抗腫瘤化合物在癌癥治療中的改良用途的制作方法

專利名稱：抗腫瘤化合物在癌癥治療中的改良用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及海鞘素(ecteinascidin)743和包含這一化合物的產品用于癌癥治療的應用，尤其是涉及海鞘素743在癌癥治療中的應用的改善。
背景技術：
癌癥包括一組惡性腫瘤，其可以被分為兩類包括在臨床中觀察到的大多數病例的癌和包括白血病、淋巴瘤、中樞神經系統瘤以及肉瘤的其它發生頻率較低的癌癥。癌發源于上皮組織，而肉瘤發自結締組織和來源于中胚層組織的那些結構。肉瘤會影響例如肌肉或骨，并且會在骨、膀胱、腎、肝、肺、腮腺、脾等中發生。
癌癥是侵入性的，并且傾向于轉移至新的位置。其直接傳播入周圍組織中，并且也可以通過淋巴和循環系統播散。
許多療法用于治療癌癥，包括用于局限性疾病的外科和放射療法，以及藥物療法。然而，現有的療法對于許多癌癥類型的功效是有限的，需要顯示臨床有益性的新的改良形式的療法。這對于那些患有晚期和/或轉移性疾病的患者尤為如此。這對于先前用確定的療法治療過而后又復發進行性疾病的患者也是如此，對于這些患者而言，由于抗藥性或由于相關的毒性而帶來的在治療給藥中的限制，利用相同療法的進一步治療通常是無效的。
化學治療在癌癥治療中非常重要，因為需要其來治療具有遠端轉移的晚期癌癥，并且通常有助于在手術前縮小腫瘤，基于各種作用模式，已經開發了許多抗癌藥物。
海鞘素(在此縮略為Et或Et’s)是極有效的抗腫瘤劑，分離自海產被囊動物Ecteinascidia turbinata。先前在專利和科學文獻中已經報道了一些海鞘素。例如見美國專利5256663，其描述了包含從熱帶海產無脊椎動物Ecteinascidia turbinata中提取的物質(這里稱作海鞘素)的藥物組合物，以及這種組合物作為哺乳動物抗菌劑、抗病毒劑和/或抗腫瘤劑的應用；美國專利5089273描述了提取自熱帶海產無脊椎動物Ecteinascidia turbinata的物質的新組合物，并在此命名為海鞘素729、743、745、759A、759B和770。這些化合物可用作哺乳動物的抗菌劑和/或抗腫瘤劑；美國專利5478932描述了分離自加勒比海被囊動物Ecteinascidia turbinata的幾種海鞘素，它們在體內提供抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、路易士肺癌、LX-1人肺癌異種移植物和MX-1人乳腺癌異種移植物的保護作用。
它們中的一種，海鞘素-743(ET-743)是從在體外在鼠科動物和人類腫瘤中具有重要抗腫瘤活性的海產海鞘類Ecteinascidiaturbinata中分離出來的新的四氫異喹啉生物堿。
在人癌癥細胞系的研究中，ET-743顯示極有效的抗一些軟組織肉瘤細胞系的活性，IC50S良好的低于1pM。例如見Li W，Jhanwar S，Elisseyeff Y，Bertino JR.″Potent antitumor activity of ET-743against human soft tissue sarcoma cell lines″，Clin Cancer Res1999；5305和Izbicka E，Lawrence R，Raymond E等″Invitroantitumor activity of the novel marine agent，Ecteinascidin-743 against human tumors explanted frompatients″，Ann.Oncol.1998；9981-7。
在廣泛的體內抗腫瘤模型中已經證明了有效地抗腫瘤活性，包括在裸小鼠中的人腫瘤異種移植物。這在如下文章中有例證Valoti G，Nicoletti MI，Faircloth G等″Antitumor effect ofecteinascidin-743(ET-743)on human ovarian carcinomaxenografts″，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.1997；381477；Faircloth G，Hendriks HR，Giavazzi R等″In vivo antitumoractivity of Ecteinascidin 743(ET 743)，a novel marine derivedcytotoxic against human xenografts tumor models″，Ann Oncol1996；7125；Hendriks HR，Fiebig HH，Giavazzi R等″Highantitumour activity of ET743 against human tumour xenog raftsfrom melanoma，non-small-cell lung and ovarian cancer″Ann.Oncol.1999；101233-40。
