芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物的制作方法

專利名稱：芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，其為甘氨酸運載蛋白抑制劑，因而可有效用于治療CNS障礙。
背景技術：
谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中主要的興奮性氨基酸，并通過兩種類型的受體起作用，分別為ionotropic和metabotrobic受體。ionotropic谷氨酸鹽受體可根據激動劑對這些受體的親合性分成三個亞型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，(R，S)-2-氨基-3-(3-羥基-5-甲基異噁唑-4-基)丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(或紅藻胺酸鹽)受體。
NMDA受體含有調制化合物比如甘氨酸和聚胺的結合位點。甘氨酸與其受體的結合可提高NMDA受體的活化作用。這樣的NMDA受體活化作用可能是治療精神分裂癥及其它與NMDA受體機能障礙有關的疾病的潛在目標。通過甘氨酸運載蛋白的抑制劑可以實現活化作用。
分子克隆顯示存在兩種甘氨酸運載蛋白，GlyT-1和GlyT-2，其中GlyT-1可以更進一步地細分成GlyT-1a，GlyT-1b和GlyT-1c。
NMDA受體被誘導類似精神分裂癥的精神病狀態的化合物比如苯西克定阻斷。同樣地，NMDA拮抗劑，比如氯胺酮，可誘導類似于精神分裂癥的消極和認知的病征。這表明NMDA受體機能障礙與精神分裂癥的病理生理學有關。
NMDA受體與若干疾病，比如疼痛(Yaksh Pain 1989，37，111-123)，痙攣，肌陣攣和癲癇(Truong等人，Movement Disorders 1988，3，77-87)，學習和記憶(Rison等人，Neurosci.Biobehav.Rev.1995，19，533-552)有關。
甘氨酸運載蛋白拮抗劑或抑制劑被認為在治療精神分裂癥中是非常有益的(Javitt WO 97/20533)。
甘氨酸運載拮抗劑或抑制劑可有效用于治療精神分裂癥及其它精神病的陽性和陰性癥狀，和用于改善在認知過程減弱的癥狀中的認知，即阿爾茨海默氏病，多發性腦梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性側索硬化或大腦由于內部或外部影響損壞的疾病，比如頭部外傷或中風。同樣地，驚厥性疾患比如癲癇，痙攣或肌陣攣可能受益于甘氨酸運載蛋白拮抗劑。
已經有人報告了甘氨酸的臨床試驗，Javitt等人，Am.J.Psychiatry 1994，151，1234-1236和Leiderman等人，Biol.Psychiatry 1996，39，213-215。據報道用高-劑量甘氨酸治療可改善精神分裂癥的癥狀。現在仍需要更有效治療NMDA相關疾病的化合物。
本發明提供了為甘氨酸運載蛋白的有效抑制劑的化合物，而且這些化合物可有效地用于治療與NMDA機能障礙有關的疾病。
發明概述本發明提供了通式I的化合物 Y是N，C或CH；X代表O或S；m是1或2；p是0，1，2，3或4；q為0，1或2；s為0，1，2或3；r為0，1或2；Q代表C，P-OR5，或S＝O，其中R5代表氫或C1-6-烷基；A是OR6，其中R6代表氫、C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基，其中芳基可以被鹵素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6烷基取代；AR代表苯基或雜芳基；每個R4分別代表C1-6-烷基，C3-8-環烷基或C3-8-環烷基-C1-6-烷基；虛線代表任選的鍵；
每個R1可以相同或不同，獨立地選自C1-6-烷基，或與相同碳原子連接的兩個R1可形成3-6-元螺連接的環烷基；每個R2可以相同或不同，獨立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羥基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR9R10，其中R9和R10獨立地代表氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R9和R10一起形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；AR上的每個取代基R3可以相同或不同，獨立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羥基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，芳基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，酰基，-NHCO-C1-6-烷(烯/炔)基，-CONR11R12，其中R11和R12獨立地代表氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基、或R11和R12與它們相連接的氮一起形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；或NR13R14，其中R13和R14獨立地代表氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳基；或R13和R14與它們相連接的氮一起形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；或兩個相鄰的R3取代基合起來形成與AR環稠合的選自下列的環 其中W是O或S，R′和R″是氫或C1-6-烷基；或兩個相鄰的R3取代基合起來形成與AR稠合的含有一或兩個雜原子的雜芳基，或它們的酸加成鹽。
在整數p，q，r或s是0的情況下，各取代基是氫。
如果Y代表C，則虛線存在。如果Y代表N或CH，則虛線不存在。
本發明提供了用作藥物的如上式I的化合物。
本發明提供了一種藥物組合物，其中包括如上的式I化合物或其藥學可接受的酸加成鹽和至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。
本發明提供了以上的式I化合物或其藥學可接受的酸加成鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于選自下述的疾病的治療精神分裂癥，包括精神分裂癥及其它精神病的陽性或陰性癥狀，和其中認知過程減弱的癥狀中的認知改善即阿爾茨海默氏病，多發性腦梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性側索硬化，或大腦由于內部或外部影響而損壞的疾病比如頭部外傷或中風、和驚厥性疾患比如癲癇，痙攣狀態或肌陣攣。
