用于局部傳遞環加氧酶－2酶抑制劑的藥物組合物的制備方法

專利名稱：用于局部傳遞環加氧酶－2酶抑制劑的藥物組合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及用于局部傳送的藥物組合物，該組合物含有藥學上有效量的選擇性作為環加氧酶-2酶抑制劑的藥物。所述組合物提供更好的經皮吸收和增強效果。
背景技術：
由于可以利用大的表面積、易于取得、敷用動力學以及治療的非侵入特性，很久以來就一直認為，不論所需的生物利用度是全身的、皮膚的、區域性的還是局部的，藥物的局部給藥是一種有前景的藥物傳遞途徑。這種方式的藥物傳遞比通常采用的給藥途徑具有許多優點。它回避了門脈循環，并由此回避了肝的首過代謝，避免了易變的全身性吸收和代謝，同時可能減少與口服給藥相關的胃腸刺激。此外，它避免了與腸胃外治療相關的風險和患者非順從性。局部途徑提供了給藥的連續性，允許使用生物半衰期短的治療劑，為通常全身治療的疾病的皮膚表現提供治療，將藥物直接傳遞到全身循環中，并促進了使用的容易性和總的患者順從性。
關于藥物的局部組合物的許多專利已經被授權。例如，美國專利5093133公開了一種pH3.5-6.0的水醇性凝膠(hydroalcoholic gel)，它主要包括約1-15％基本純的S-布洛芬、0-20％丙二醇、約40-60％乙醇、約2-5％選自羥丙基纖維素和聚丙烯酸類聚合物的膠凝劑，以及約0.25-2％的三乙醇胺(調節pH)。布洛芬從這樣的系統中傳遞的速率據說是pH依賴性的。據認為使用高濃度乙醇的這種局部系統的反復敷用可能會引起不利的癥狀。
美國專利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊環(1，3-dioxolane)衍生物或縮醛作為NSAID的皮膚滲透增強劑的用途。該專利公開了含有醇性或水性醇組合物的基本上中性的布洛芬，這種組合物含有增強皮膚滲透有效量的約4-15％C7-C14烴基取代的1，3-二氧戊環、1，3-二噁烷或縮醛、約0-18％二醇、至少約40％揮發性醇、將pH調節到約6.5-8的堿，以及任選地有效地使該組合物增稠以避免或將敷用于皮膚時出現的流失減到最小程度的膠凝劑。這里使用的滲透增強劑在較低pH時不穩定。該發明僅對基本上中性鹽形式(pH6-8)的NSAID特別適用，據說該種形式使凝膠制劑變得穩定。
美國專利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝膠和局部乳膏組合物。該專利主要公開了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠劑組成的共溶劑系統中的透明凝膠制劑，和一種乳膏制劑，該乳膏制劑是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和礦物油的均一乳劑。
美國專利4393076公開的一種抗炎止痛凝膠組合物含有作為活性成分的酮洛芬、二醇、低級醇、水和/或低級醇與水的混合物、凝膠形成劑，以及任選地作為滲透增強劑的增溶劑和/或非離子型表面活性劑。
美國專利5807568描述了氟比洛芬通過含有0.5-10％的活性成分、約10-80％的低級醇、約0-25％的二醇、約0-5％的膠凝劑、其量足以將組合物的pH調節到約2-4.5的pH調節劑、以及其量足以配制該組合物的水的局部組合物，其傳遞得到增強。
如上所述，在文獻中已描述了幾種藥物組合物用于非甾族抗炎藥(NSAID)的局部敷用，已知這些抗炎藥是世界上用于止痛、解熱和消炎作用的最常用的處方藥。已報道反復進行口服NSAID治療，會產生主要與胃腸道紊亂相關的不良反應，如胃酸過多、潰瘍、肝病和腎病等。迄今，局部敷用是優選的可以選擇的給藥途徑之一。直接對發炎關節敷藥將產生明顯較低的全身血液水平，減少胃損害性(gastrolesivity)，并由此而產生更好的耐受性。
此外，已知NSAID通過抑制花生四烯酸代謝的環加氧酶和脂加氧酶途徑而起作用。環加氧酶(COX)催化花生四烯酸轉化成前列腺素類(前列腺素和血栓烷)的第一步反應。引起NSAID的治療效果的主要機制是由于抑制環加氧酶而導致前列腺素合成被阻斷。這些藥物對胃腸道產生的不良作用在很大程度上也可歸因于環加氧酶的抑制。最近的研究揭示，這種酶存在兩種同種型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1導致它們共有的不良作用，而COX-2是炎癥部位上可利用的主要同種型，其抑制作用是NSAID的治療效果的原因。
