在室溫攪拌反應混合物10min。標題產物通過制備型HPLC(柱C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA梯度)分離。
1H NMR(DMSOd6+TFA，300K，300MHz)δ9.48(bt，J＝6.5Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.7.22-7.12(m，2H)，4.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.57(d，J＝6.3Hz，2H)，4.23(d，J＝14.4Hz，1H)，3.96(d，J＝10.8Hz，1H)，3.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.50-3.35(m，3H)，3.23-3.15(m，1H)，2.87(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)。
MSm/z 482(M+H)+。
實施例8N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-哌啶-2-基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-(芐氧基羰基)哌啶-2-甲酸按照類似上述實施例1或2的方法并加上脫保護步驟制備)懸浮于THF，用3eq.三乙胺和3eq.甲基碘在40℃處理。在攪拌5h后，蒸發THF，將殘余物傾入EtOAc中，用鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機相，過濾和減壓濃縮。將油性殘余物溶于EtOAc，用3eq.4-氟芐基胺在90℃處理0.5h。通過制備型RP-HPLC(C18，5μM，含0.1％TFA的乙腈/水作洗脫劑)分離出為三氟乙酸鹽的標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.28(bs，1H)，9.50(bt，1H)，9.31(bs，1H)，7.37(dd，J＝5.6Hz，8.4Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.8-4.6(m，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.4-3.3(m，1H)，2.78(bs，3H)，2.4-2.3(m，1H)，1.92-1.46(m，5H)。
MS m/z 375(M+H)+。
實施例92-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟15-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯在0℃將5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯用TFA∶二氯甲烷(3∶7)處理。讓溶液升至室溫，通過MS分析監測反應進度。在1h后，反應完成，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑。用乙醚析出標題產物，過濾收集產物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，J＝7.4Hz，2H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，5.45(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78-2.69(m，1H)，2.40-2.00(m，3H)。
MS m/z 358(M+H)+。
步驟22-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺攪拌下的步驟1產物(1.0eq.)的三氯甲烷溶液中加入三乙胺(3.0eq.)，然后加入乙酰氯(1.5eq.)。在室溫下攪拌反應物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應混合物，粗制產物直接用于下一步驟無需再提純。以上粗制產物(1.0eq.)的NMP溶液用4-氟芐基胺(2.0eq.)處理。在回流下攪拌溶液直至MS分析確定反應物耗盡為止。通過RP-HPLC純化(C18，用含0.1％三氟乙酸的水和乙腈洗脫)獲得標題化合物，NMR分析為4∶1旋轉異構體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(bs，1H)，8.49(t，J＝6.2Hz，0.8H)，8.30(t，J＝6.2Hz，0.2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，5.22(dd，J＝8.0，3.2Hz，0.2H)，5.02(dd，J＝8.0，3.2Hz，0.8H)，4.60-4.47(m，2H)，3.95-3.85(m，0.8H)，3.80-3.70(m，0.2H)，3.59-3.57(m，0.8H)，3.55(s，2.4H)，3.52(s，0.6H)，3.43-3.37(m，0.2H)，2.40-1.7(m，4H)，2.5(s，2.4H)，1.75(s，0.8H)。
MS m/z 389(M+H)+。
實施例102-(1-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟12-(2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
將2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯溶于EtOAc，在大氣壓下用10％Pd/C催化氫化過夜。在過濾并蒸發后獲得粗制標題產物。
步驟22-(1-苯甲酰-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將THF加入步驟1的粗制產物，然后加入吡啶(2eq.)和PhCOCl(1eq.)。在室溫下攪拌過夜后，蒸發反應混合物獲得粗制標題產物。步驟32-(1-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的粗制產物溶于MeOH，加入4-氟芐基胺(3.5eq.)。在60℃攪拌溶液過夜。通過制備型RP-HPLC(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)獲得標題產物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，340K，400MHz)δ7.75-7.80(m，1H)，7.45-6.97(m，13H)，5.77(dd，J＝10，3.6Hz，1H)，4.35-4.50(m，2H)，3.72(dd，J＝16，10Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.16(dd，J＝16，3.6Hz，1H)。
MS m/z 499(M+H)+。
實施例11N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟12-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氫喹啉-1-甲酸芐基酯(將四氫喹啉-2-甲酸(Robl等，Tetrahedron Letters 1995，361593)進行氮保護，然后按照類似上述實施例1或2的方法以及脫去保護步驟制備)溶于EtOAc，在大氣壓、室溫下用10％ Pd/C催化氫化過夜。在過濾并蒸發有機溶劑后獲得為標題產物的殘余物。
步驟25-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-22-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將步驟1的殘余物溶于二氯甲烷。加入吡啶、吡啶甲酰氯鹽酸鹽和催化量DMAP。在2小時后再加入以上反應物。在蒸發溶劑后，殘余物用EtOAc稀釋，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發獲得標題產物。
步驟3N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的殘余物溶于DMF，加入4-氟芐基胺(3eq.)。在90℃攪拌反應混合物1h。標題化合物通過制備型HPLC提純，分離出其三氟乙酸鹽(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，340K)δ8.35(d，J＝4.2Hz，1H)，7.81(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(bt，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.2Hz，7.0Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(t，J＝7.3Hz，1H)，6.43(bs，1H)，5.74(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.4Hz，14.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝6.4Hz，14.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.80-2.70(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)。
MS m/z 514(M+H)+。
實施例122-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟12-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 2-[(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯[用N-Boc-O-芐基-L-羥基脯氨酸按照類似以上實施例1或2的化學過程獲得；步驟1-3產物的立體化學結構基于初始原料的立體化學結構]溶于二氯甲烷(0.03M)，然后加入過量的TFA。混合物在室溫下攪拌1h。真空蒸發溶劑。溶于吡啶的殘余物中加入苯甲酸酐(2eq.)。在室溫下攪拌混合物5h。真空蒸發吡啶，溶于EtOAc的殘余物用HCl(1M)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發獲得黃色固體標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K)δ8.07(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.3Hz，H)，7.62(t，J＝7.74Hz，2H)，7.52-7.49(m，5H)，7.33-7.30(m，5H)，5.47(bt，1H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36(bs，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.57(d，J＝11.2Hz，1H)，2.70(t，J＝12.2Hz，1H)，2.31-2.28(m，1H)。
步驟22-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟1的化合物溶于甲醇，加入4-氟芐基胺(5eq.)。將混合物回流過夜。在冷卻后，過濾反應混合物，用乙醚洗滌獲得白色固體標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ12.15(s，1H)，9.00(brt，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.41-7.20(m，10H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.27(t，J＝8Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，4.56-4.38(m，2H)，4.26(bs，1H)，4.25(d，J＝11.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.52(d，J＝11.2Hz，1H)，2.66-2.63(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)。
MS m/z 557(M+H)+。
步驟32-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的標題化合物溶于AcOH，加入10％Pd/C(10％重量)。將混合物在氫氣氛下攪拌過夜。濾除Pd/C，真空蒸發AcOH，所得標題化合物用甲醇洗滌。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.1(s，1H)，9(bt，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.41-7.33(m，4H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.27(t，J＝8Hz，1H)，5.08(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.8Hz，7.3Hz，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.20(d，J＝7.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.41-2.36(m，1H)，2.2-2.1(m，1H)。
MS m/z 467(M+H)+。
實施例13N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2基甲基)-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酰胺將2-乙基4-甲基5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酸酯(按照類似上述實施例1或2的方法，通過實施例4步驟1的初始原料的保護反應和烷基化反應制備)溶于DMF，加入4-氟芐基胺(3.1eq.)，將混合物在90℃攪拌過夜。在濃縮溶劑后，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發獲得粗制的N-(4-氟芐基)-2-乙氧基羰基-1-甲基-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺。此粗制產物中加入2-甲基吡啶胺(8eq.)，將反應物在90℃攪拌過夜。通過制備型RP-HPLC純化(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)獲得為其三氟乙酸鹽的標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ12.70(bs，1H)，9.75-9.65(m，2H)，8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.17(t，J＝9.2，2H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)。
MS m/z 412(M+H)+。
實施例142-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟12-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 2-(2，2-二甲氧基乙基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0eq.)(用3，3-二甲氧基丙腈通過類似上述實施例1或2的方法制備)的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨獲得標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，300K，400MHz)δ9.80(br s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，5.04(br s，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.28(s，6H)，3.01(d，J＝5.5Hz，2H)。