本發明提供了一種用于在包括人在內的活動物體中選自精神分裂癥，包括精神分裂癥及其它精神病的陽性或陰性癥狀的疾病的治療和認知過程減弱的下述病癥中的認知改善的方法即阿爾茨海默氏病，多發性腦梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性側索硬化，或其中大腦由于內部或外部影響而損壞的疾病比如頭部外傷或中風，和驚厥性疾患比如癲癇、痙攣狀態或肌陣攣，該方法包括給予治療有效量的如上的式I化合物或其藥學可接受的酸加成鹽。
發明詳述本發明的一個優選實施方案是其中Y是N；本發明的一個優選實施方案是其中X是S；本發明的一個優選實施方案是其中Q是C；本發明的一個優選實施方案是其中A是OH；本發明的一個優選實施方案是其中p是1或2。
本發明的一個優選實施方案是其中m是1；本發明的一個優選實施方案是其中q是0。
本發明的一個優選實施方案是其中r是0或1；本發明的一個優選實施方案是其中s是1或2。
本發明的一個優選實施方案是其中AR是苯基，噻吩，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基或苯并噻唑基；
以上的優選實施方案中R4是CH3；本發明的優選實施方案是其中AR是苯基，r和q兩個都是0，p是1或2，s是1或2，r是0或1；m是1，R1是CH3，A是OH，Q是C，Y是N和X是S；上述的更優選的實施方案是其中每個R3獨立地選自鹵素，C1-6-烷氧基或C1-6-烷基；以上更優選的實施方案是其中R3選自Cl，F，OCH3，叔丁基，2-丙基或甲基；本發明特別優選的實施方案是本發明的化合物是下面的任何化合物(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸
{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-苯基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸{4-[2-(4-異丙基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪-1-基)-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸或其藥學可接受的酸加成鹽。
取代基定義鹵素是指氟，氯，溴或碘。
措詞C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，或C2-6-炔基基團。措詞C3-8-環烷(烯)基是指C3-8-環烷基-或環烯基。
術語C1-6烷基是指具有一到六個碳原子(包括一和六在內)的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似的，C2-6鏈烯基和C2-6炔基分別是指分別包含一個雙鍵和一個三鍵的具有兩到六個碳原子的基團，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
術語C3-8環烷基是指具有三到八個C-原子的單環或雙環碳環，包括但不局限于環丙基，環戊基，環己基等等。
術語C3-8環烯基是指具有三到八個C-原子并且包含一個雙鍵的單環或雙環碳環。
在術語C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-環烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所述定義。
術語C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6烷(烯/炔)基硫基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基等等是指其中C1-6-烷(烯/炔)基如上文定義的基團。
本文中使用的術語C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基是指式C1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-的基團，其中C1-6-烷(烯/炔)基如上文定義。
本文中所使用的術語酰基是指甲酰基，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，芳基羰基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-環烷(烯)基羰基或C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基。
本文中所使用術語任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環是指環系是指比如1-嗎啉基，1-哌啶基，1-氮雜環丁烯基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1-咪唑基，1-吡咯基，或1-吡唑基的環系，所有這些環系可以進一步被C1-6-烷基取代。
術語雜芳基可代表5-元單環比如3H-1，2，3-噁噻唑、1，3，2-噁噻唑、1，3，2-二噁唑、3H-1，2，3-二噻唑、1，3，2-二噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1H-1，2，3-三唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，和6-元單環比如1，2，3-噁噻嗪，1，2，4-噁噻嗪，1，2，5-噁噻嗪，1，4，2-噁噻嗪，1，4，3-噁噻嗪，1，2，3-二噁嗪，1，2，4-二噁嗪，4H-1，3，2-二噁嗪，1，4，2-二噁嗪，2H-1，5，2-二噁嗪，1，2，3-二噻嗪，1，2，4-二噻嗪，4H-1，3，2-二噻嗪，1，4，2-二噻嗪，2H-1，5，2-二噻嗪，2H-1，2，3-噁二嗪，2H-1，2，4-噁二嗪，2H-1，2，5-噁二嗪，2H-1，2，6-噁二嗪，2H-1，3，4-噁二嗪，2H-1，2，3-噻二嗪，2H-1，2，4-噻二嗪，2H-1，2，5-噻二嗪，2H-1，2，6-噻二嗪，2H-1，3，4-噻二嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，2H-1，2-噁嗪，2H-1，3-噁嗪，2H-1，4-噁嗪，2H-1，2-噻嗪，2H-1，3-噻嗪，2H-1，4-噻嗪，吡嗪，噠嗪，嘧啶，4H-1，3-氧硫雜環己二烯(oxathiin)，1，4-氧硫雜環己二烯，4H-1，3-二噁英，1，4-二噁英，4H-1，3-二硫雜環己二烯(dithiin)，1，4-二硫雜環己二烯，吡啶，2H-吡喃或2H-硫雜環己二烯(thiin)。
術語芳基是指碳環芳香體系比如苯基和萘基。