受到這種假設的啟發，最近的許多研究都集中于開發COX-2酶抑制劑的藥物傳遞，以治療與炎癥相關的疾病的有效方法。
我們公開的國際專利申請No.WO02/17923描述了一種用于局部傳遞環加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物。所述藥物組合物構成局部傳遞系統，它包含環加氧酶-2酶抑制劑、膠凝劑、增溶劑以及任選地pH調節劑和/或其它藥學上可接受的輔劑。
現在已經發現，當加入國際專利申請No.WO02/17923中所述的藥物組合物時，微粉化的藥物或者呈亞微米大小的藥物更容易溶解、吸收速度提高、經皮膚吸收增強，因此局部效果更好。
所述物化屬性以及生物醫藥性質說明了生物可利用的藥物組合物的配制。所述生物活性物質或藥物前體的潤濕性以及溶出性質大大影響了所述生物利用度。經皮膚吸收性差是開發局部制劑中遇到的重要問題，所述局部制劑含有水溶性差的藥物如環加氧酶-2酶抑制劑。已經觀察到，通過提高顆粒性藥物的表面積，如降低粒度，所述藥物的溶出率會增大，由此產生更好的滲透性和經皮膚的功效。
發明概要本發明一方面提供一種用于局部傳遞COX-2酶抑制劑的藥物組合物，提供增強的經皮膚生物利用度以及更好的功效。
本發明第二方面提供一種藥物組合物，它可以使其中溶解或懸浮的COX-2酶抑制劑迅速滲透，以不超過15mg/kg的有效劑量(ED50)有效防止角叉萊膠誘發爪子水腫的形成。
本發明第三方面提供一種組合物，該組合物能增強皮膚滲透，并在靶內部組織中獲得治療濃度的COX-2酶抑制劑。
本發明另一方面提供一種具皮膚刺激和皮膚過敏低的組合物。
本發明另一方面提供一種具有良好穩定性和良好化妝品性質的組合物。
因此，本發明涉及含有作為藥物的環加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物及其用途，該組合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并有效地輸送活性成分通過角質層的屏障。如本文所實施并完全公開的，本發明描述了一種用于局部傳遞的藥物組合物，該組合物含有藥學上有效量的選擇性作為環加氧酶-2酶抑制劑作用的微粉化藥物、膠凝劑和增溶劑。
本發明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有摻入載體基質中的COX-2抑制劑、pH調節劑以及藥物輔劑，如滲透增強劑、潤濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑等。
本發明的藥物組合物局部、非侵入性敷用于皮膚，尤其是欲使COX-2酶抑制劑發揮其藥理學活性的區域，通常是肌肉或關節的炎癥區域、受傷區域或疼痛區域，或者是特征為皮膚炎癥和/或皮膚表皮中高增生活性的皮膚病或損傷的其它形式。
根據本發明，藥物組合物是提供至少一種治療劑或藥物的釋放的組合物。所述藥物可以是本身就具有藥理學活性，或者可通過體內的生物轉化轉變成活性形式。通常一起給予的藥物的組合可包含于其中作為該藥物成分。但是，在使用這種組合的實施例中，至少一種這樣的藥物選擇性地起環加氧酶-2酶抑制劑的作用。
通過本發明的藥物組合物可有利地給予的COX-2酶抑制劑的闡述性例子包括特異性抑制劑，如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等，或者優選的抑制劑如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、乙哚乙酸(etodolac)等。
在本發明特別優選的實施例中，該組合物含有塞來考昔或羅非考昔作為藥物。
藥物本身或其藥理學活性的鹽或酯可用于本發明。適用于本發明的藥物的量是通常給定時間給予的量。這包括藥物的藥學上有效量，該量高到足以明顯地確實改善要治療的病癥，但低到足以避免嚴重的副作用(在合理的效益/風險比)，這在可靠的醫學判斷范圍之內。藥物的準確量將根據具體的藥物、組合物使該藥物滲透通過皮膚的能力、要敷用的組合物的量、所治療的具體病癥、該病癥的嚴重程度、治療的持續時間、并行治療的性質、所治療的患者的年齡和身體條件等因素而不同。因此，溶解或分散于其中的藥物的量可以藥學上有效量占組合物總重的約0.1-25重量％范圍存在。