MSm/z 366(M-H)+步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟1產物用混合物HCl 1N/THF在40℃處理1h。真空除去有機物，殘余物用DCM萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得泡沫狀標題化合物，它立即在以下的還原性氨化中反應。
MSm/z 320(M+H)+。
步驟32-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2產物溶于MeOH，用醋酸鈉(1.6eq.)、1-苯甲酰基哌嗪(2eq.)和氰基硼氫化鈉(1.43eq.)處理。將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物，通過RP-HPLC純化(C18，用含0.1％TFA的水和乙腈洗脫)獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3+TFA，273K，600MHz)δ10.431(br s，1H)，8.38(t，J＝5.7Hz，1H)，7.61(t，J＝6.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，7.41(d，J＝7.4Hz，2H)，7.28(2H，被三氯甲烷重疊)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，4.97(d，J＝14Hz，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，4.10(d，J＝14Hz，1H)，3.93(d，J＝11.9Hz，1H)，3.82-3.74(m，4H)，3.61(s，3H)，3.47(t，J＝12.6Hz，1H)，3.41(br s，2H)，3.29-3-26(m，1H)，3.15-3.14(m，1H)。
MSm/z 494(M+H)+。
實施例15N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟11-烯丙基-5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將5-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]-6-羥基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(參見實施例4步驟3)溶于THF，然后加入烯丙基溴(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)。回流反應混合物2h，然后蒸發。殘余物用EtOAc稀釋，用1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑。將產物用硅膠快速色譜法提純，用石油醚/EtOAc梯度洗脫。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.47(s，1H)，5.99-5.92(m，1H)，5.25-5.14(m，2H)，4.58(d，J＝5.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.28(s，9H)。
步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺2a.將步驟1的化合物溶于二氯乙烷，加入m-CPBA(5eq.)。回流反應混合物直至初始原料完全耗盡，然后蒸發。MS m/z 311(M+H)+。
2b.將步驟2a的粗制產物溶于MeOH，加入嗎啉(6eq.)。回流反應混合物3h，然后蒸發。MS(EI+)m/z 398(M+H)+。
2c.將步驟2b的粗制產物溶于DMF，加入4-氟芐基胺(3eq.)。在90℃攪拌反應混合物3h。通過RP-HPLC純化(CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)獲得為其三氟乙酸鹽的標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，340K)δ9.27(bt，1H)，7.94(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.30-4.36，(m，1H)，4.09(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.91-3.86(m，5H)，3.34-3.30(m，5H)，3.18(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)。
MS m/z 407(M+H)+。
實施例162-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟11-芐基-2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯將1-芐基-2-甲基(2S，4R)4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的二氯甲烷溶液滴加到預先冷卻至-78℃的N，N-二乙基氨基三氟化硫(1.0eq.)的二氯甲烷溶液。攪拌反應物，同時讓溫度升至25℃。真空濃縮溶劑，粗產物用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶EtOAc＝1∶1)獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.42-7.30(m，5H)，5.35-5.10(m，3H)，4.65(d，J＝9.6Hz，0.5H)，4.57(d，J＝9.4Hz，0.5H)，3.99-3.62(m，2H)，3.79(s，1.5H)，3.68(s，1.5H)，2.62-2.29(m，2H)。
MSm/z 282(M+H)+。
步驟2(4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸將溶于甲醇的1-芐基-2-甲基-(2S，4S)-4-氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯用NaOH 1N(2eq.)處理，在50℃攪拌反應混合物3h。在濃縮溶劑后，加入HCl 1N直至pH＝1，水層用二氯甲烷萃取三次。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，在濃縮后獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz，300K)δ7.45-7.30(m，5H)，5.33-5.18(m，3H)，4.70-4.60(bm，1H)，4.00-3.65(m，2H)，2.85-2.25(m，2H)。
MSm/z 268(M+H)+。
步驟3(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯攪拌下的(4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸的二噁烷溶液用吡啶(0.7eq.)和Boc2O(1.3eq.)處理，然后加入碳酸氫銨(1.26eq.)，在室溫下攪拌混合物15h。濃縮二噁烷，將殘余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在過濾并濃縮后獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ7.40-7.28(m，5H)，5.25(dt，JH-F＝53.6Hz，J＝4.5Hz，1H)，5.13-5.06(m，2H)，4.28(d，J＝9.6Hz，1H)，3.80-3.63(m，2H)，2.45-2.21(m，2H)。
MSm/z 267(M+H)+。
步驟4(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯將含(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯的二氯甲烷在0℃用Et3N(2.1eq.)處理，滴加三氟乙酸酐。在0℃攪拌反應混合物0.5h，在室溫攪拌10min。然后，將其用二氯甲烷稀釋，用HCl 1N和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后過濾，在濃縮后獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ7.42-7.30(m，5H)，5.40(dbt，JH-F＝52.3Hz，1H)，5.20(d，J＝12.7Hz，1H)，5.16(d，J＝12.7Hz，1H)，4.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.68-3.56(m，2H)，2.63-2.41(m，2H)。
MSm/z 249(M+H)+。
步驟5(2S，4S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯將(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯溶于無水乙醇，用三乙胺(1.5eq.)和羥基胺鹽酸鹽(1.3eq.)處理。在50℃攪拌反應混合物3h，然后減壓除去溶劑。殘余物在水和二氯甲烷間分配，水層用二氯甲烷萃取三次。有機相用硫酸鈉干燥，過濾。然后將通過濃縮獲得的固體用MeOH重結晶獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ9.10(bs，1H)，7.40-7.25(m，5H)，5.35-5.15(m，3H)，5.07(m，2H)，4.43(d，J＝9.1Hz，1H)，3.72-3.56(m，2H)，2.45-2.20(m，2H)。
MSm/z 282(M+H)+。
步驟62-{[(氨基-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯在60℃，將含(2S，4S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯的氯仿用丁炔二酸二甲酯處理3h。然后濃縮氯仿獲得標題化合物的8∶2異構體混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.45-7.25(m，5H)，6.51(bs，1.6H)，6.14(bs，0.4H)，5.64(s，0.8H)，5.61(s，0.2H)，5.30(dt，JH-F＝53.9Hz，J＝4.6Hz，1H)，5.15-5.04(m，2H)，4.51(t，J＝8.8Hz，0.8H)，4.44(bt，0.4H)，3.85-3.48(m，8H)，2.67-2.23(m，2H)。
MSm/z 424(M+H)+。
步驟72-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將2-{[(氨基-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯在鄰二甲苯中回流6h。然后將反應混合物冷卻至室溫，加入石油醚。析出淺褐色固體，在過濾后獲得不純凈的標題化合物，在以下反應中原樣使用。
步驟85-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將含2-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶用苯甲酸酐(1.3eq.)處理，在室溫下攪拌反應混合物過夜。濃縮吡啶，將殘余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，然后過濾，在濃縮后獲得粗產物，將其用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ13.50(bs，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(t，J＝7.35Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.15(m，5H)，5.36(dbt，JH-F＝54Hz，1H)，5.14(m，2H)，5.02-4.93(m，1H)，3.95-3.60(m，2H)，3.76(s，3H)，2.80-2.36(m，2H)。
MSm/z 496(M+H)+。
步驟95-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將溶于無水二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯加入氫化鋰(1.2eq.)的無水二噁烷懸浮液。在38℃攪拌反應混合物45min，然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq.)，將混合物加熱至58℃，在此溫度攪拌3h。然后將反應混合物冷卻，加入冰醋酸(0.2eq.)，接著加入水和乙酸乙酯。分離出水層，用乙酸乙酯萃取；有機相用硫酸鈉干燥，然后過濾，在濃縮后獲得粗產物，將其用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯4∶6至2∶8)獲得標題化合物，NMR證實為4.6∶5.4的旋轉異構體混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.08(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79(t，J＝7.3Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.11(m，5H)，5.48-5.38(m，2H)，5.20(d，J＝12.8Hz，0.46H)，5.12(d，J＝11.8Hz，0.54H)，5.10(d，J＝12.5Hz，0.54H)，4.92(d，J＝12.8Hz，0.46H)，4.00-3.75(m，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，1.6H)，3.52(s，1.4H)，2.90-2.65(m，2H)。
MSm/z 510(M+H)+。
步驟102-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2]-5-(苯甲酰氧基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯在氫氣氛、室溫下，將溶于乙酸乙酯的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯用Pd/C 10％(10％w/w)和乙酸酐(1eq.)處理。在室溫下攪拌反應混合物18h，然后用硅藻土過濾懸浮液獲得標題化合物，NMR分析為7∶3的旋轉異構體混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.07(m，2H)，7.78(m，1H)，7.62(m，2H)，5.75-5.26(m，2H)，4.13-3.60(m，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，3H)，2.79-2.36(m，2H)，2.03(s，2.1H)，1.87(s，0.9H)。
MSm/z 418(M+H)+。
步驟112-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH(0.12N)，用4-F-芐胺(3eq.)在封閉管中處理。在65℃攪拌反應混合物18h，然后將其冷卻。蒸發溶劑，將殘余物用乙醚洗滌幾次獲得固體，將其用乙醇重結晶，再用乙醚洗滌獲得標題化合物，NMR證實為7.3∶2.7的旋轉異構體混合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ12.01(bs，1H)，8.52(t，J＝6.3Hz，0.7H)，8.34(t，J＝6.3Hz，0.3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，5.39(dbt，JH-F＝54.3Hz，0.7H)，5.29(dt，JH-F＝54.2Hz，J＝4.4Hz，0.3H)，5.38(d，J＝8.9Hz，0.3H)，5.18(dd，J＝9.2和1.6Hz，0.7H)，4.55-4.47(m，2H)，4.20-3.78(m，2H)，3.51(s，2.1H)，3.50(s，0.9H)，2.75-2.54(m，1H)，2.47-2.27(m，1H)，2.00(s，2.1H)，1.81(s，0.9H).