本發明的酸加成鹽優選是本發明的化合物與無毒酸形成的藥學可接受的鹽。這種有機酸鹽的實例是與馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，雙甲叉水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，羥基乙酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸形成的鹽，以及與8-鹵素茶堿，例如8-溴茶堿形成的鹽。這種無機鹽的實例是與鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸形成的鹽。
此外，本發明的化合物可以以與藥學可接受的溶劑比如水，乙醇等等的未溶劑化的和溶劑化的形式存在。通常，對于本發明的目的而言溶劑化的形式是與未溶劑化的形式同等被考慮的。
本發明的一些化合物含有手性中心，這些化合物以異構體的形式存在(即對映體或非對映體)。本發明包含所有這些異構體和其任何混合物，包括外消旋混合物。
可將外消旋的形式通過已知的方法拆分成旋光對映體，例如，通過用旋光活性的酸分離其非對映體鹽，并通過用堿處理而釋放旋光活性的胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對映體的另一個方法是基于在旋光活性的基質上的色譜法。還可以例如通過d-或1-(酒石酸鹽，苦杏仁酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽的分級結晶將本發明的外消旋化合物拆分為它們的旋光對映體。還可以通過形成非對映體衍生物拆分本發明的化合物。
可以使用為本領域技術人員所知的用于光學異構體的拆分的其它方法。這樣的方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen于“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley andSons，New York(1981)中所討論的那些。
還可以由旋光活性的起始原料制備旋光活性的化合物。
藥物組合物可以通過本領域的常規方法制備本發明的藥用制劑。例如片劑可以通過以下方法制備將活性組分與常用的輔劑和/或稀釋劑混合，隨后將混合物在常規的壓片機中壓制。輔劑或稀釋劑的實例包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠，等等。可以使用通常被用于此目的的任何其它輔劑或添加劑，比如著色劑，調味劑，防腐劑等等，條件是它們與所述的活性組分是相容的。
注射溶液可以通過將活性組分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優選無菌水，將溶液調至所需體積，將溶液無菌處理并將其填裝到適宜的安瓿或小瓶中來制備。可以加入本領域所使用的任何適宜的添加劑，比如張力劑，防腐劑，抗氧化劑，等等。
本發明的藥物組合物的或根據本發明制造的藥物組合物可以通過任何適宜的途徑給藥，例如以片劑、膠囊、粉末、糖漿等等的形式口服給藥，或以注射溶液的形式胃腸外給藥。就制備這樣的組合物而言，可以使用本領域所熟知的方法，而且可以使用任何藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或本領域所通常使用的其它添加劑。
方便地，本發明的化合物以含有約0.01到100毫克量所述化合物的單位劑型給藥。本發明活性化合物的總日劑量通常在約0.05-500毫克的范圍，且最優選約0.1-50毫克的范圍。
本發明的化合物通過下面的一般方法制備用式III的烷基化劑烷基化式II的胺 L是適宜的離去基團比如鹵素或甲苯磺酸鹽。取代基AR，R1-R4，Y，Q，X，A，m，p，q，r和s如以上所定義。反應通常在含有無機堿比如碳酸鉀或銫、或有機堿比如N-乙基二異丙胺的適宜的溶劑比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在40-120℃的高溫下進行的。其中Q是碳和A是OR6(其中R6是氫)的式I化合物可以由相應的酯COOR6制備，其中R6是不溶的聚合物或C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基。對于R6是叔丁基或不溶聚合物的化合物而言轉化可以在堿性條件下進行，例如，可使用在醇類溶劑中的氫氧化鈉水溶液，或在酸性條件下進行。
式II的化合物可以通過下面的任一反應制備
a)將式IV的化合物 其中R1，R2，m，p，q，X，Y和Z如上所述，化學轉化為相應的量氮化合物，并隨后與化合物HX-AR-(R3)a反應，其中AR，X，R3和s如以上所定義。
b)如反應路線I所描述的化學合成 反應路線I其中AR，R1，R2，R3，s，m，p，q和X如上所述，且圈S代表固體載體。
c)如反應路線II所描述的化學合成，其中X是O和Y是N。
反應路線IId)用式VI的化合物 其中R1，m和p如以上所定義，化學轉變式V化合物
其中R2，R3，X，s和q如上所述，和G是溴或碘原子。
e)使式VII化合物脫水和任選地同時去保護 其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述，和R是氫原子或BOC基團。
f)氫化式VIII化合物中的雙鍵 其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述。
g)將式VII化合物脫氧和脫保護
其中R1，R2，R3，X，m，p，q和s如上所述，和R是氫原子或BOC基團。
根據方法a)重氮化、隨后與化合物HX-AR-(R3)，反應是如下進行的將相應的苯胺重氮鹽加入到含有銅懸浮液的苯硫酚鈉鹽的水溶液中。式IV的原料是以下面列出的方法制備的。使氟代硝基苯衍生物與哌嗪衍生物在含有有機堿比如三乙胺的溶劑比如DMF、NMP或其它偶極非質子溶劑中反應，得到鄰硝基苯基哌嗪衍生物。然后使用為本領域技術人員所知的標準方法還原硝基，得到式IV的原料。
就2，5-二甲基哌嗪衍生物而言，N-芐基-2(R)，5(S)-二甲基哌嗪是根據已知的文獻方法制備的(Aicher等人J.Med.Chem.2000，43，236-249)。N-芐基-2(S)，5(R)-二甲基哌嗪是根據專利申請WO00/71535制備的。
方法b)中的反應序列是根據專利申請WO01/49681描述的方法制備的。所述的二胺是可商業購買的或通過為本領域熟練的化學工作者所知的方法合成。鐵-絡合物，例如η6-1，2-二氯苯-η5-環戊二烯基鐵(II)六氟代磷酸鹽和取代的類似物根據已知的文獻方法合成(Pearson等人J.Org.Chem.1996，61，1297-1305)或通過為本領域熟練的化學工作者所知的方法合成。