Et-743在基因轉錄水平具有新的復雜的作用機理。ET-743在DNA的窄溝中與富含鳥嘌呤胞嘧啶的序列結合，并且烷基化鳥嘌呤殘留在N2位置，見Pommier Y，Kohlhagen G，Bailly C等″DNA sequence-and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNAminor groove by Ecteinascidin 743，a potent antitumor compoundfrom the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata″，Biochemistry 1996；3513303-9。細胞分裂周期研究證明ET-743通過S-階段降低了腫瘤細胞發展的速度并且在G2/M引起了延長的p53-非依賴性阻斷，引擎強細胞凋亡反應，Erba W，BergamaschiD，Ronzoni S等″Mode of action of Ecteinascidin 743，anatural marine compound with antitumor activity″Ann.Oncol.1998；9535。G1階段的細胞比S-階段或G2/M階段的細胞對于ET-743的細胞毒性效應更敏感。這些效應似乎能夠通過多種機制調節。ET-743強烈抑制了特定基因轉錄的激活，包括p21，c-fos，c-jun和mdrl，而不影響它們的基礎轉錄水平。在以下例證中找到關于這一觀點的進一步的背景Mantovani R，La Valle E，Bonfanti M等″Effect of ET-743 on the interaction betweentranscription factors and DNA″，Ann.Oncol.1998；9534；Minuzzo M，Marchini S，Broggini M等″Interference oftranscriptional activation by the antineoplastic drugecteinascidin-743″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000；976780-4；Jin S，Gorfajn B，Faircloth G，ScottoKW.″Ecteinascidin 743，a transcription-targetedchemotherapeutic that inhibits MDR1 activation″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000；976775-9；Synold TW，DussaultI，FormanBM.″The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulatesdrug metabolism and efflux″，Nat.Med.2001；7584-90。
ET-743以單劑量或分次劑量通過靜脈內途徑給予小鼠、大鼠和狗的毒性評價始終顯示ET-743誘導可逆的血液和肝臟毒性的可能性。從肝酶、膽紅素和膽汁酸血清水平的瞬間增高以及肝的組織病理學變化來看，肝毒性是明顯的。進一步的毒性包括注射部位損傷、脾和胸腺損傷、膽管超常增生、肝門纖維化、特征為帶有水腫的膽囊炎和淋巴細胞性浸潤的膽囊損傷、胰腺腺泡細胞萎縮和細胞凋亡和睪丸及卵巢重量減少。在ET-743給藥后，對狗的研究顯示嘔吐和腹瀉。在短尾猴中的研究確證了ET-743的單劑量誘導肝臟和血液毒性、嘔吐和腹瀉的可能性。然而，分劑量對猴子只誘導較小的毒性。見JimenoJ，Faircloth G，Cameron L等″Progress in the acquisitionof new marine.derived anticancer compoundsdevelopment ofecteinascidin-743(ET-743)″，Drugs Future 1996；211155-65。