MSm/z 407(M+H)+。
實施例172-{(2S，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟1(4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸
按照Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，875-885中報道的方法合成。
步驟2(2S，4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯向溶于二噁烷的化合物(4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸中加入Boc酸酐(1.3eq)、NH4HCO3(1.26eq.)和吡啶。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去二噁烷，將溶于乙酸乙酯的殘余物用HCl1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得伯酰胺。將粗制產物溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2.1eq.)。將混合物冷卻至0℃，加入三氟乙酸酐(1.1eq.)。在1h后，將二氯甲烷溶液稀釋，用HCl 1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發。將化合物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝20％∶80％)，NMR分析為4∶6的旋轉異構體混合物。
1H MR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.45-7.3(m，5H)，5.20(d，J＝12Hz，0.4H)，5.14(s，1.2H)，5.12(d，J＝12Hz，0.4H)，4.75(t，J＝7Hz，0.4H)，4.64(t，J＝7.8Hz，0.6H)，4.02(bs，1H)，3.6-3.45(m，2H)，3.21(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.40-2.25(m，1H)。
步驟3(2S，4R)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯
溶于乙醇(0.4M)的(2S，4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯中加入羥基胺鹽酸鹽(1.3eq.)和三乙胺(1.5eq.)。將混合物在40℃攪拌4h，然后在室溫攪拌過夜。真空濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾后濃縮獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ9.05(bs，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.4(bs，2H)，5.10(d，J＝13Hz，1H)，5.03(d，J＝13Hz，1H)，4.26(t，J＝7.4Hz，1H)，3.97(bs，1H)，3.63-3.45(m，2H)，3.22(s，3H)，2.3-2.03(m，2H)。
步驟42-{[(氨基-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯溶于氯仿的(2S，4R)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯中加入丁炔二酸二甲酯(1.1eq.)。回流混合物1h，在40℃攪拌過夜。真空除去氯仿，粗制產物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)。兩種異構體的比例為7∶3。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.40-7.23(m，5H)，6.7-6.55(2bs，1.4H)，6.35-6.2(bs，0.6H)，5.61(s，0.7H)，5.59(s，0.3H)，5.10(d，J＝13Hz，0.7H)，5.08(s，0.6H)，5.02(d，J＝13Hz，0.7H)，4.30-4.20(m，1H)，3.97(bs，1H)，3.78(s，2.1H)，3.73(s，0.9H)，3.62(s，0.9H)，3.59(s，2.1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.22(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將2-{[(氨基-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯溶于二甲苯，將溶液在150℃攪拌3h，在室溫攪拌過夜。真空濃縮二甲苯。溶于吡啶的粗制化合物中加入苯甲酸酐(1.3eq.)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空濃縮溶液，將粗產物溶于乙酸乙酯，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發。將粗制產物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝10∶90)，NMR證實為1∶1旋轉異構體混合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ13.5(s，1H)，8.09(t，J＝7.0Hz，2H)，7.82-7.75(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，7.12-7.06(m，1H)，5.10(s，1H)，5.09(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.88(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.66(dd，J＝16.2和8.0Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.75-3.60(m，2H)，3.25(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)。
步驟65-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
溶于二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯中加入LiH(1.4eq.)，將反應混合物在38℃攪拌40min。溫度升至60℃，滴加硫酸二甲酯(1.3eq.)。在2h后，將反應混合物冷卻至0℃，加入HCl 1N猝滅反應物。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用HCl 1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。所需產物通過硅膠快速色譜法分離(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)，NMR證實為1∶1旋轉異構體混合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ8.08(t，J＝6.8，2H)，7.82-7.75(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.38-7.22(m，4H)，7.08-7.02(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，5.13(d，J＝13.1Hz，0.5H)，5.07(d，J＝13.1Hz，0.5H)，5.06(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.84(d，J＝12.4Hz，0.5H)，4.08-4.17(m，1H)，3.73(s，3H)，3.75-3.55(m，2H)，3.65(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，3.26(s，3H)，2.62-2.52(部分在DMSO下)(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)。
MSm/z 522(M+H)+步驟7(2S，4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯溶于甲醇的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S，4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯中加入4-F-芐基胺(3eq.)。在回流下攪拌反應混合物過夜。真空除去甲醇，將殘余物用乙醚研磨獲得標題產物，NMR證實為4∶6旋轉異構體混合物1H NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，300K)δ14.0(bs，1H)，8.92(t，J＝6.4Hz，0.4H)，8.73(t，J＝5.9Hz，0.6H)，7.35-7.25(m，4H)，7.20-7.05(m，4H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.09-4.95(m，1H)，5.09(d，J＝12.3Hz，0.6H)，4.75(d，J＝12.3Hz，0.6H)，5.05(d，J＝13Hz，0.4H)，4.98(d，J＝13Hz，0.4H)，4.52-4.43(m，2H)，4.12-4.06(bm，0.4H)，4.06-4.02(bm，0.6H)，3.87(dd，J＝11.5和4.5Hz，0.4H)，3.84(dd，J＝12和2.7Hz，0.6H)，3.65-3.55(m，1H)，3.59(s，1.2H)，3.41(s，1.8H)，3.25(s，3H)，2.45-2.40(部分在DMSO下)(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)。
MSm/z 511(M+H)+步驟8N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將(2S，4)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯溶于甲醇，加入Pd/C 10％wt(14％w/w)。將混合物在氫氣氛、室溫下攪拌。在2h后，過濾反應混合物，真空除去甲醇獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，300K)δ12.58(bs，1H)，10.16(bs，1H)，9.74(t，J＝6.3Hz，1H)，8.90(bs，1H)，7.36(dd，J＝8.5和5.7Hz，2H)，7，19(t，J＝8.8Hz，2H)，5.01(bs，1H)，4.50-4.60(m，2H)，4.19(bs，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.47(s，3H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32(s，3H)，2.74(dd，J＝13.9和7.5Hz，1H)，2.17-2.10(m，1H)。
MSm/z 377(M+H)+步驟92-{(2S，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺中加入三乙胺(1eq.)。冷卻反應混合物至0℃，加入氯代乙醛酸甲酯(3eq.)。在1h后，濃縮反應混合物，加入許多過量二甲基胺2M的THF溶液(30eq.)。濃縮反應混合物，通過HPLC純化(Waters，Symmetry C18，5um，19×50mm用含0.1％三氟乙酸的水和乙腈洗脫)分離所需化合物，NMR證實為2∶8旋轉異構體混合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz，340K)δ11.9(bs，1H)，8.99(bs，0.8H)，8.85(bs，0.2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，5.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝14.9和6.7Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.9和6.4Hz，1H)，4.10(bs，1H)，3.91(dd，J＝11.6和4.6Hz，0.2H)，3.79(dd，J＝11.2和4.4Hz，0.8H)，3.60-3.50(m，1H)，3.58(s，2.4H)，3.48(s，0.6H)，3.29(s，0.6H)，3.27(s，2.4H)，2.87(s，2.4H)，2.81(s，2.4H)，2.64(s，0.6H)，2.57(s，0.6H)，2.70-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，0.8H)，2.20-2.10(m，0.2H)。
MSm/z 476(M+H)+實施例18N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺(11)
步驟2-氨基-2-甲基丙腈 Organic Synthesis Coll.Vol.II p29將丙酮氰醇用MeOH(約3mmol/mL)稀釋。冷卻溶液，通入氨氣至飽和，讓反應混合物靜置1天。通過旋轉蒸發蒸去過量的氨和甲醇。殘余物為標題產物。
步驟21-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯在外部冷卻下，2-氨基-2-甲基丙腈的水懸浮液中加入等摩爾量Na2CO3和略微過量(1.1eq)氯甲酸芐基酯。將反應混合物在室溫攪拌o/n，用EtOAc萃取，有機相用NaHCO3洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。獲得白色固體產物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.33(bs，5H)，5.15(s，2H)，4.98(bs，1H)，1.68(s，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ153.33，13.81，127.81，127.63，127.55，120.64，66.56，46.19，26.67；MS(M+1)m/z 219。
步驟32-氨基-2-(羥基亞氨基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸芐基酯將含羥基胺鹽酸鹽的甲醇加入攪拌下的等摩爾量氫氧化鉀的甲醇溶液。攪拌混合物15min，過濾除去析出的氯化鉀。將濾液加入等摩爾量腈，將溶液在40℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫，濃縮。所得殘余物用水研磨，在真空干燥后獲得主要是標題產物的白色固體。
1H-NMR(DMSO)δ9.12(bs，1H)，7.48(bs，5H)，7.08(bs，1H)，5.33(bs，2H)，4.98(s，2H)，1.39(s，6H)；MS(M+1)m/z 252。
步驟42-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將2-氨基-2-(羥基亞氨基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸芐基酯懸浮于氯仿，用1.2eq丁炔二酸二甲酯處理，將反應物回流過夜。在室溫冷卻后，蒸去揮發分，將殘余物溶于二甲苯，在145℃加熱48h。在室溫下攪拌反應混合物過夜，析出淺褐色固體產物(5)。過濾收集此固體，用乙醚洗滌。
1H-NMR(DMSO)δ12.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.44(bs，1H)，7.30(bs，5H)，4.95(s，2H)，3.80(s，3H)，1.47(s，6H)；MS(M+1)m/z 362。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯攪拌下的2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶溶液中加入1.1eq苯甲酸酐，在室溫下延長攪拌過夜。蒸發吡啶，將殘余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl和鹽水洗滌。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，通過旋轉蒸發濃縮，殘余物通過快速柱色譜法提純(SiO2，石油醚/乙酸乙酯60/40v/v作洗脫劑)。收集并蒸發合適部分獲得標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.2(bs，1H)，8.15(d，J＝7.4Hz，2H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(bs，5H)，5.54(bs，1H)，5.05(s，2H)，3.82(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(M+1)m/z 466。
步驟65-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯攪拌下的LiH(1.1eq)的二噁烷溶液中加入5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯，將混合物在38℃攪拌45min。在冷卻至室溫后，加入硫酸二甲酯(1.3eq)，將反應混合物在60℃加熱2h。然后將混合物冷卻至室溫，蒸發二噁烷，將殘余物用快速色譜法提純，用65/55v/v石油醚/乙酸乙酯洗脫。收集并蒸發適當部分獲得標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(bs，5H)，5.63(bs，1H)，5.03(s，2H)，3.80(s，3H)，3.63(bs，3H)，1.72(s，6H)；MS(M+1)m/z480。
步驟81-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯
5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的甲醇溶液中加入對氟芐基胺(3eq)，將混合物回流過夜。在蒸發甲醇后，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發獲得標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ11.9(bs，1H)，7.79(bt，1H)，7.35-7.29(m，7H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，5.27(bs，1H)，5.02(bs，2H)，4.58(d，J＝6.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.70(s，6H)；MS(M+1)m/z 469。