方法c)中的原料是按照已知的文獻方法通過鄰溴苯酚與適宜的芳基硼酸或硼酸酯偶合制備的(Evans等人，Tet.Lett，1998，39，2947-2940)。然后使用鈀催化劑將得到的聯芳基醚溴化物偶合到保護的哌嗪上，其中保護基可以典型地是(而非僅僅是)叔丁氧羰基(BOC)衍生物或芐氧羰基(CBZ)，然后通過酸解離除去保護基(PG)，例如使用氯化氫在醇類溶劑中除去BOC基團，或在CBZ的情況下催化氫解除去CBZ，得到式II的中間體，其中X是O和Y是N。除去適宜保護基的通用方法描述于教科書“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN0471623016中。
方法d)中式V化合物與式VI二胺的反應是按照類似于Nishiyama等人，Tetrahedron Lett.1998，39，617-620中描述的方法進行的。式VI的原料是按照類似于Schopfer等人，Tetrahedron 2001，57，3069-3073中描述的方法制備的。
方法e)中式VII化合物的脫水反應和任選的同時脫保護是按照類似于Palmer等人，J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法進行的。式VII的原料可以由其中R是BOC基團的式VII化合物用鹽酸在甲醇中脫保護來制備。式VII的化合物可以按Palmer等人，在J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的制備。
根據方法f)，雙鍵的還原通常是在Parr裝置中在低壓(＜3大氣壓)下催化氫化來進行的，或通過使用還原劑比如乙硼烷或由NaBH4在三氟乙酸中原位制得的硼氫化衍生物在惰性溶劑比如四氫呋喃(THF)、二氧六環或乙醚中進行的。
方法g)中式VII的叔醇中間體的脫氧作用，其中R是BOC基團，是通過改進的Barton還原，按類似于Hansen等人，Synthesis 1999，1925-1930中描述的方法進行的。中間體叔醇是由相應的適當取代的1-溴-苯硫基苯或它們的相應醚通過金屬-鹵素交換，而后與適當的式IX的親電試劑加成來制備的，按照類似于Palmer等人，J Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法進行。適當取代的1-溴-苯硫基苯是按類似于文獻中描述的方式，通過適當取代的苯硫酚與適當取代的芳基碘化物反應制備的，如按照Schopfer和Schlapbach在Tetrahedron 2001，57，3069-3073，Bates等人，Org.Lett.2002，4，2803-2806和Kwong等人。Org.Lett.2002，4，(出版中)所述方法。相應取代的1-溴-苯氧基苯可以如Buck等人在Org.Lett.2002，4，1623-1626中所述制備。BOC基團的脫除是通過為本領域技術人員所知的標準方法進行的。
實施例一般方法LC-MS分析數據是在裝有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC體系的PE Sciex API 150EX儀器上獲得的。柱30×4.6mm WatersSymmetry C18柱，顆粒尺寸為3.5微米；溶劑體系A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分鐘內用90％A到100％B線性梯度洗脫，流速為2毫升/分鐘。純度通過UV(254納米)和ELSD痕跡積分測定。保留時間(RT)以分鐘表示。
制備LC-MS-純化是在相同儀器上進行的。柱50×20mm YMCODS-A，顆粒尺寸為5微米；方法于7分鐘內用80％A到100％B線性梯度洗脫，流速為22.7毫升/分鐘。餾份收集是通過分流的MS檢測進行的。
1H NMR譜是在Bruker Avance DRX500儀器上在500.13MHz下記錄的，或在Bruker AC250儀器上在250.13MHz下記錄的。使用氘化的二氯甲烷(99.8％D)，氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.8％D)作為溶劑。使用TMS作為內標。化學位移值以ppm-值表示。用下面的縮寫來表示NMR信號的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙二重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝寬的單峰。
離子交換色譜使用下面的物質SCX-柱(1g)，購自Varian MegaBond Elut，Chrompack cat.No.220776。在使用之前，將SCX-柱用10％乙酸的甲醇溶液(3毫升)預老化。使用Philipps的紫外光源(300W)通過照射解絡合。使用Wang-樹脂(1.03mmol/克，Rapp-Polymere，Tuebingen，德國)作為固相合成的起始聚合物載體。
式IV的中間體的制備2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺將2-氟硝基苯(7.1克，50mmol)溶于含有三乙胺(10克，100mmol)的DMF(100毫升)中并在氮氣氛圍下放置。向反應中加入2-甲基哌嗪(5.0克，50mmol)。將反應加熱到80℃，加熱16小時。將反應冷卻到室溫，然后在真空下將溶劑減少到一半體積。向溶液中加入乙酸乙酯(200毫升)和冰-水(250毫升)，產物用二乙醚(2×200毫升)提取。將水相用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯(2×200毫升)提取。合并有機相，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并將濾液真空濃縮。將產物(10.5克)溶于乙醇(250毫升)。向溶液加入鈀/炭催化劑(10％w/w，2.2克)，將該溶液在Parr裝置中在3巴下氫化3小時。過濾并蒸發該溶液得到苯胺產物。收率(8.0克，83％)可以按類似方式制備下面的中間體2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯胺4-甲氧基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺2-(2(S)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基)苯胺將2(R)，5(S)-二甲基-1-N-芐基-哌嗪(6.0克，29mmol)溶于二甲基甲酰胺(100毫升)和三乙胺(6.4毫升，44mmol)中，并將混合物在氮氣下放置。向溶液中加入2-氟-硝基苯(3.5毫升，31mmol)。將反應在100℃下加熱72小時。在真空中蒸發溶液，再溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。然后將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)和飽和鹽水溶液(100毫升)洗滌。將分出的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并將濾液在真空中蒸發。