利用人、鼠科動物和犬齒祖細胞的體外骨髓分析顯示紅細胞和骨髓細胞對ET-743相同的敏感性。與單一1-小時給藥相比，延長的或重復的藥物給藥對于造血祖細胞顯示更大的毒性，例如見Ghielmini M，Colli E，Erba E等″In vitro schedule-dependency ofmyelotoxicity and cytotoxicity of Ecteinascidin 743(ET-743)″，Ann.Oncol.1998；9989-93。延長給藥的ET-743的治療指數更有利。
癌癥患者的ET-743臨床發展計劃從階段I研究開始，研究1-小時、3-小時、24-小時和72-小時靜脈內輸注方案，和每天1小時x5(dx5)方案。這些研究在如下文獻中有報道Taamma A，Misset JL，Riofro M等″Phase I and pharmacokinetic study ofecteinascidin-743，a new marine compound，administered as a24-hour continuous infusion in patients with solid tumors″，J.Clin.Oncol.2001；191256-65；Van Kesteren C，CvitkovicE，Taamma A等″Pharmacokinetics and pharmacodynamics of thenovel marine-derived anticancer agent ecteinascidin 743 in aphase I dose-finding study″，Clin.Cancer Res.2000；64725-32；Ryan DP，Supko JG，Eder JP等″Phase I andpharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a72-hour continuous intravenous infusion in patients withsolid malignancies″Clin.Cancer Res.2001；7231-42；Villalona-Calero MA，Eckhardt SG，Weiss G等″A phase I andpharmacokinetic study of ecteinascidin-743 on a daily x 5schedule in patients with solid malignancies″，Clin.CancerRes.2002；875-85.利用ET-743治療人體癌癥的更多細節見WO0069441。
每一階段I研究的概要結果詳述如下每三星期24小時輸注總共有52名患者在9個不同的劑量水平接受治療，并總共接受了158個周期。MTD(最大耐受劑量)和RD(推薦劑量)被在1800μg/m2和1500μg/m2測定。DLT(劑量極限性毒性)為血液毒性(即中性白細胞減少和血小板減少)。在RD上，多數患者中觀察到了轉氨酶的瞬時和可逆增加。68％的患者和38％的周期中出現了等級3或4轉氨酶。在RD上，30％的治療過程中報道了等級2或更嚴重的高膽紅素血。其它毒性包括惡心/嘔吐和虛弱。
每三星期72小時輸注在這一研究中，在4個ET-743劑量水平上評價21名成年患者。1200μg/m2的非血液劑量限制性毒性(MTD)為可逆等級4轉氨酶升高(9名患者中的2名)，這在本研究中被認為是DLT。第3名患者在這一劑量水平上經歷了等級4橫紋肌溶解、等級4發熱中性白細胞減少和等級4血小板減少。在RD(1050μg/m2)上，無任何等級4高轉氨酶，50％的患者報道出現等級3。膽紅素和堿性磷脂酶的增加的發生頻率較低，并且低于等級2。也報道了惡心/嘔吐和疲勞。與24小時輸注相比，延長ET-743輸注72小時不允許每周期更高的給藥總劑量。
每隔3星期，輸注1小時，1-5天對42名患者在從6-380μg/m2/天的10個劑量水平上治療。在380μg/m2/天劑量水平上(MTD)，3名患者出現了DLT(長期持續性中性白細胞減少)，并且其中一名死于毒性。在325μg/m2/天劑量水平(RD)上，59％的周期被延遲，其中大多數是因為與毒性相關的治療。此外，恢復到等級1(在此的治療可能是推薦的)中性白細胞減少的中值天數是28天。因此，對于一些患者，可能需要一個4星期方案以325μg/m2/天為RD給藥ET-743。甚至在MTD上也沒有出現任何等級4轉氨酶毒性。在推薦劑量上，14％的周期和31％的患者中發生了可逆等級3轉氨酶。在該RD上出現了等級3血膽紅素過多。