步驟92-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺在催化量10％ Pd/C存在下，將1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯的甲醇溶液在氫氣氛下攪拌過夜。然后通過硅藻土濾除催化劑，濃縮濾液。在用乙醚研磨后獲得產物。
1H-NMR(DMSO)δ12.31(bs，1H)，9.68(bt，J＝6.6Hz，1H)，8.60(bs，2H)，7.43(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，4.54(d，J＝6.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，1.73(s，6H)；MS(M+1)m/z 335。
步驟10{[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯在外部冷卻下，向攪拌下的2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺(4)和三乙胺(3eq)的氯仿混合物加入氯乙醛酸甲酯(1.5eq)。加入完畢后，撤去冰浴，將混合物在室溫下攪拌3h。然后將反應混合物在氯仿和1N HCl間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮獲得標題產物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs，1H)，9.47(s，1H)，9.04(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.45(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(M+1)m/z 421。
步驟11N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺(11)將{[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯在過量2M二甲胺的THF溶液中回流2h。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發，通過RPHPLC(C18，含0.1％三氟乙酸的水/乙腈作洗脫劑)純化殘余物。收集并冷凍干燥適當部分獲得標題產物。
1H-MR(DMSO)δ12.19(s，1H)，9.32(s，1H)，9.06(t，J＝6.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5Hz，J＝5.7Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.93(s，3H)，2.87(s，3H)，1.68(s，6H)；13C-NMR(DMSO)δ168.23，163.76，163.09，161.20(d，J＝96.4Hz)，158.46，151.90，145.49，134.77，129.40(d，J＝3.2Hz)，124.29，115.05(d，J＝8.5Hz)，56.50，41.51，35.46，33.42，32.68，26.85；MS(M+1)m/z 434；MS(M+1)m/z 434。
實施例19步驟1N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸的溶液用1.9當量乙二酰氯和幾滴無水N，N-二甲基甲酰胺處理。在1h后，濃縮混合物，將殘余物用正己烷研磨，將其直接加入等摩爾2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺(實施例18步驟9中介紹)的乙腈溶液。將三乙胺(3eq)加入混合物，在室溫下攪拌反應物過夜。通過制備型RP HPLC(C18，含0.1％三氟乙酸的乙腈/水作洗脫劑)分離出標題產物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs，1H)，9.84(s，1H)，9.05(t，J＝6.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝5.6Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.74(s，6H)，一個甲基信號被水模糊；MS(M+1)m/z 445.
實施例202-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟11-芐基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯在-78℃、氮氣氛下，將二甲亞砜(2.1eq)的無水二氯甲烷溶液滴加到攪拌下的乙二酰氯(1.01eq)的無水二氯甲烷(1.25N)溶液。在15min后，緩慢加入市售1-芐基-2-甲基-(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酸酯的無水二氯甲烷溶液，在-78℃連續攪拌30min。在加入三乙胺(5eq)后，將混合物逐步升至室溫。將混合物用水猝滅，分離出水層，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空濃縮溶劑獲得殘余物，將其通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)獲得黃色油狀標題產物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，400MHz，330K)δ7.40-7.32(m，5H)，5.20-5.09(m，2H)，4.79(d，J＝9.7Hz，1H)，3.95(d，J＝17.9Hz，1H)，3.78(d，J＝17.9Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.13(dd，J＝18.7和10.6，1H)，2.62(dd，J＝18.7和2.7Hz，1H)。
MSm/z 278(M+H)+步驟21-芐基2-甲基(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯
將1-芐基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯的二氯甲烷溶液緩慢加入預先冷卻至-78℃的二乙基氨基氟化硫的二氯甲烷溶液。讓反應混合物升至室溫，與冷水混合。分離出有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發獲得黃色油狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K)δ7.40-7.32(m，5H)，5.16-5.12(m，2H)，4.63(br s，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.65(s，3H)，3.15-2.86(m，1H)，2.56-2.45(部分在DMSO下)(m，1H)。
19F NMR1H-19F dec(DMSO-d6，400MHz，330K)δ-98.13(d，J＝223.7Hz)+-98.72(d，J＝223.6Hz)(旋轉異構體a)，-101.38(d，J＝190.7Hz)+-102.00(d，J＝191.3Hz)(旋轉異構體b)(2F)。
MS m/z 300(M+H)+。
步驟31-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟-L-脯氨酸將1-芐基2-甲基(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1，2-二甲酸酯的甲醇溶液與2N NaOH(2eq)回流2h。除去甲醇，用3N HCl調節pH至1，獲得的懸浮液用乙酸乙酯萃取幾次。合并的有機物用硫酸鈉干燥，蒸發獲得深褐色油狀標題產物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，330K)δ12.96(br s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，5.11(s，2H)，4.50(bs，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.01-2.82(m，1H)，2.56-2.41(部分在DMSO下)(m，1H)。
MSm/z 284(M-H)+。
步驟4(2S)-2-氨基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯攪拌下的1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟-L-脯氨酸、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq)的二噁烷溶液中加入碳酸氫銨(1.26eq)，將混合物在室溫下攪拌20h。濃縮二噁烷，將殘余物溶于乙酸乙酯，用HCl1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發獲得黃色油狀物。
兩組信號，存在兩種構象異構體(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.56(d，J＝15.4Hz，1H)，7.39-7.34(m，5H)，7.17(d，J＝19.3Hz，1H)，5.10-5.08(m，2H)，4.42(dd，J＝9.3和4.7，0.5H)，4.34(dd，J＝9.2和4.6Hz，0.5H)，3.92-3.73(m，2H)，2.90-2.72(m，1H)，2.43-2.30(m，1H)。
MSm/z 285(M+H)+。
步驟5(2S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯將(2S)-2-氨基羰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯和三乙胺(2.1eq.)的二氯甲烷溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下滴加三氟乙酸酐(1.1eq.)。連續攪拌1h，讓混合物達到室溫。真空除去揮發分，將殘余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發獲得褐色油狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ7.40-7.34(m，5H)，5.20-5.03(m，3H)，3.99-3.72(m，2H)，3.06-2.69(m，2H)。
步驟6(2S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯在氮氣氛下，將(2S)-2-氰基-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯、羥基胺鹽酸鹽(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的乙醇溶液回流5h。濃縮混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。合并的有機物用硫酸鈉干燥，蒸發獲得泡沫狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，330K)δ9.12(bs，1H)，7.38-7.34(m，5H)，5.36(bs，2H)，5.13(d，J＝14.4Hz，1H)+5.09(d，J＝14.4Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.6和4.9Hz，1H)，4.07-3.76(m，2H)，2.80-2.71(m 1H)，2.60-2.51(部分在DMSO下)(m，1H)。
MSm/z 300(M+H)+。
步驟72-{[(氨基-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯將(2S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4，4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的氯仿溶液在氮氣氛下回流1h，濃縮溶液。將殘余物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯＝7.5∶2.5)獲得所需產物，1H NMR證實為3∶1兩種異構體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，330K)δ7.45-7.25(m，5H)，6.63(bs，1.5H)，6.30(bs，0.5H)，5.62(s，0.75H)，5.60(s，0.25H)，5.13(s，2H)，4.58(dd，J＝9.1和4.9Hz)+4.57(dd，部分重疊)(1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.79(s，2.2H)，3.74(s，0.8H)，3.66(s，0.8H)，3.61(s，2.2H)，2.93-2.81(m，1H)，2.56-2.43(部分在DMSO下)(m，1H)。
MSm/z 442(M+H)+。
步驟82-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯將2-{[(氨基-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯的鄰二甲苯溶液回流6h。然后冷卻反應物，在旋轉蒸發器濃縮。加入乙醚直到沉淀出固體，濾出固體，用另外的乙醚洗滌，干燥獲得褐色固體標題嘧啶。
兩組信號，存在兩種旋轉異構體(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ12.97(s，1H)，10.38(s，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.22-7.15(m，1H)；7.10-7.05(m，1H)，5.12(d，J＝12.6Hz，0.5H)，5.10(s，1H)，4.89(d，J＝12.6Hz，0.5H)，4.86-4.72(m，1H)，4.10-3.86(m，2H)，3.81(s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，2.64-2.53(部分在DMSO下)(m，1H)。
MSm/z 410(M+H)+。
步驟95-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯
2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-5，6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的無水吡啶用苯甲酸酐(2eq.)在室溫下處理過夜。蒸發混合物，溶于乙酸乙酯，用HCl 1N和鹽水洗滌。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發獲得油狀物，將其用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，330K)δ13.51(bs，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)，7.79(t，J＝7.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33-7.17(m，5H)，5.13(s，2H)，4.99(t，J＝7.3Hz，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.77(s，3H)，3.02-2.99(m，2H)。
MSm/z 514(M+H)+。
步驟105-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將溶于無水1，4-二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯加入LiH(1.4eq.)的二噁烷懸浮液。將混合物在38℃攪拌45min，然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq.)，將混合物升至58℃ 1h。冷卻反應混合物至16℃，加入冰醋酸(0.1eq)，然后加入水和乙酸乙酯。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾后濃縮為油狀物，將其通過硅膠色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)處理獲得所需化合物，1H NMR證實為1∶1兩種旋轉異構體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz，300K)δ8.11-8.08(m，2H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.36-7.10(m，5H)，5.50(dd，J＝9.2和4.7Hz，1H)，5.22(d，J＝12.9Hz，0.5H)，5.14-4.95(m，1H)，4.93(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.16-3.79(m，2H)，3.74(s，3H)，3.61(s，1.5H)，3.45(s，1.5H)，3.25-3.11(m，1H)，2.89-2.74(m，1H)。
MSm/z 528(M+H)+。
步驟11(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯 5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用HCl 1N、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空濃縮濾液，用乙醚研磨獲得標題化合物，NMR證實為1.5∶1兩種旋轉異構體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6TFA，300MHz，300K)δ8.92(bt，0.4H)，8.69(bt，0.6H)，7.36-7.31(m，4H)，7.20-7.09(m，4H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，0.4H)，5.07-4.99(m，1.2H)，4.81(d，J＝12.2Hz，0.4H)，4.51-4.48(m，2H)，4.38-4.21(m，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.59(s，1.2H)，3.48(s，1.8H)，3.05-2.95(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)。
MSm/z 517(M+H)+。