然后將粗產品用閃式層析純化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺85∶10∶5洗脫。將產物(8.2克)溶于乙醇(250毫升)。向溶液加入鈀/炭催化劑(10％w/w，2.2克)，將該溶液在Parr裝置中于3巴下氫化3小時。過濾溶液并蒸發得到苯胺產物。收率(5.2克，87％)以類似的方式制備下面的中間體2-(2(R)，5(S))-二甲基哌嗪-1-基)苯胺4-氯-2-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)苯胺將2，2-二甲基哌嗪(9.55g，84mmol)溶于二甲基甲酰胺(140毫升)中。向溶液中加入三乙胺(12.07毫升，83.6mmol)并將反應在氮氣氛圍下放置。將溶液加熱到80℃，并以在二甲基甲酰胺(35毫升)溶液的形式加入4-氯-2-氟-硝基苯(13.5g，76mmol)。在40℃下攪拌反應16小時。真空除去溶劑，并將殘余物溶于乙醇(250毫升)。加入氯化銨(28克)和鋅粉(17克)。將反應混合物在80℃下沸騰回流1小時，而后在40℃下攪拌72小時。然后過濾反應混合物，并將濾液真空蒸發。然后先用乙酸乙酯洗滌而后用少量甲醇洗滌固體-收率16.04克，88％以類似的方式制備下面的中間體
4-氯-2-(3-(R)-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺4-氯-2-(3-(S)-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺通過方法a制備式II的中間體1-[2-(4-氯-苯硫基)苯基]-3-甲基哌嗪將2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.96克，5mmol)溶于含有濃硫酸(0.28毫升，5.2mmol)的水(30毫升)中，將溶液冷卻到0℃，加入亞硝酸鈉(0.36克，5.2mmol)。將反應攪拌30分鐘，然后用乙酸鈉調節反應的pH值至7。然后向含有銅懸浮液(0.3克，5mmol)的4-氯苯硫酚在2M NaOH(4毫升)中的溶液中滴加重氮鹽溶液。加入后，將混合物加熱到60℃加熱30分鐘，而后使其冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(10毫升)。過濾混合物，并分出有機層。將水層用乙酸乙酯(2×10毫升)提取。將合并的有機提取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發。然后將粗產品用硅膠進行閃式層析純化，用乙酸乙酯/甲醇/氨96∶3∶1洗脫。分離純凈產物的無色油。收率(0.18g，11％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)1.12(d，3H)；2.6-2.72(brm，2H)；3.0-3.15(m，5H)；6.9(m，2H)；7.08(d，1H)；7.15(m，1H)；7.25-7.35(m，4H)；MS(MH+)319.1。
可以按類似方式制備下面的化合物1-[2-(4-氯-苯硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(+/-)-4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪(+/-)-4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪根據方法b制備其中A代表不溶的聚合物的中間體II鐵絡合物的制備
η6-1，2-二氯苯-η5-環戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽將二茂鐵(167克)，無水三氯化鋁(238克)和粉末鋁(24克)懸浮在1，2-二氯苯(500毫升)中，在強烈的攪拌下，在氮氣氛中將其在90℃加熱5小時。將該混合物冷卻到室溫，并在冰浴冷卻的同時小心地加入分成幾小份的水(1000毫升)。加入二乙醚(500毫升)，并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物用二乙醚(3×300毫升)提取。過濾水相，并在攪拌下分成幾小份加入六氟磷酸銨的水溶液(60克，溶在50毫升水中)。使產物在室溫下沉淀。3小時后濾出沉淀物，用水徹底洗滌，真空干燥(50℃)，得到81克(21％)標題化合物的淺黃色粉末。1H NMR(D6-DMSO)5.29(s，5H)；6.48(m，2H)；7.07(m，2H)。
聚苯乙烯-結合胺的制備4-[(哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯將4-[(4-硝基苯氧基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(267克，235mmol)懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(2L)中。加入N-甲基嗎啉(238.0克，2.35摩爾)和哌嗪(102.0克，1.17摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。濾出樹脂，并用N，N-二甲基甲酰胺(2×1L)、四氫呋喃(2×1L)、水(1×500毫升)、甲醇(2×1L)、四氫呋喃(2×1L)和甲醇(1×1L)洗滌。最后，將樹脂用二氯甲烷(3×500毫升)洗滌，真空干燥(25℃，36小時)，得到幾乎無色的樹脂(240.0克)。
類似地制備下面的聚苯乙烯結合二胺4-[(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯4-[(3-甲基-哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯樹脂-結合的η6-芳基-η5-環戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽的制備4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-環戊二烯基鐵(II)]哌嗪-1-基}羰氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽將4-[(哌嗪-1-基)羰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(115.1克，92mmol)懸浮在無水四氫呋喃(1.6L)中，加入η6-1，2-二氯苯-η5-環戊二烯基鐵(II)六氟磷酸鹽(76.0克，184mmol)，而后加入碳酸鉀(50.9g，368mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。冷卻到室溫后，濾出樹脂，用四氫呋喃(2×500毫升)、水(2×250毫升)、四氫呋喃(2×500毫升)、水(2×250毫升)、甲醇(2×250毫升)、二氯甲烷(2×250毫升)和甲醇(2×250毫升)洗滌。最后，將樹脂用二氯甲烷(3×500毫升)洗滌，真空干燥(25℃，36小時)，得到暗橙色的樹脂(142克)。