每隔3星期，輸注1和3小時本研究的第一部分中，40名患者以每3星期1-小時靜脈內輸注接受ET-743治療。確定最大耐受劑量(MTD)為1100μg/m2。劑量限定毒性(DLT)是等級4疲勞、等級4中性白血球減少持續超過5天和等級4血小板減少。在MTD水平，也觀察到嘔吐和等級3-4轉氨酶升高，在一些周期中該癥狀21天內也沒有恢復。從而意識到在該研究中的MTD和推薦劑量(RD)要比在24-小時持續輸注給藥ET-743的同時性觀察研究中的低得多。因為后一方案需要患者住院治療，感覺如果要達到相同的劑量水平，則較短的灌注時間是優選的。因此，修正方案以評價以3小時灌注給藥ET-743的可能性。對于具有類似毒性曲線的階段II研究(1800和1650μg/m2)，將灌注從1小時延長到3小時導致較高的MTD和RD。在研究的第二部分，有32名患者接受了治療。DLTs再次包括G4血小板減少和G3疲勞。其它毒性包括在RD上的9％的治療過程中轉氨酶升高和膽紅素G2或更高的增加。還觀察到了粒細胞和中性白細胞計數的減少、虛弱、惡心/嘔吐和靜脈炎。從由堿性磷酯酶和膽紅素增加為證的血清ALT和AST的顯著增加和膽汁淤積跡象來看，肝毒性在許多患者中是明顯的，雖然這些發生頻率較低并且比轉氨酶升高的級別較低。
兩種方案(每三周24小時和每三周3小時)可實施階段II計劃。階段II計劃證實了抗軟組織肉瘤和卵巢癌活性。然而，由于嚴重的毒性，需要降低3小時方案的推薦起始劑量。24小時方案的推薦劑量是1500μg/m2，3小時方案的推薦劑量目前是1300μg/m2。
3小時方案伴隨的嚴重的轉氨酶升高(等級3-4)比24小時方案伴隨的更頻繁。在83.4的患者和58.3％的周期中觀察到了轉氨酶升高。這一毒性經將啟始劑量修正降低至1300(在38％的患者中等級3的ALT和在8.5％的患者中等級4的ALT)而得到了改善，盡管其需要進一步被降低。膽汁淤積不太嚴重，并且分別在50.4％、6.5％和1.7％的患者中較少觀察到了等級1、2和3堿性磷酯酶(導致總共為58.6％，與長達24小時方案的57.7％相似)。在45％的患者中觀察到了等級1-3膽紅素(相對于超過24小時給藥的23.8％的患者)。罕見但是重要的毒性是腎毒性，表現為肌酸酐異常，這同樣比24小時方案中的高。
每三星期3小時方案對于患者來說具有更舒適的顯著優點，因為其減少了在醫院輸注和監測所花費的時間，尤其是避免了在醫院過夜。然而，如上提及和如下表說明，此方案顯示了更大的毒性
血液毒性。每名患者的最壞等級。24小時輸注。
肝臟毒性。每名患者的最壞等級。24小時輸注。
血液毒性。每名患者的最壞等級。3小時輸注。
肝臟毒性。每名患者的最壞等級。3小時輸注。
肌酸酐異常。3小時輸注。
本發明的一個目的是提供利用Et-743的癌癥療法，其允許縮短輸注時間，同時使由給藥ET-743誘導的毒性最小化，而不犧牲預期的抗腫瘤效果。
發明概要我們現已意外地發現一種將ET-743用于有效的癌癥治療中的不同類型的方案和劑量。我們的研究結果顯示出令人驚奇的結果，它可能減少輸注給藥ET-743的次數，同時避免毒性并保持其預期的抗腫瘤作用。有意義的是最頻繁出現的毒性降低了3倍以上，轉氨酶毒性比每三周3小時方案中的降低最高達8倍，同時還避免了嚴重的腎毒性。
本發明提供了一種治療人類癌癥的方法，包括給患有癌癥的人在長達4小時的期間中以連續劑量靜脈內輸注含有ET-743的組合物，其中的輸注步驟以周期基礎每周重復進行。
該輸注步驟是典型地以周期基礎重復進行的。這一周期基礎由兩個階段組成，每周輸注階段和不輸注階段，它被當為休息階段。在該休息階段中，患者得以恢復。通常該周期在幾周內展開，因此該周期包含一個或更多周的輸注階段，和一個或更多周的休息階段。休息期間優選不長于輸注階段。因此，休息階段優選與輸注階段具有相同的周數，或更少的周數。尤其優選的是，盡管被設定為具有一周輸注和一周休息的周期，輸注階段比休息階段具有更多周數。每個周期內優選的休息階段為一周。每個周期優選的持續時間為2-4周；如需要可給予多周期，最優選的是4周的周期。
在一個具體實施方案中，輸注時間介于1-3小時之間，優選2-3小時，特別優選的時間是約3小時。
本發明的另一個實施方案中，ET-743的劑量低于650μg/m2/每周，優選300-600μg/m2/每周，更優選為400-600μg/m2/每周。該劑量適宜在525-600μg/m2/每周之間，特別優選的是約580μg/m2/每周的劑量。