步驟12(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽在室溫、氫氣氛下，將(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯的MeOH溶液用Pd/C 10％wt(10％w/w)處理3h。將混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮，用三氟乙酸(10eq.)處理。真空除去過量酸，在用乙醚研磨后獲得淺黃色固體標題產物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA，300MHz，340K)δ9.60(bt，1H)，7.39(t，J＝8Hz，2H)，7.17(t，J＝8，8Hz，2H)，5.35(t，J＝8.4Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.3和6.6Hz，1H)，4.55(dd，J＝15.2和6.3Hz，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.48(s，3H)，3.30-3.14(m，1H)，2.96-2.78(m，1H)。
MSm/z 383(M+H)+。
步驟132-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4，4-二氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺在0℃，將(2S)-4，4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽的氯仿和三乙胺(1.01eq.)溶液用氯代乙醛酸甲酯(2eq.)處理。讓混合物達到室溫2h。在室溫加入二甲胺(30eq.)，將混合物攪拌過夜。真空濃縮混合物，通過制備型HPLC提純(柱C18，洗脫劑含0.1％三氟乙酸的乙腈和水)。1H NMR發現獲得標題產物的兩種旋轉異構體(比例4∶1)。
1HNMR(DMSO-d6+TFA，300MHz，300K)δ9.23(t，J＝6.5Hz，0.8H)，9.10(bt，0.2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.11(t，J＝8.8Hz，2H)，5.48(dd，J＝8.9和5.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝15.0和6.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.0和6.2Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.05-4.02(t，J＝11.8Hz，1H)，3.52(s，2.4H)，3.45(s，0.6H)，3.15-3.04(m，1.6H)，2.84(s，2.4H)，2.80(s，2.4H)，2.79-2.65(m，0.4H)，2.63(s，0.6H)，2.57(s，0.6H)。
MSm/z 482(M+H)+。
實施例21 2-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺步驟11-芐基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪1，4-二甲酸酯在-75℃，向含LDA 2M的庚烷/THF(1.5eq)的冷(-75℃)THF溶液中滴加1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等，Tetrahedron Lett.1989，305193)的THF溶液。在-75℃攪拌1小時后，加入MeI(1.5eq)。在-75℃ 2h后，讓反應混合物升至室溫，蒸發，用AcOEt稀釋，用NaHCO3、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產物用硅膠快速色譜法提純(石油醚/AcOEt，85∶15)獲得標題化合物。
1H NMR(DMSOd6，340K，300MHz)δ7.45-7.30(m，5H)，5.19(AA′系統，J＝13Hz，2H)，4.05(d，J＝14Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.66(d，J＝14Hz，1H)，3.62-3.35(m，3H)，1.66(s，3H)，1.45(s，9H)。
MSm/z 360(M+H)+。
步驟21-芐基4-叔丁基2-[(Z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亞氨基)甲基]-2-甲基哌嗪1，4-二甲酸酯將1-芐基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯的EtOH溶液加入Et3N(3.2eq)和NH2OH·HCl(3eq)的EtOH溶液。將混合物在40℃攪拌2h。在蒸發溶劑后，殘余物用AcOEt稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。殘余物再溶于氯仿，將丁炔二酸二甲酯(1.5eq)加入攪拌下的溶液。將反應物回流過夜。蒸發混合物，殘余物用硅膠快速色譜法提純(石油醚/AcOEt，65∶35)獲得標題化合物的異構體混合物，比例3.5∶1。
1H NMR(DMSOd6，340K，300MHz)。由于存在幾何異構體觀測到兩組信號δ7.48-7.25(m，5H)，6.31(bs，1.56H)，6.01(bs，0.44H)，5.63(s，0.78H)，5.55(s，0.22H)，5.12-5.02(m，2H)，3.85-3.60(m，9H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.31(m，1H)，1.51(s，2.4H)，1.45(s，0.66H)，1.41(s，9H)。
MSm/z 535(M+H)+。
步驟31-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
將1-芐基4-叔丁基2-[(Z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亞氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯溶于二甲苯，在155℃攪拌8h。在蒸發溶劑后，將殘余物溶于吡啶，加入苯甲酸酐(1.5eq)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后蒸發吡啶。殘余物用AcOEt稀釋，有機相用HCl 1N洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發。由快速色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 70/30)獲得標題產物。
1H-NMR(DMSOd6，340K，400MHz)δ12.96(bs，1H)，8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，7.37-7.22(m，5H)，5.03(s，2H)，3.96(dt，J1＝13.6Hz，J2＝5.8Hz，1H)，3.80-3.52(m，7H)，3.47-3.40(m，1H)，1.65(s，3H)，1.35(s，9H)。
MSm/z 607(M+H)+。
步驟41-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯在室溫下，將1-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯加入LiH(1.1eq)的二噁烷(7ml/mmol)懸浮液。將混合物在40℃攪拌45min，然后加入硫酸二甲酯(1.3eq)，溫度升至60℃。在1h后，將冰醋酸(0.1eq)加入反應混合物，隨后加入水(7ml/mmol)和EtOAc(7ml/mmol)。分離出水層，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，濃縮。粗產物用硅膠快速色譜法提純(AcOEt/石油醚，1∶4)將標題化合物A與B分離(比例A/B1.3/1)。
A1H NMR(CD3CN，320K，300MHz)δ8.18(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.22(m，5H)，5.08(AA′系統，J＝12Hz，2H)，4.18-3.88(m，3H)，3.81(s，3H)，3.68-3.46(m，SH，在3.58(s))，3.40-3.22(m，1H)，1.75(s，3H)，1.49(s，9H)。
MSm/z 621(M+H)+。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯將1-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯溶于AcOEt(20ml/mmol)，在atm壓力下用10％(w/w)Pd/C催化氫化過夜。在濾除催化劑后，蒸發溶劑獲得粗制產物。
1H NMR(DMSOd6+TFA，340K，400MHz)δ8.08(d，J＝7.1Hz，2H)，7.787(t，J＝7.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，2H)，4.30(d，J＝15.2Hz，1H)，3.90-3.50(m，10H)，3.35-3.25(m，1H)，1.81(s，3H)，1.37(s，9H)。
MS(EI+)m/z 487(M+H)+。
步驟62-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將粗制5-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH，加入對氟芐基胺(3.0eq)，將混合物回流過夜。蒸發溶劑獲得粗產物。
MSm/z 476(M+H)+。
將前一步驟獲得的粗產物溶于MeOH(20ml/mmol)，加入NaCNBH3(2.8eq)、AcONa(3.2eq)和HCHO 37％的H2O溶液(4eq)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，蒸發，獲得的粗制固體(2-[4-(叔丁氧基羰基)-1，2-二甲基哌嗪-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酸4-氟芐基酯)用乙醚洗滌。
MS(EI+)m/z 490(M+H)+。
脫去Boc基團在DCM/TFA(1∶1，10ml/mmol)中進行1h。
MS(EI+)m/z 390(M+H)+。將粗制產物溶于DCM，加入Et3N(3.3eq)和MeSO2Cl(2.6eq)，在室溫下攪拌反應物過夜。蒸發反應混合物，粗制殘余物通過制備型HPLC提純(C18，CH3CN/H2O+0.01％TFA的梯度)獲得標題產物。
1H NMR(CD3CN+TFA，320K，400MHz)δ8.51(bs，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，4.04(dd，J1＝14.4Hz，J2＝2.2Hz，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.68(dt，J1＝13.6Hz，J2＝3.3Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，2.94(s，3H)，2.81(s，3H)，1.92(s，3H)。
MSm/z 468(M+H)+。
以下表1和2列出已經制備的本發明化合物。表格中提供各個化合物的結構和名稱、FIA-MS測定的其分子離子+1(M+)或分子離子-1(M-)的質量以及制備該化合物使用的合成流程。當制備的化合物為鹽時，鹽的標示包括在化合物名稱內。表1中合成流程標注為“1*”表示以上流程1，但是用于脫去嘧啶酮環中2-取代基上的Boc、Cbz或芐基的附加脫保護步驟除外。
表1

表2

雖然前述說明書公開了本發明的原理，提供了示例說明目的的實施例，但是本發明實際包括所有屬于以下權利要求書范圍的常規變化、更動和/或改進。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1為(1)H，(2)-C1-6烷基，它任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、或-N(R2)C(＝O)C(＝O)N(RaRb)，(3)-Rk，(4)-C1-6烷基-Rk，其中(i)烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-C2-6烷基-OH，前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上；(ii)烷基任選被以下基團單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs、-N(Ra)-C0-6烷基-Rs、-O-C0-6烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-6烷基-Rs；其中Rs為(a)任選被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基；(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-6烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基；(5)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk，(6)-C0-6烷基-S(O)n-C0-6烷基-Rk，(7)-O-C1-6烷基-ORk，(8)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-Rk，(9)-O-C1-6烷基-S(O)nRk，(10)-C0-6烷基-N(Ra)-Rk，(11)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-Rk，(12)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-ORk，(13)-C0-6烷基-C(＝O)-Rk，(14)-C0-6烷基-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk，(15)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-C0-6烷基-Rk，(16)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)-O-C0-6烷基-Rk，或(17)-C0-6烷基-N(Ra)C(＝O)C(＝O)Rk；R2為任選被一個或多個取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自獨立為(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-O-C1-6烷基，(5)-O-C1-6鹵代烷基，(6)-C(＝O)Ra，(7)-CO2Ra，(8)-SRa，(9)-S(＝O)Ra，(10)-N(RaRb)，(11)-C(＝O)N(RaRb)，(12)-N(Ra)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RbRc)，(13)-SO2Ra，(14)-N(Ra)SO2Rb，(15)-SO2N(RaRb)，(16)-N(Ra)-C(Rb)＝O，(17)-C3-8環烷基，(18)芳基，其中該芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C0-6烷基-N(RaRb)或被含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環取代的-C1-6烷基；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；或(19)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環雜環；其中所述雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代、苯基或萘基；前提條件是任何以下取代基都不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-SRa、-S(＝O)Ra或-N(Ra)-C(Rb)＝O；R3為-H或-C1-6烷基；R4為(1)H，(2)任選被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NO2、-N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra或-N(Ra)CO2Rb，(3)任選被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH或O-C1-4烷基，并且所述C1-6烷基被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代(i)C3-8環烷基，(ii)芳基，(iii)苯環與C5-7環烷基稠合構成的稠合雙環碳環，(iv)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，(v)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，或(vi)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環雜環，其中至少一個環為芳族環，(4)任選被芳基取代的C2-5炔基，(5)任選被芳基取代的C3-8環烷基，(6)芳基，(7)苯環與C5-7環烷基稠合構成的稠合雙環碳環，(8)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，(9)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，或(10)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環雜環，其中至少一個環為芳族環；其中(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各個芳基或者(3)(iii)或(7)中的各個稠合碳環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-6烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-6烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-6烷基-N(Ra)CO2Rb、芳基、-C1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C0-6烷基-het，其中het為含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，并且het任選與苯環稠合而且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或-CO2Ra；(3)(iv)或(8)中的各個飽和雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；(3)(v)或(9)中的各個雜芳族環或者(3)(vi)或(10)中的各個稠合雙環雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基；或者R3和R4與它們二者連接的氮一起構成任選被一個或多個取代基取代的C3-7氮雜環烷基，所述取代基各自獨立為-C1-6烷基或氧代；Ra、Rb、Rc和Rd各自獨立為-H或-C1-6烷基；Rk為碳環或雜環，其中該碳環或雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C1-6烷基，它任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(5)-O-C1-6烷基，它任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(6)-NO2，(7)氧代，(8)-C(＝O)Ra，(9)-CO2Ra，(10)-SRa，(11)-S(＝O)Ra，(12)-N(RaRb)，(13)-C(＝O)N(RaRb)，(14)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(15)-N(Ra)C(＝O)Rb，(16)-SO2Ra，(17)-SO2N(RaRb)，(18)-N(Ra)SO2Rb，(19)-Rm，(20)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(21)-C0-6烷基-N(Ra)-C0-6烷基-Rm，(22)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rm，(23)-C0-6烷基-S-C0-6烷基-Rm，(24)-C0-6烷基-C(＝O)-C0-6烷基-Rm，(25)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，(26)-C(＝O)N(Ra)-C0-6烷基-Rm，(27)-N(Ra)C(＝O)-Rm，(28)-N(Ra)C(＝O)-C1-6烷基-Rm，其中烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(29)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-C0-6烷基-Rm，(30)-N(Ra)-C(＝O)-O-C0-6烷基-Rm，(31)-N(Ra)-C(＝O)-N(Rb)-SO2-C0-6烷基-Rm，(32)-C(＝O)-C(＝O)-N(RaRb)，(3 