類似地制備下面的聚苯乙烯合鐵-絡合物4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-環戊二烯基鐵(II)-2，5-二甲基哌嗪-1-基}羰基氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-環戊二烯基鐵(II)]-3-甲基哌嗪-1-基}羰基氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽鄰-(芳硫基)苯基哌嗪的制備(+/-)-1-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪向在四氫呋喃/二甲基甲酰胺(5毫升)1∶1混合物中的4-甲基苯硫酚(1.4克，9.8mmol)溶液中，在室溫下小心地加入氫化鈉(7.4mmol，60％的礦物油液)(警告生成氫氣)。在停止產生氫氣后將混合物另外攪拌30分鐘。隨后加入4-({4-[η6-(2-氯-苯基)-η5-環戊二烯基鐵(II)]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}羰氧基甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸鹽(3.5克，2.45mmol)，將混合物在55℃下攪拌6小時。冷卻到室溫后，濾出樹脂，用四氫呋喃(2×50毫升)、四氫呋喃/水(1∶1)(2×50毫升)、N，N-二甲基甲酰胺(2×50毫升)、水(2×50毫升)、甲醇(3×50毫升)、四氫呋喃(3×50毫升)洗滌，并隨后用甲醇和四氫呋喃(每次50毫升，5輪)洗滌。最后，將樹脂用二氯甲烷(3×50毫升)洗滌，真空干燥(25℃，12小時)，得到暗橙色的樹脂。將由此獲得的樹脂和0.5M1，10-菲咯啉于3∶1吡啶/水(20毫升)混合物中的溶液置于透光反應器試管中。通過旋轉將懸浮液在可見光照射下搖動12小時。過濾樹脂，用甲醇(2×25毫升)，水(2×25毫升)和四氫呋喃(3×25毫升)洗滌直到洗滌液為無色(大約循環5次)，重復照射過程直到解絡作用完全(大約循環5次)。解絡作用完成后，將樹脂用二氯甲烷(3×25毫升)洗滌，真空干燥(25℃，12小時)，得到淺棕色的樹脂。將由此獲得的樹脂3.7克(24mmol)懸浮在1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷(2毫升)混合物中，并在室溫下攪拌2.5小時。濾出樹脂，用二氯甲烷(5×0.5毫升)洗滌。真空蒸發掉濾液中揮發性溶劑后，獲得橙色油。將粗產品用制備LC-MS和隨后用離子交換色譜純化。
LC/MS(m/z)313.2(MH+)；RT＝2.17；純度(UV，ELSD)87.1％，98.7％；收率47.8mg(6％)。
類似地制備下面的芳基哌嗪(+/-)-1-[2-(4-異丙基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪(+/-)-1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪(+/-)-1-[2-(4-叔丁基苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪(+/-)-1-[2-(4-甲氧基-苯硫基)苯基]-2-甲基-哌嗪(+/-)-1-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪其中A是不溶的聚合物的式III中間體的制備4-[氯乙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯將王氏樹脂(Wang resin)(10克，10.3mmol)懸浮在二氯甲烷(100毫升)中，冷卻到0℃。加入二異丙基乙胺(9毫升，52mmol)。慢慢地加入氯乙酰氯。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘而后使其加熱到室溫。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濾出樹脂，用N，N-二甲基甲酰胺(3×100毫升)，二氯甲烷(2×100毫升)，二甲基甲酰胺(3×100毫升)和二氯甲烷(2×100毫升)洗滌，并真空干燥(25℃，16小時)。
可以按類似方式制備下面的樹脂4-[2-氯丙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯通過方法c制備中間體II4-(2-溴-苯氧基)-聯苯將2-溴苯酚(2.08克，12mmol)，4-聯苯硼酸(4.75克，24mmol)，Cu(OAc)2(2.20克，12mmol)和三乙胺(6.1克，60mmol)在二氧六環(100毫升)中的混合物攪拌48小時。蒸發粗品混合物，置于硅膠上，用柱色譜純化，用1∶9的乙酸乙酯/庚烷洗脫。收率0.73克(19％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.65(m，1H)，7.55(m，4H)，7.43(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.00-7.08(m，4H)；MS(m/z)325.1.
(+/-)-1-[2-(聯苯-4-基氧基)-苯基]-3-甲基-哌嗪將4-(2-溴-苯氧基)-聯苯(0.73克，2.25mmol)，rac-2-甲基哌嗪(0.285克，0.285mmol)，Pd2dba3(0.022克，1mol％)，rac-binap(0.043克，3mol％)和NaOBut(0.300克，3.12mmol)在干燥的甲苯(15毫升)中的混合物在氫氣中和在90℃下攪拌過夜。冷卻到室溫后將混合物過濾并蒸發，置于硅膠上，用柱色譜純化，用1∶2的乙酸乙酯/庚烷洗脫。收率0.264克(34％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.55(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，2H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，6.90-7.00(m，5H)，3.30-3.35(m，2H)，2.88(m，1H)，2.62-2.80(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)1.60-2.00(br，1H)，0.99(d，3H)；MS(m/z)345.1.