本發明涉及一種局部藥物組合物，其環加氧酶-2酶抑制劑的吸收性提高，且功效更好，這可以通過將微粉化和亞微米的藥物顆粒加入適于局部施用到皮膚的載體中。如本文所述，所述微粉化或亞微米大小范圍是指通過本領域技術人員熟知的常規粒度測量技術如沉降場流分級法、光子相關光譜儀、圓盤式離心或激光衍射技術測量的粒度。所述COX-2酶抑制劑的細粒度對本發明是重要的，其中粒度分布為微米級，較好在亞微米大小的范圍內。因此，所述藥物的粒度使得平均粒度小于約30微米，較好小于約5微米，更好小于約0.9微米。
根據本發明，所述微粉化的藥物顆粒具有吸附在其表面上的潤濕劑。本文中，所述潤濕劑是指制劑開發中已知的任何物質，它便于提高所述藥物的潤濕度和溶出度。通過吸附，這意味著所述藥物顆粒通過物理粘附和所述潤濕劑緊密結合，但是沒有以化學方式與所述藥物反應。由于這會改變藥物本身的功能，這種反應是不合乎需要的。此外，所述潤濕劑單獨吸附的分子基本上不含分子內交聯。潤濕劑代表性的例子包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨脂醇、十六醇聚乙二醇混合物(cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、聚氧乙烯烷基酯，例如聚乙二醇酯如cetomacrogol 1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如市售Tweens，聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、非結晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。這些賦形劑中的大多數在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，由美國藥學協會(American pharmaceutical Association)和英國藥學會(the PharmaceuticalSociety of Great Britain)聯合出版，the Pharmaceutical Press，1986中詳細說明，其內容本文引入作為參考。
根據所述藥物和潤濕劑的總結合重量，所述潤濕劑的濃度從約0.1-90％不等，較好是在約1-75重量％之間。
根據本發明，組合物含有能向組合物提供所需的完整凝膠結構的物質。所使用的膠凝劑的選擇被認為在本領域熟練的技術人員掌握的范圍之內，只要它們與藥物、增溶劑和其它輔劑相容。
優選用于本發明的膠凝劑包括能形成凝膠結構的無機和有機大分子。它們在性質上可以是親水性的或疏水性的，或者是pH依賴性或非pH依賴性的。適用于本發明的膠凝劑包括其膠凝特性在藥學領域已為人們熟知的物質，可以選自纖維素醚，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基纖維素等；乙烯醇，如Polyviol或Moviol等；乙烯基吡咯烷酮，如Kollidon或Plasdone等；天然樹膠，如刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、吉蘭糖膠(gelan gum)、黃原膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉等；丙烯酸類聚合物，如甲基丙烯酸酯(如可獲得的Eudragit)和如可獲得的商標為Carbopol的聚丙烯酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，如可獲得的Lutrol等。
在本發明特別優選的實施例中，組合物含有聚丙烯酸酯或泊洛沙姆作為其膠凝劑。
用于本發明的膠凝劑的必需量是獲得具有所需稠度的凝膠制劑所需要的量，該稠度容易使該組合物敷用于皮膚上。低濃度的膠凝劑會使該制劑在敷用于皮膚上時松散或流液，而較高濃度則會產生粘稠的制劑，使其不容易涂布。膠凝劑的量可以約占該組合物總重的0.3-40％，較佳約為0.5-30％。
根據本發明，藥物組合物含有增溶劑，這類物質有助于溶解度，并使藥物更好地透過皮膚。增溶劑的性質可以是揮發性的，或者是非揮發性的，或者是其組合。
本發明的組合物可含有揮發性增溶劑，尤其包括較佳具有2或4個碳原子的低級烷醇，如乙醇、變性乙醇(市售的SDA-40)、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。其它藥學上可接受的醇也可用于本發明。