3)-C(＝O)-C1-6烷基-SO2Ra或(34)-C(＝O)-C(＝O)Rm；Rk中的碳環為(i)C3-C8飽和或不飽和單環，(ii)C7-C12雙環環系或(iii)C11-C16三環環系；其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余的一個或兩個環，或者與其余的一個或兩個環稠合，并且各個環為飽和或不飽和的環；Rk中的雜環為(i)4-8元飽和或不飽和單環，(ii)7-12元雙環環系或(iii)11-16元三環環系；其中(ii)或(iii)中的各個環獨立于其余的一個或兩個環，或者與其余的一個或兩個環稠合，并且各個環為飽和或不飽和的環；單環、雙環環系或三環環系含有1-6個選自N、O和S的雜原子，其余為碳原子；其中任何一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化，任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化；各個Rm獨立為C3-8環烷基；芳基；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環雜環；或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和的9-10元雙環雜環；其中所述雜環或雙環雜環的任何一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化并且任何一個或多個氮雜原子任選被季銨化；其中Rm中的環烷基或芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、芳基或-C1-6烷基-芳基；Rm中的單環或雙環雜環任選被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基、-C1-6烷基-芳基、-C(＝O)-芳基、-CO2-芳基、-CO2-C1-6烷基-芳基、含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；各個n獨立為整數0、1或2。
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(＝O)Rb、 -N(Ra)C(＝O)Rk或-N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)(3)-Rk，(4)-C1-4烷基-Rk，其中(i)烷基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(＝O)-C0-4烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-4-OH；(ii)烷基任選被以下基團單取代-Rs、-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-Rs、-N(Ra)-C0-4烷基-Rs、-O-C0-4烷基-Rs或-N(Ra)-C(＝O)-C0-4烷基-Rs；其中Rs為(a)任選被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基各自獨立為鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基；(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代或苯基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)-C0-4烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代或苯基，或(5)-(CH2)0-3-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-N(RaRb)或-C(＝O)-(CH2)0-2-N(RaRb)，(3)-Rk，(4)-(CH2)1-4-Rk，其中(i)-(CH2)1-4-部分任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb)；(ii)-(CH2)1-4-部分任選被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs單取代；其中Rs為(a)任選被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基；或(b)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中所述雜芳族環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基；或(c)含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra或-CO2Ra，(5)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk，(6)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rb，(7)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)Rk或(8)-C(CH3)2N(Ra)C(＝O)C(＝O)N(RbRc)。
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rk為C3-8環烷基；選自苯基和萘基的芳基；選自茚滿基和四氫萘基的雙環碳環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；或苯環與含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環稠合的雙環雜環；其中所述環烷基、芳基、雙環碳環、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C1-4鹵代烷基，(5)-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(6)-O-C1-4鹵代烷基，(7)-O-C1-4烷基，它任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(8)-NO2，(9)氧代，(10)-C(＝O)Ra，(11)-CO2Ra，(12)-SRa，(13)-S(＝O)Ra，(14)-N(RaRb)，(15)-C(＝O)N(RaRb)，(16)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(17)-N(Ra)C(＝O)Rb，(18)-SO2Ra，(19)-SO2N(RaRb)，(20)-N(Ra)SO2Rb，(21)-Rm，(22)-C1-4烷基-Rm，(23)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm，(24)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm，(25)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm，(26)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，(27)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，(28)-C(＝O)N(Ra)-Rm，或(29)-C(＝O)-C(＝O)N(RaRb)。
5.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各個Rm獨立為C3-7環烷基；選自苯基和萘基的芳基；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，其中任何氮任選被氧化構成N-氧化物；或苯環與含1-3個選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環稠合的雙環雜環；其中Rm中的環烷基或芳基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、苯基或-(CH2)1-2-苯基；Rm中的飽和雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基、含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環或含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；Rm中的雜芳族環或雙環雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
6.權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Rk為苯基；含1-2個雜原子的5-6元飽和雜環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；含1-2個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；或苯環與含1-2個氮原子的5-6元飽和雜環稠合的雙環雜環；其中(a)苯基、飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)氟，(2)氯，(3)溴，(4)-OH，(5)-CF3，(6)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-OCF3、-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)或N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)，(7)-OCF3，(8)-O-C1-4烷基，(9)-C(＝O)Ra，(10)-CO2Ra，(11)-SRa，(12)-SRa，(13)-N(RaRb)，(14)-C(＝O)N(RaRb)，(15)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(16)-N(Ra)C(＝O)Rb或(17)-SO2Ra；(b)苯基任選被以下基團單取代(1)-(CH2)1-2-Rm或(2)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；(c)飽和雜環、雜芳族環或雙環雜環任選被以下基團單取代或雙取代(1)氧代，(2)-(CH2)1-2-Rm，(3)-O-(CH2)1-2-Rm，或(4)-(CH2)0-1-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm。
7.權利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中各個Rm獨立為環丙基；苯基；選自以下基團的5-6元飽和雜環吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基；或選自以下基團的5-6元雜芳族環噻吩基、任選為N-氧化物形式的吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、呋喃基和噠嗪基；其中所述環丙基為未取代的基團；所述苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；所述飽和雜環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-CH2-苯基；所述雜芳族環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為(1)-C1-6烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上，(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中所述苯基(a)任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-4烷基-N(RaRb)；(b)任選被-C1-4烷基單取代，其中-C1-4烷基被含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環取代，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；或(4)任選被-OH取代并且被含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或(5)被含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基。
9.權利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為-H或-C1-4烷基。
11.權利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為-H或甲基。
12.權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為-H。
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為芳基取代的C1-4烷基，所述芳基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-4烷基-N(RaRb)、-C(＝O)N(RaRb)、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C1-4烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-4烷基-N(Ra)CO2Rb、連接兩個相鄰環碳原子的亞甲二氧基、苯基、-C1-4烷基-苯基、-O-苯基或-(CH2)0-2-het；其中het為含1-4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，het任選與苯環稠合并且任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2Ra。
14.權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為H或-C1-4烷基。
15.權利要求14的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4氟烷基。
16.權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為對氟芐基或2，3-二甲氧基芐基。
17.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-Rk；Rk為苯基，該苯基(a)任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)鹵素，(2)-C1-6烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(3)-C1-6鹵代烷基，(4)-O-C1-6鹵代烷基，(5)-C(＝O)Ra，(2)-CO2Ra，(3)-C(＝O)N(RaRb)或(4)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)；(b)任選被以下基團單取代(1)-C1-4烷基-Rm，或(2)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm；其中Rm為選自苯基和萘基的芳基；含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；其中Rm中的芳基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；Rm中的飽和雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代，另外，任選被以下基團單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；Rm中的雜芳族環任選被1-2個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代。
18.權利要求17的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基；R3為-H；R4為(1)-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；或(2)選自以下的稠合雙環碳環和其中Z1為-H或-OH；各個Ra和Rb獨立為H或-C1-4烷基。
19.權利要求18的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為4-氟芐基或2，3-二甲氧基芐基。