本發明的化合物的制備實施例11a(+/)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽將4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(0.5克，1.5mmol)和N-乙基二異丙胺(0.315毫升，1.8mmol)溶于乙腈(10毫升)中并在氮氣氛圍下放置。加入溴乙酸乙酯(0.19毫升，1.7mmol)，混合物在環境溫度下攪拌16小時。然后向混合物中加入少量硅膠，真空蒸發溶劑。將吸附于硅膠上的產物倒在硅膠柱體上，用二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯(60∶35∶5)洗脫。從相關的餾份中分離出所述酯的淺色油(300毫克，48％)。然后將該酯溶于乙醇(10毫升)，并加入2N氫氧化鈉(5毫升)。將反應在室溫下攪拌16小時。真空蒸發反應物，并將殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中。加入2N HCl(15毫升)并分離各相。水相用乙酸乙酯(2×50毫升)再萃取。將合并的有機餾份干燥(MgSO4)、過濾并蒸發。將殘余物溶于少量二氯甲烷中，通過加入庚烷沉淀，并真空除去溶劑。收率(280毫克，100％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)0.87(d，3H)，1.35(d，3H)，3.04(m，1H)，3.12(m，2H)，3.6(m，3H)，4.11(d，1H)，4.31(d，1H)，3.81(s，3H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)，LC-MS(m/z)(MH)+387.4，RT＝2.22(UV，ELSD)98％，97％可以按類似方式制備下面的化合物
1b(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，500MHz)0.80(d，3H)，1.28(d，3H)，2.92-3.18(m，3H)，3.64(m，3H)，4.06(d，1H)，4.29(d，1H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.26(m，2H)，7.50(m，4H)，LC-MS(m/z)(MH+)391.2，RT＝2.43(UV，ELSD)99％，99％。收率420毫克。
1c(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，500MHz)0.76(d，3H)，1.01(d，3H)，1.30(s，9H)，2.4-2.6(m，2H)，2.9-3.0(m，3H)，3.28(m，1H)，3.32(d，1H)，3.48(d，1H)，6.65(d，1H)，7.01(t，1H)，7.13(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(d，2H)，7.47(d，2H)，LC-MS(m/z)(MH+)412.9 RT＝2.70(UV，ELSD)95％，99％。收率550毫克。
1d(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}乙酸，鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，500MHz)0.80(d，3H)，1.25(d，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.08(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.87(d，1H)，4.06(d，1H)，6.64(d，1H)，7.07(m，1H)，7.20(m，1H)，7.2 6(m，1H)，7.32(dd，2H)，7.54(dd，2H)，LC-MS(m/z)(MH+)RT＝2.24(UV，ELSD)95％，99％。收率180毫克。
1e(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)399.2(MH+)；RT＝2.54；純度(UV，ELSD)100％，100％；收率10.4毫克。
1f(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)385.1(MH+)；RT＝2.45；純度(UV，ELSD)88％，100％；收率11毫克。
1g(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)427.0(MH+)；RT＝2.76；純度(UV，ELSD)86％，98％；收率27毫克。
1h{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(DMSO，500MHz)1.40(d，3H)，3.16(m，1H)，3.25-3.48(m，4H)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，3.80(s，3H)，4.15(d，1H)，4.30(d，1H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)；LC/MS(m/z)407.3(MH+)；RT＝2.79；純度(UV，ELSD)95％，100％；收率225毫克。
1i{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6，500MHz)0.85(d，3H)，1.30(d，3H)，2.95(t，1H)，3.05(m，2H)，3.53(d，1H)，3.60-3.65(m，2H)，3.80(m，3H)，3.92(d，1H)，4.10(d，1H)，6.55(d，1H)，7.02(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.42(d，2H)；LC/MS(m/z)387.3(MH+)；RT＝2.22；純度(UV，ELSD)97％，96.9％；收率607毫克。
1j{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.58(s，6H)，3.20(s，2H)，3.20-3.60(brm，4H)，3.80(s，3H)，3.92(d，1H)，4.10(d，1H)，6.55(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.96(d，2H)，7.13(s，1H)，7.40(d，2H)；LC/MS(m/z)421.1(MH+)；RT＝2.41；純度(UV，ELSD)96％，98％；收率1.18克。
1k{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)445.1(MH+)；RT＝2.50；純度(UV，ELSD)88％，72％；收率20毫克。
1l{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.32(d，3H)，3.05(m，1H)3.10-3.40(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，4.10(d，1H)，4.24(d，1H)，6.82(d，1H)，6.95(m，3H)，7.11(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.38(dd，1H)；LC/MS(m/z)407.2(MH+)；RT＝2.41；純度(UV，ELSD)99.6％，100.％；收率1.26g1m{4-[2-(聯苯-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.60(m，4H)，7.40(m，2H)，7.32(m，1H)，6.95-7.20(m，6H)，5.00-6.50(br，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.20-3.50(m，6H)，3.05-3.15(m，1H)，1.17(m，3H)；LC/MS(m/z)403.0；RT＝2.45；純度(UV/ELSD)96.7％，99.4；收率0.116克(43％)。
實施例22a(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽將[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪(10毫克，0.03mmol)和二異丙基乙胺(0.02毫升，0.11mmol)的溶液加入到4-[氯乙酰氧基甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯(100毫克，0.09mmol)中。將反應混合物通過搖動在70℃下攪拌過夜。濾出樹脂，用N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)，甲醇(4毫升)和二氯甲烷(4毫升)洗滌。將樹脂懸浮在1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷混合物(1.5毫升)中，并在室溫下搖動1小時。濾出樹脂，用二氯甲烷(1毫升)洗滌。收集有機提取物并真空蒸發。將粗產品用制備LCMS純化。
LC/MS(m/z)371.1(MH+)；RT＝2.24；純度(UV，ELSD)100％，100％；收率1.6毫克。