根據本發明，組合物可含有非揮發性增溶劑。可用于本發明的非揮發性增溶劑的例子包括二醇及其衍生物，如丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚(市售的Transcutol)、聚乙二醇-8辛酸甘油酯(市售的Labrasol)、丙二醇單辛酸酯(市售的Capryol 90)等；聚山梨酯，如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80等。山梨聚糖酯，如山梨聚糖單月桂酸酯(Span 20)、山梨聚糖單棕櫚酸酯(Span 40)、山梨聚糖單硬脂酸酯(Span 60)、山梨聚糖三油酸酯(Span 85)等；聚烴氧基油衍生物，如聚烴氧基60氫化蓖麻油、聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油(可獲得的Cremophor RH40)等。也可使用其它藥學上可接受的增溶劑，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、芐醇等。可單獨使用這些增溶劑，或者將至少兩種或多種混合物使用。
所使用的增溶劑的總量取決于諸如COX-2酶抑制劑的量、COX-2酶抑制劑的類型、膠凝劑的量和性質等因素。但是，本發明的組合物可含有約占其總重量的2-60％、較佳約占5-50％、更佳約占10-40％的增溶劑。
根據本發明，藥物組合物含有乙醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、聚乙二醇和丙二醇的組合作為增溶劑。
含有醇的這些組合物附在二醇中溶解性差而在醇中高度溶解的活性成分的增溶很有用。此外，組合物中含有的醇對敷用該組合物的皮膚區域能發揮殺菌和抑菌的作用，并對敷用于皮膚上時有時會產生溫熱感覺的二醇增溶劑提供冷部平衡。本文公開的增溶劑提供了獨特的優點。這樣的系統提供了各種藥物的穩定的無刺激性組合物，并幫助分子量甚至更高的COX-2酶抑制劑滲透過皮膚。
作為增溶劑的醇和二醇的相互作用改善了極性藥物和在水中基本上微溶解的藥物的溶解度。此外，這種組合使COX-2酶抑制劑的再吸收性得到改善。此外，這種組合改善了藥物組合物的涂布性和外觀。當將它擦到皮膚上時，它使組合物的任何凍凝或起球現象或者干燥都減少到最小程度。此外，作為表面活性劑的聚乙二醇-8辛酸甘油酯起滲透增強劑的作用，因而改善COX-2酶抑制劑的滲透性。此外，這樣的組合產生較好的稠度，而單獨的乙醇或聚乙二醇-8辛酸甘油酯或聚乙二醇則使組合物具有高的流動性，而單獨的丙二醇則產生粘的組合物，這樣的組合物不能均勻地涂布。
根據本發明，組合物還可含有pH調節劑。本發明涉及一種藥物組合物，該組合物在局部傳遞COX-2酶抑制劑時顯示最佳的通量(flux)或擴散性。本領域熟練的技術人員已熟知，處于最佳pH的組合物，其通量(即藥物通過皮膚傳遞的速率)最大。此外，可用于本發明的大多數膠凝劑是強酸性的，它們使pH降低到所需的范圍以下。此外，本發明的某些膠凝劑僅在接近中性的pH形成完整的凝膠結構。羧基乙烯基聚合物是一個這樣的例子。這些膠凝劑是親水性的聚合物，通過將主要由丙烯酸組成的單體聚合可制備這些膠凝劑。由于存在游離的羧酸殘基，這種聚合物的水溶液是酸性的。中和這種溶液使聚合物交聯和膠凝化，形成具有所需粘度的稠的完整結構。
因此，可使用任何已知的且藥學上安全的無機或有機堿性化合物調節pH。可用于本發明的無機堿性鹽的例子包括氫氧化銨、堿金屬鹽類、堿土金屬鹽類，如氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。可用于本發明的有機堿性鹽的例子包括鏈烷醇胺類，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二異丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺等；烷基胺類，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺等。
根據本發明，藥物組合物含有三乙醇胺作為pH調節劑。
對于任何具體的組合物，可選擇藥物以及其它成分，以獲得所需的釋放曲線和滲透程度。此外可測定最佳的pH，這種pH將取決于諸如COX-2酶抑制劑的性質、膠凝劑、所需的通量的程度等因素。但是，本發明的藥物組合物的pH可以為3.0-8.0，較佳為4.0-7.0。
任選地，還可將制劑開發領域中已知的其它常規的藥學上可接受的輔劑加到本發明的藥物組合物中，如滲透增強劑、潤濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑等。所選擇的輔劑應不發生實質上會減少本發明組合物的藥效的相互作用。所使用的藥物輔劑必須是高純度和低毒性的，以使它們適用于給藥。