20.權利要求1的化合物，所述化合物為式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽其中Q為(1)任選被1-2個-O-C1-4烷基取代的甲基，(2)任選被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為-F、-Cl、Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、連接兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基，或(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；其中所述飽和雜環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、氧代、苯基或-C(＝O)-苯基；T為(1)-H，(2)-OH，(3)任選被-OH或-O-C1-4烷基取代的甲基或乙基，(4)-O-C1-4烷基，(5)-N(RaRb)，(6)-N(Ra)-(CH2)2-OH，(7)-N(Ra)-CO2Rb，(8)-N(Ra)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(9)-Rs，(10)-(CH2)1-2-Rs，或(11)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs；Rs為(1)任選被1-4個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb)；(2)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；飽和雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、氧代、苯基或-CH2-苯基；或(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環；雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或氧代；R2為(1)-C1-4烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-4烷基，前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-4烷基中連接環氮原子的碳原子上，或(3)被含1-3個雜原子的飽和單環雜環取代的-C1-4烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述飽和雜環任選被1-4個各自獨立為-C1-4烷基的取代基取代；R3為-H或-C1-4烷基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基；s為整數0、1或2。
21.權利要求20的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q為苯基；T為(1)-H，(2)-N(RaRb)，(3)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；飽和雜環任選被1-2個各自獨立為-C1-4烷基或-C(＝O)Ra的取代基取代，或(4)-N(Ra)-(CH2)1-2-雜芳族基，其中雜芳族基為含1-2個氮原子的5-6元環；R2為甲基；R3為-H；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-SO2CH3、-SCH3、-N(CH3)2或-OCF3；各個Ra和Rb獨立為-H、甲基或乙基；s為整數0或1。
22.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-Rk；Rk為(i)含0-1個氧原子和1-3個氮原子的5-6元飽和雜環或(ii)苯環與含0-1個氧原子和1-3個氮原子的5-6元飽和雜環稠合的雙環雜環；其中所述飽和雜環或雙環雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代(1)-C1-4烷基，它任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-C(＝O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(＝O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(2)-OH，(3)-C(＝O)Ra，(4)-CO2R，(5)-C(＝O)N(RaRb)，(6)-C(＝O)-C1-6烷基-N(RaRb)，(7)-SRa，(8)-S(＝O)Ra，(9)-SO2Ra，(10)-N(RaRb)，(11)-Rm，(12)-C1-4烷基-Rm，其中烷基任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(＝O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)＝O，(13)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm，(14)-C0-4烷基-O-C0-4烷基-Rm，(15)-C0-4烷基-S-C0-4烷基-Rm，(16)-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-Rm，(17)-C(＝O)-O-C0-4烷基-Rm或(18)-C(＝O)N(Ra)-C0-4烷基-Rm；其中各個Rm獨立為-C3-6環烷基；選自苯基和萘基的芳基；含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環；或含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環，其中任何氮任選被氧化構成N-氧化物；其中所述芳基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb)；所述飽和雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代，還任選被以下基團單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(＝O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-(CH2)1-2-苯基；所述雜芳族環任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基或氧代。
23.權利要求22的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為 R8為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，(3)-C(＝O)Ra，(4)-CO2Ra，(5)-C(＝O)N(RaRb)，(6)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，(7)-SO2Ra，(8)-(CH2)1-2-Rm，(9)-(CH2)0-2-C(＝O)-(CH2)0-2-Rm，(10)-C(＝O)-O-(CH2)0-2-Rm，或(11)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm；R10為-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-N(RaRb)或-O-(CH2)1-2-Rm；R12為(1)-H，(2)-C1-4烷基，它任選被1-2個各自獨立為以下基團的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(＝O)N(RaRb)，(3)-C(＝O)Ra，(4)-CO2Ra，(5)-C(＝O)-(CH2)1-2-N(RaRb)，或(6)-SO2Ra；R2為甲基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
24.權利要求1的化合物，所述化合物為式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽其中R2為(1)-C1-6烷基，(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基，前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環氮原子的碳原子上，(3)苯基取代的-C1-6烷基，其中苯基(a)任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-6烷基-N(RaRb)；(b)任選被-C1-4烷基單取代，其中-C1-4烷基被含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環取代，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；(4)任選被-OH取代并且被含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基；或(5)被含1-3個雜原子的5-6元雜芳族環取代的-C1-6烷基，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜芳族環任選被1-4個各自獨立為以下基團的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基。
25.權利要求24的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為(1)-C1-4烷基，(2)-(CH2)1-3-N(RaRb)，(3)-(CH2)1-3-苯基，其中苯基(a)任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、氯、溴、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-O-CF3或-(CH2)1-3-N(RaRb)；(b)任選被-(CH2)1-3-飽和雜環單取代，其中所述雜環為含1-3個雜原子的5-6元飽和雜環，所述雜原子選自1-2個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子，其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基或吡啶基的取代基取代；(4)-(CH2)1-3-飽和雜環，其中-(CH2)1-3-部分任選被-OH取代并且所述飽和雜環為含1-3個雜原子的5-6元飽和單環雜環，所述雜原子選自1-3個N原子、0-1個O原子以及0-1個S原子；其中所述雜環任選被1-3個各自獨立為-C1-4烷基的取代基取代；或(5)-(CH2)1-3-吡啶基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
26.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-C(＝O)NH-(CH2)1-2-Rk；Rk為(i)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環，或(ii)含1-3個獨立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環。
27.權利要求26的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為甲基；R3為-H或甲基；R4為-CH2-苯基，其中苯基任選被1-3個各自獨立為以下基團的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基；各個Ra和Rb獨立為-H或-C1-4烷基。
28.權利要求1的化合物，所述化合物為選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽1 N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；2 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；3 N-(2，3-二甲氧基芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；4 N-(4-氟芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；5 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；7 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；8 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；11 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；12 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；13 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；14 N-(4-氟芐基)-2-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)(苯基)甲基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；15 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{苯基[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；16 2-芐基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；17 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；19 2-芐基-N-(2，3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；20 2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；21 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{4-[(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；22 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；23 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；24 N-[4-氟-2-(三氟甲基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；25 N-(3-氯-4-甲基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；26 5-羥基-N-[(1R，2S)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；27 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；28 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；29 N-(4-氟芐基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}苯基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；30 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；31 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；32 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；33 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；34 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；35 2-(1-芐基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；36 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；37 2-(1-芐基哌啶-3-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；38 1-{3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；39 N-(2，3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；40 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；41 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酰胺；42 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；43 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[3-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；44 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；45 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；46 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；47 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；48 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；49 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1，6-二氫嘧啶-2，4-二甲酰胺；50 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；51 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；52 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；53 2-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；54 