上述方案和劑量兼顧了有效的人類癌癥療法，同時還避免了毒性。這意味著采用該劑量和方案治療指數得到了改善。我們已發現ET-743在幾種癌癥類型的治療中有效，它們包括晚期或轉移性的。根據上述方案和劑量，ET-743優選用于肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，黑素瘤，結腸直腸癌，間皮瘤，腎癌，子宮內膜癌及肺癌的治療中。
本發明還提供了一種藥物組合物，它包含用于每周給藥的ET-743推薦劑量和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面是提供了一個給藥ET-743的藥物試劑盒，它包含印有根據上述劑量方案給藥ET-743的說明書，及至少一周期的劑量單位形式的ET-743給藥量，其中每一劑量單位含有如上定義的用于治療的適當量的ET-743和一種藥學上可接受的載體。
發明詳述ET-743是由下式表示的天然化合物 ET-743是以滅菌凍干產品被供給和儲藏的，由以適于治療用途的制劑，尤其是含有甘露醇和磷酸鹽、被緩沖至適當pH值的制劑中的ET-743和賦形劑組成。
在較高儲藏溫度下顯示出改良的穩定性的優選的制劑，是稀釋后每毫升含有0.05mg的ET743，50mg的甘露醇和6.8mg的磷酸二氫鉀，pH調至4.00-6.00，優選pH為4.80的制劑。該產品經凍干并儲藏在+4℃至-20℃低溫避光冷藏直至使用。
在無菌的環境下，通過在每0.25mg的ET-743中加入5ml的蒸餾水，短時間振蕩使固體溶解，從而制備制劑的重建溶液。
制劑的輸注溶液也是在無菌環境下，通過如下方法制備取出對應于為每個患者計算的劑量的重建溶液體積，緩慢地向包含100-1000ml的0.9％氯化鈉溶液的輸注袋或瓶中注入所需重建溶液體積，然后慢慢手動振蕩整個溶液。所述ET-743輸注溶液應在制備后48小時內盡可能快地通過靜脈內給藥。PVC和聚乙烯輸注系統以及干凈玻璃都是優選的容器和導管材料。
給藥周期性進行，在本發明的一個應用方法中，每周給患者靜脈內輸注ET-743，在每個周期中允許患者一個休息階段使其得到恢復。每個周期的休息階段優選為一周。每個周期的優選持續時間是2-4周；根據需要可給予多個周期。依據個體患者的治療耐受性，根據需要可進行延遲給藥和/或降低劑量以及調節給藥方案，特別是對肝轉氨酶或堿性磷酸酶或膽紅素的水平比正常血清水平高的患者，建議降低劑量。
根據腫瘤的類型和疾病發展的階段，本發明所述的治療用于預防發展成腫瘤的風險、促進腫瘤退化、阻止腫瘤生長和/或防止轉移。
盡管在此之前已給出該劑量教導，但是該化合物的正確劑量將根據具體的制劑、應用模式、和具體位點、宿主及正在接受治療的腫瘤而變化。應考慮其他因素如年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、排泄速度、宿主的病情、藥物組合、反應敏感性和疾病的嚴重性。可以在最大耐受劑量之內進行連續或定期給藥。
建議劑量(RD)是指按照例如國際癌癥研究所(the NationalCancer Institute)(USA)確立的普通毒性標準(Common ToxicityCriteria)(CTC)可以安全給予患者產生可耐受、可處理且可逆的毒性，并且典型地在6個患者中不超過2個出現任何劑量限制毒性(DLT)的最大劑量。癌癥治療指南經常提倡以毒性可控制的最大安全劑量給予化療劑，以獲得最大功效(DeVita，V.T.Jr.，Hellman，S.和Rosenberg，S.A.，癌癥腫瘤學原理和實踐，第三版，1989，Lipincott，Philadelphia)。對于ET-743，建議劑量見如上所述，并在實施例中體現。
本發明中的化合物ET743和組合物可與其他藥物一起使用以提供聯合治療。所述的其他藥物可形成同一組合物的一部分，或以獨立的組合物提供在相同時間或不同時間給藥。其他藥物的特征沒有特殊的界定，合適的候選藥物包括a)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其那些針對細胞支架成分的藥物，包括微管調節劑如紫杉烷藥物(如紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、紫杉萜(docetaxel))，鬼臼毒素或長春花生物堿(長春花新堿、長春堿)；b)抗代謝藥物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、嘌呤類似物如噴司他丁、氨甲蝶呤)；c)烷化劑或氮芥類(如亞硝基脲、環磷酰胺或異環磷酰胺)；d)針對DNA的藥物，如蒽環類(antracycline)藥物阿霉素(adriamycin)、多柔比星(doxorubicin)、表阿霉素(pharmorubicin)或表阿霉素(epirubicin)；e)針對拓撲異構酶的藥物，如依托泊苷；f)激素和激素激動劑或拮抗劑，如雌激素、抗雌激素(他莫苷芬和相關的化合物)和雄激素、氟他氨、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奧曲肽；g)針對腫瘤細胞中信號轉導的藥物，包括抗體衍生物如赫賽汀(herceptin)；h)烷基化藥物，如鉑藥物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、鉑爾定(paraplatin))或亞硝基脲；i)可能影響腫瘤轉移的藥物，如基質金屬蛋白酶抑制劑；j)基因治療藥物和反義藥物；k)抗體治療劑；l)其他源于海洋的生物活性化合物，特別是膜海鞘素(didemnin)如aplidine；m)類固醇類似物，特別是地塞米松；n)消炎藥物，包括非類固醇藥(如對乙酰胺基酚或布洛芬)或類固醇以及它們的衍生物，特別是地塞米松；和o)止吐藥，包括5HT-3抑制劑(如gramisetron或昂丹司瓊(ondasetron))，和類固醇以及它們的衍生物特別是地塞米松。
特別優選的用于聯合治療的藥物有地塞米松、多柔比星、順鉑、紫杉醇和地塞米松。WO 0236135給出了關于聯合治療的進一步教導，在此被全部引用作為參考。
實施例第I階段臨床試驗是依據以下方案而展開的方案劑量方案ET-743將以每隔4周、靜脈內輸注3小時、連續3周每周給藥的方式給藥。
初始劑量和劑量增加初始劑量為每周300μg/m2的ET-743，每隔4周、靜脈內輸注達3小時，連續3周。患者將順序地加入到以下劑量組中，以劑量水平1開始。有3個患者的最小組將接受各個劑量水平上的治療。
ET-743劑量增加方案劑量水平-1200μg/m2每周劑量水平1 300μg/m2每周劑量水平2 400μg/m2每周劑量水平3 525μg/m2每周劑量水平4 650μg/m2每周劑量水平5 775μg/m2每周劑量水平6 900μg/m2每周下一較高劑量水平中的自然增長額至少每個劑量水平的1名患者必須已完成了1個周期的治療，并且2名患者必須在第15天完成治療、之后另一名新患者能夠接受下一最高劑量的治療。
再治療的條件只要沒有出現疾病發展、不可耐受的毒性的跡象，患者希望因進一步治療并且具備了合格標準，這樣的患者就可以接受ET-743的進一步治療，劑量限制性毒性(DLTs)劑量限制性毒性(DLT)將被如下定義·多于5天ANC＜500/μL。
·伴有發熱(至少100.5°F)的ANC＜500/μL。
·血小板＜25,000/μL。
·除惡心/嘔吐(條件是該患者以預防和處理的優化劑量方案接受了由地塞米松和5-羥色胺拮抗劑組成的優化止吐用藥法)、脫發外的任何等級3-4非血液毒性。等級3或4轉氨酶升高導致1個周期內跳過2次預定的治療，或導致延誤后續療程的開始超過2周。
·由于藥物產生的毒性導致單個療程中缺少了至少2次預定的治療(缺失劑量將不得到彌補)。
·延誤后續療程的開始超過2周。
最大耐受劑量(MTD)的測定有3名患者的一組將接受每個劑量水平上的治療。如果在該組患者在第一個周期中在任何一個所給劑量水平上沒有出現DLT，那么新的患者將在下一個較高的劑量水平上接受治療。
如果任何患者在周期1或2經歷了藥物誘導的DLT，那么這一劑量水平將被認為是6個患者的最大值。如果在附加患者中沒有觀察到DLT，則可以在下一個較高劑量水平治療新患者。
如果至少2名患者在任一所給劑量水平經歷了DLT，則這一劑量水平將被認為是最大耐受劑量(MTD)。然而，由于患者加入該劑量水平的時間不同，附加患者可以經歷DLT。
第II階段研究中的建議劑量(RD)一旦確立了MTD水平，后來的患者將應接受下一個較低劑量水平上的治療。在一些情況下可能使用中間劑量，并且靈活性是本方案整體的一部分。如果在該較低劑量水平上有2個或更多患者經歷了DLT，那么將再一次確定MTD，并且其他患者將在下一個更低劑量水平上接受治療(除非已有足夠數量的患者在該劑量水平上接受了治療)。
所述RD被定義在最高劑量水平上，在這一水平上1或2個周期內，6名患者中至少有2名經歷了DLT。在RD，增加足夠數目的患者，所以至少6個患者接受至少2個周期治療，而且至少4個患者接受至少4個療程。
結果該試驗開始于00年5月，最后一名患者收于02年3月。31名患者接受了治療。
腫瘤包括肉瘤(19)、UOT(1)、肺(1)、卵巢(4)、乳腺(2)、子宮(1)、黑素瘤(2)、結腸直腸(1)
在這一試驗中2個DLT定義了所述的MTD長期等級3中性白細胞減少，和等級3膽紅素毒性。在第4水平上發現這2個DLT。因此，本實驗中的MTD為每周650mcg/sm每周x 3/4周。所述建議劑量為每4周580mcg/sm x 3。