可以按類似方式制備下面的化合物2b(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)399.0(MH+)；RT＝2.48；純度(UV，ELSD)98.3％，100％；收率2.2毫克。
2c(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)385.0(MH+)；RT＝2.37；純度(UV，ELSD)99.8％，100％；收率4.7毫克。
2d(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)386.7(MH+)；RT＝2.14；純度(UV，ELSD)91.9％，99.2％；收率3.2毫克。
2e(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)370.8(MH+)；RT＝2.35；純度(UV，ELSD)89.0.％，99.9％；收率3.2毫克。
2f(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-丙酸，鹽酸鹽LC/MS(m/z)386.7(MH+)；RT＝2.63；純度(UV，ELSD)91.9％，99.2％；收率3.2毫克。
藥理學試驗將本發明的化合物以較好地識別和可靠的試驗測定甘氨酸吸收[3H]-甘氨酸吸收在96孔平皿中接種轉染了人GlyT-1b的細胞。在實驗之前，將細胞在HBS(10mM HEPES-tris(pH7，4)，2,5mM KCl，1mM CaCl2，2.5mM MgSO4，)中洗滌兩次，并用試驗化合物預孵化6分鐘。然后，向每個孔中加入10nM3H-甘氨酸，繼續培養15分鐘。將細胞在HBS中洗滌兩次。加入閃爍液體，將平皿在Trilux(Wallac)閃爍計數器上計數。
試驗結果表明，在上述測定中所有本發明化合物都顯示出IC50值低于2000nM的抑制作用。大部分化合物的IC50值在150nM和850nM之間。
在嚙齒類中的微量滲析試驗表明給予所選擇的本發明化合物可導致甘氨酸在腦中的濃度增加。此外，在嚙齒動物的精神病模型中所選擇的本發明化合物可逆轉安非他明誘導的活動過強的癥狀。
權利要求
1.通式I代表的化合物或其酸加成鹽 IY是N，C或CH；X代表O或S；m是1或2；p是0，1，2，3或4；q為0，1或2；s為0，1，2或3；r為0，1或2；Q代表C，P-OR5，或S＝O，其中R5代表氫或C1-6-烷基；A是OR6，其中R6代表氫、C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基，其中的芳基可以被鹵素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6烷基取代；AR代表苯基或雜芳基；每個R4分別代表C1-6-烷基，C3-8-環烷基或C3-8-環烷基-C1-6-烷基；虛線代表任選的鍵；每個R1獨立地選自C1-6烷基，或與相同碳原子連接的兩個R1可形成3-6-元螺連接的環烷基；每個R2獨立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羥基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR9R10，其中R9和R10獨立地代表氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R9和R10合起來形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；AR上的每個取代基R3獨立地選自鹵素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羥基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，芳基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，酰基，-NHCO-C1-6-烷(烯/炔)基，-CONR11R12，其中R11和R12獨立地代表氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環烷(烯)基、C3-8-環烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R11和R12與它們相連接的氮合起來形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；或NR13R14，其中R13和R14獨立地代表氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環烷(烯)基，C3-8-環烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳基；或R13和R14與它們相連接的氮合起來形成任選地含有一個其它雜原子的3-7-元環；或兩個相鄰的R3取代基合起來形成與AR稠合的選自下列的環 其中W是O或S，和R′和R″是氫或C1-6-烷基；或兩個相鄰的R3取代基合起來形成與AR稠合的含有一或兩個雜原子的稠合雜芳族體系。
2.根據權利要求1的化合物，其中Y是N。
3.根據以上任一項權利要求的化合物，其中X是S。
4.根據以上任一項權利要求的化合物，其中Q是C。
5.根據以上任一項權利要求的化合物，其中A是OH。
6.根據以上任一項權利要求的化合物，其中p是1或2。
7.根據以上任一項權利要求的化合物，其中m是1。
8.根據以上任一項權利要求的化合物，其中q是0。
9.根據以上任一項權利要求的化合物，其中r是0或1。
10.根據以上任一項權利要求的化合物，其中s是1或2。
11.根據以上任一項權利要求的化合物，其中AR代表苯基，噻吩，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基或苯并噻唑基。
12.根據權利要求1-11的化合物，其中AR是苯基，r和q兩個都是0，p是1或2，s是1或2，r是0或1；m是1，R1是CH3，A是OH，Q是C，Y是N和X是S。
13.根據權利要求12的化合物，其中每個R3獨立地選自鹵素，C1-6-烷氧基或C1-6-烷基。
14.根據權利要求13的化合物，其中R3選自Cl，F，OCH3，叔丁基，2-丙基或甲基。
15.根據以上任一項權利要求的化合物，其中R4是CH3。
16.根據權利要求1的化合物，所述化合物是(+/-)-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-氯-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基}-丙酸{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)，5(S)-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸{4-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸{4-[5-氯-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-2(R)-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-苯基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-丙酸{4-[2-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酸(+/-)-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基}-丙酸或它們的藥學可接受的酸加成鹽。
17.藥物組合物，含有權利要求1-16的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽和至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。
18.權利要求1-16的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于選自下述疾病的治療精神分裂癥，包括精神分裂癥及其它精神病的陽性或陰性癥狀，和其中認知過程減弱的下述病癥中的認知改善即阿爾茨海默氏病，多發性腦梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性側索硬化，或其中大腦由于內部或外部影響而損壞的疾病，比如頭部外傷或中風，和驚厥性疾患比如癲癇、痙攣狀態或肌陣攣。
19.一種用于在包括人在內的活體動物體中的選自精神分裂癥，包括精神分裂癥及其它精神病的陽性或陰性癥狀的疾病的治療，和其中認知過程減弱的下述病癥的認知改善的方法即阿爾茨海默氏病，多發性腦梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性側索硬化，或其中大腦由于內部或外部影響而損壞的疾病，比如頭部外傷或中風，和驚厥性疾患比如癲癇、痙攣狀態或肌陣攣，該方法包括給予治療有效量的權利要求1-16的化合物或其藥學可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物，其中取代基如本申請中所定義。該化合物是有價值的甘氨酸運載蛋白抑制劑。
文檔編號A61K31/445GK1606548SQ02825702
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月16日 優先權日2001年12月20日
發明者G·P·史密斯, G·米克爾森, K·安德森, D·格雷弗, T·魯蘭, S·P·弗倫 申請人:H·隆德貝克有限公司