本發明的組合物還可含有滲透增強劑，以用于改善藥物的經表皮或經皮傳遞。適用于本發明的滲透增強劑包括萜烯、萜醇、精油、表面活性劑等。這樣的一些例子包括d-檸檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇(carveol)、香芹酮、長葉薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉等。
本發明的藥物組合物還可含有一種或多種潤濕劑和/或增濕劑。它們可包括多羥基醇如山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇等。
可將防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇(bromopol)、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯銨等加到組合物中，以抑制微生物活性。
可將遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑以及其它藥物輔劑加到本發明組合物中，所述遮光劑如山崳酸、二醇二硬脂酸鹽、豬油甘油酯、聚乙二醇酯等；所述香料如水楊酸戊酯、對茴香醛、茴香醇、薄荷油、冬綠油等；顏色添加劑如喹啉黃等；抗刺激劑如水楊酸甲酯、薄荷醇等。
根據本發明，所述局部組合物有效防止在大鼠中形成角叉膠誘發爪子水腫脹，所述大鼠是用于確定消炎藥的有效劑量(ED50)的很好記錄和實施的動物模型。因此，所述組合物以不超過15mg/kg，較好是不超過11mg/kg的有效劑量防止所述角叉膠誘發爪子水腫的形成。
較佳的是，當在環境溫度(20℃)，使用具有helipath臺的Brookfield型RVT系列粘度計測量本發明組合物的粘度時，其粘度約為25000到400000厘泊(cps)，較佳約為100000-300000cps，更佳約為800000-2000000cps，且使用0.5英寸的helipath，T-軸(“C”尺寸)以2.5RPM旋轉，樣品為90-100克。
這樣的組合物具有良好的穩定性。它們在高溫時不顯示任何明顯的粘度變化，或低溫時結晶。此外，它們很好地粘附到皮膚上，且易于涂布。此外，它們不產生粘性感覺，且容易干燥。
施用研磨裝置將COX-2酶抑制劑的粒度降至亞微米范圍內，由此在直接、高速碰撞力下顆粒之間以及顆粒和機器表面之間的碰撞來研磨所述顆粒，將其變成很細的粉末。為此，可以使用任何利用兩表面間作用力下的磨碎作用的合適裝置。因此，可以使用以基本上相同原理運行的研磨機。這種研磨機的例子包括旋轉球磨機、振蕩球磨機、碾盤式磨碎機、自動灰漿研磨機、滾壓機、旋回破碎機、粉碎研磨機、介質研磨機如混砂機和珠研磨機等。所述粒度降低較好在介質研磨機中進行。操作這種研磨機的原理是在液體介質(預混合料)中快速運動的珠和粉狀藥物顆粒之間的高速碰撞。優選在所述預混合料中加入潤濕劑。當珠碰撞包含藥物的預混合料時，所述潤濕劑因所產生的碰撞而裝到藥物上，這提供更好的潤濕性，并且便于通過皮膚吸收。所述裝載期間，即研磨時間隨具體的機械裝置以及所選的加工條件如研磨機的大小、磨珠旋轉的速度、進料的種類以及進料量而改變。這些變量的影響是本領域中熟知的，且本發明可以在這些變量范圍內操作。
使用由兩個室(一個供應室，一個是接受室)組成的改良的Franz擴散池測定體外的釋放曲線，其中所述兩個室被乙酸硝酸纖維素(0.45μ)膜隔開，在該膜上均勻地涂布一薄層的測試產品，而使用異丙醇和水的混合物作為維持接受室滲漏(sink)條件的介質。滲透物擴散通過其通道時，乙酸硝酸纖維素膜會阻止它，轉運過程最好與跨過多孔毛細管內皮的分子滲透性相關。但是，轉運機制是通過充滿溶劑的目視的導管進行的擴散或通過。所有的研究在32℃進行。
發明的詳細描述下述實施例進一步闡述本發明，不應認為這些實施例限定了本發明，應與上述描述一起閱讀，這些實施例對本發明提供了進一步的理解，并概括了制備本發明組合物的方法。
實施例1本實施例闡述了塞來考昔藥物組合物的制備。它說明了不同濃度的乙醇對藥物體外釋放曲線的影響。該藥物組合物如表1所示。
表1