毒性評估了29名患者后，發現每個患者中有10.3％的等級3-4中性白細胞減少，和10％的G3轉氨酶。
下列表格顯示了本方案中觀察到的毒性的主要特征每個患者的血液毒性。3小時每周x 3/4周輸注
每個患者的非血液毒性。3小時每周x 3/4周輸注。
根據在先所述的毒性，本方案顯示出比前一個(由每3周24和3小時方案獲得的)有所改善的極好的毒性曲線。這一點可從表格中中性白細胞減少、血小板減少、轉氨酶升高和肌酸酐(最常發生的副作用)現在很大程度降低的發生頻率中看出。
膽紅素和肌酸酐激酶似乎比先前更高。每周試驗中的3.4％意味著1名患者出現這一毒性，并且不具有代表性。要證實這就是真實的發病率，還需要更多的患者接受治療。
活性一些活性提示可見于此在患有肉瘤并且肉瘤長期穩定的患者(2)和患有卵巢癌的患者(2)中出現2個輕微反應。
結論從臨床觀點看，就毒性方面該每周方案的確具有吸引力。最常發生的毒性減少了3倍以上。例如轉氨酶毒性比3小時方案中的就低了8倍。
在該方案中沒有觀察到嚴重的腎毒性(G3-4)。
該方案具有很好的耐受性，并且以有利的方式將毒性最小化。雖然第一階段I的試驗并不是用于評價功效，但是觀察到了一些活性提示。
權利要求
1.一種治療人體癌癥的方法，包含在最高達4小時的期間內對癌癥人體患者以連續劑量靜脈內輸注一種含有ET-743的組合物，其中的輸注步驟是以周期基礎每周重復進行的。
2.根據權利要求1的方法，其中所述的周期基礎包含1個或更多周的輸注階段，和1個或更多周的休息階段，該休息階段不長于該輸注階段。
3.根據權利要求1的方法，其中的輸注時間為1至3小時。
4.根據權利要求1的方法，其中的輸注時間為2至3小時。
5.根據權利要求1的方法，其中的輸注時間約為3小時。
6.根據在前任何一項權利要求的方法，其中Et-743的劑量低于650微克/平方米/周。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的劑量為300至600微克/平方米/周。
8.根據權利要求6的方法，其中所述的劑量為400至600微克/平方米/周。
9.根據權利要求6的方法，其中所述的劑量為525至600微克/平方米/周。
10.根據權利要求6的方法，其中所述的劑量約為580微克/平方米/周。
11.根據在前任何一項權利要求的方法，其中所述的周期基礎包含每一周期中的每周給藥和休息階段。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的休息階段為在每一周期內一周。
13.根據在前任何一項權利要求的方法，其中所述的每一周期為2至4周。
14.根據在前任何一項權利要求的方法，用于治療肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、結腸直腸癌、間皮瘤、腎癌、子宮內膜癌或肺癌。
15.根據在前任何一項權利要求的方法，其中可給予其他藥物以提供聯合治療。
16.根據權利要求15的方法，其中所述的其他藥物選自a)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其那些針對細胞支架成分的藥物，包括微管調節劑如紫杉烷；b)抗代謝藥物；c)烷化劑或氮；d)靶向藥物；e)針對拓撲異構酶的藥物；f)激素和激素激動劑或拮抗劑；g)針對腫瘤細胞中信號轉導的藥物；h)烷化藥物；i)可能影響腫瘤轉移的藥物；j)基因治療藥物和反義藥物；k)抗體治療劑；l)其他源于海洋的生物活性化合物；m)類固醇類似物；n)消炎藥物；和o)止吐藥。
17.根據權利要求16的方法，其中所述的其他藥物選自于多柔比星、順鉑、紫杉醇和地塞米松。
18.海鞘素743在制備用于前任何一項權利要求所述的方法的藥物組合物中的用途。
19.一種用于給藥ET-743的藥物試劑盒，包括印有根據在前任何一項權利要求所述的方法給藥ET-743的說明書，和至少一個周期的劑量單位形式的ET-743給藥量，其中每個劑量單位包含用于所述方法的適當量的ET-743和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明公開了海鞘素743用于治療癌癥的改良劑量方案。
文檔編號A61K45/06GK1606449SQ02825666
公開日2005年4月13日 申請日期2002年10月21日 優先權日2001年10月19日
發明者J·吉梅諾, A·魯伊茲卡薩多, L·洛佩茲拉扎羅, E·羅溫斯基, M·希達戈 申請人:法馬馬有限公司