2-(2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；55 2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；56 2-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；57 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；58 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；59 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；60 (2S，4R)-4-(芐氧基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；61 (2S，4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；62 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；63 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；64 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；65 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；66 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；67 2-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；68 2-(1-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；69 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；70 3-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；71 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；72 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；73 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；74 2-(1-乙基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；75 2-(1-苯甲酰基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；76 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；77 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；78 2-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；79 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；80 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；81 2-[(2S，4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；82 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；83 2-[(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；84 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；85 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；86 2-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；87 2-{1-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；88 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；89 2-(1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；90 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；91 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；92 2-[1-(環丙基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；93 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；94 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(4-甲基嗎啉-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；95 2-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；96 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；97 2-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；98 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙酰基吡咯烷-2-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；99 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；100 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；101 2-[(2S，4R)-1-乙酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；102 2-[1-(苯氨基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；103 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；104 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；105 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；106 2-[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；107 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；108 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基硫嗎啉-3-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；109 N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；110 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；111 2-(3-乙酰基-1，3-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；112 2-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；113 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；114 2-(4-乙酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；115 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；116 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羥基-1-甲基-N-[2-(甲硫基)芐基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；117 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-{1-[(1H-咪唑-5-基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；118 2-[1-苯甲酰基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；119 2-(4-苯甲酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；120 2-[4-(芐氧基)-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；121 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；122 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；123 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺；124 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；125 2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；126 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-羥基-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；127 N-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；128 2-[(2S，4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；129 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌嗪-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；130 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；131 N1-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}-N2，N2-二甲基乙二酰胺；132 2-(4-乙酰基-1，2-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；133 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-4-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；134 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-5-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；135 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-1-[(1H-吡唑-5-基羰基)氨基]乙基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；136 2-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；137 2-{1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；138 N-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酰胺；139 2-[(2R，4R)-1-苯甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；140 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺酰基)-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；141 2-[1，2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；142 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；143 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；144 2-[(2S)-1-乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；145 2-[(2R，4R)-1-乙酰基-4-乙氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；146 2-[(2S)-4，4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；147 N-(2，3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；148 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[嗎啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；149 2-{(2R，4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；150 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；151 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{(2S，4S)-1-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；152 2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；153 2-{(2R，4R)-4-乙氧基-1-[(甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；154 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；155 2-[(2S)-4，4-二氟-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；156 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基-4，4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；157 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[嗎啉-4-基(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；158 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；159 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；160 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N1，N2，N2-三甲基乙二酰胺；161 2-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；162 N-(4-氟芐基)-2-[(2S，4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；163 2-{(2S，4S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-甲酰胺；164 N1-[1-(4-{[(3-氯-4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2，N2-二甲基乙二酰胺。
29.一種藥用組合物，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
30.一種抑制需要這種抑制的患者的HIV整合酶的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
31.一種針對所需患者的預防或治療HIV感染或者預防、治療或延遲AIDS發病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
32.一種藥用組合物，該組合物包含通過組合有效量的權利要求1化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體制備的產品。
33.一種用于治療或預防HIV感染或者預防、治療或延遲AIDS發病的聯合藥物，該聯合藥物為治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽以及治療有效量的抗病毒藥，所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑和核苷HIV反轉錄酶抑制劑。
全文摘要
本發明介紹了式(I)的N－取代的5－羥基嘧啶－6－酮－4－甲酰胺用作HIV整合酶抑制劑以及HIV復制抑制劑，其中R
文檔編號A61KGK1700918SQ02825765
公開日2005年11月23日申請日期2002年10月21日優先權日2001年10月26日
發明者B·克雷申齊, C·加德利, E·穆拉利亞, E·尼茲, F·奧爾維托, P·佩斯, G·帕斯卡托爾, A·彼得羅基, M·波馬, M·羅利, R·斯卡佩利, V·蘇馬申請人:P·安杰萊蒂分子生物學研究所

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業用途，請聯系技術所有人。
技術研發人員：B·克雷申齊、C·加德利、E·穆拉利亞、E·尼茲、F·奧爾維托、P·佩斯、G·帕斯卡托爾、A·彼得羅基、M·波馬、M·羅利、R·斯卡佩利、V·蘇馬
技術所有人：P·安杰萊蒂分子生物學研究所
我是此專利的發明人

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