將聚氧40氫化蓖麻油溶解在溫熱的純水中，并在連續攪拌下分散塞來考昔(微粉化，平均粒度14.68微米)。在攪拌下加入聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇。再將羧乙烯聚合物分散在所得分散體中，接著加入乙醇和香料。然后加入溶解在一部分水(約50ml)中的三乙醇胺，以促使粘性結構的形式。用純水將其重量補足到500克，充分混合所得混合物，直到該組合物完全均勻，從而獲得消炎止痛用的局部組合物。所得組合物的pH為6.68，粘度為178000cps。
或者，同樣制備具有30％(重量/重量)醇含量的凝膠制劑。所得組合物的pH為6.46，粘度為152000cps。
或者，使用平均粒度在亞微米范圍內的塞來考昔制備所述藥物組合物。將月桂基硫酸鈉(0.05％重量/重量)和聚乙烯吡咯烷酮(Povidone K30，1.0重量/重量)溶解在溫熱的純水中。在連續攪拌下，將塞來考昔(8％重量/重量)分散在這一溶液中，在珠研磨機(Dyno mill)中研磨所得懸浮液，獲得平均粒度為4.0微米。使用研磨的塞來考昔通過上述步驟同樣制備所述局部凝膠制劑。所得組合物的pH為6.72，粘度為165000cps。
使用改良的Franz擴散池研究所述兩種組合物(微粉化和亞微粉化)的體外釋放曲線。使用分光光度計，每隔一定時間取接受室介質的樣品(IPA∶水＝55∶45)分析塞來考昔含量。表2所到結果顯示了本發明所述制劑(表1)的釋放曲線，并且同樣制備的凝膠制劑具有較高濃度的可揮發性增溶劑(乙醇，30％重量/重量)。
表2
實施例2本實施例說明羅非考昔的藥物組合物的制備。該藥物組合物如表3所示。
表3
充分攪拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散體。然后在連續攪拌下緩慢加入羅非考昔(微粉化，平均粒度9.5微米)。仍繼續攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入一部分水。然后將乙醇、香料和三乙醇胺溶液分散于其中。用純水將其重量補足到500克，徹底攪拌所得混合物，直到獲得均勻的組合物。所得組合物的pH為5.76，粘度為170000cps。
類似地，使用平均粒度為1.265微米的羅非考昔制備局部凝膠制劑。為此，將羅非考昔(15％w/w)分散在聚氧40氫化蓖麻油(0.5w/w)水溶液中，將所得懸浮液研磨，得到用于通過上述步驟配制所述凝膠制劑的亞微粉化藥物顆粒。所得組合物的pH為5.72，粘度為172000cps。
使用改良的Franz擴散池研究該組合物的體外釋放曲線；使用分光光度計，按預定的時間取接受室介質的樣品(IPA∶水＝80∶20)分析羅非考昔含量。結果如表4所示。
表4
實施例3本實施例說明使用可揮發的增溶劑制備羅非考昔的藥物組合物。該藥物組合物如表5所示。
表5
充分攪拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散體。然后在連續攪拌下緩慢加入羅非考昔。仍繼續攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入一部分水。然后加入、香料和三乙醇胺溶液。用純水將其重量補足到500克，徹底攪拌所得混合物，直到獲得均勻的組合物。所得組合物的pH為5.83，粘度為156000cps。
如實施例2所述將羅非考昔降至亞微米大小的范圍，并通過上述步驟配制成局部凝膠。所得組合物的pH為5.81，粘度為165000cps。
如實施例2所述研究該組合物的體外釋放特性。結果如表6所示。
表6
選擇實施例1和2所述的制劑再進行研究，通過以下藥理試驗來證明本發明所述凝膠組合物的消炎功效和安全性的評估。
評價凝膠組合物對角叉萊膠誘發爪子水腫炎癥模型中的功效在雄性Wistar大鼠(200±20g)上進行所述研究。將本發明所述塞來考昔和羅非考昔凝膠的消炎藥效與常規凝膠制劑，尼美舒利經皮1％(w/w)(NimulidTransgelTMPanacea Biotec)以及雙氯芬酸凝膠1％(w/w)(Voveran EmulgelTM，Novartis)進行比較。將凝膠稱重，并在各試驗中在6只大鼠的右后爪子的足底表面上每分鐘施涂25次，并以類似方式施涂鹽水作為對照組。處理三個小時后，在處理的爪子足底注射0.1ml溶于鹽水中的1％(w/v)角叉萊膠，并在對側的爪子上注射0.1ml鹽水。開始和三小時后，使用體積描記器測量后爪子的爪子體積，并當3小時內爪子體積變化時計算腫脹百分數，當觀察到保護時，計算抑制的百分數。下表列出了用不同劑量水平的不同凝膠制劑進行研究的結果。
表7
所述研究結果證實了本發明的凝膠在對抗水腫形成方面和其它市售制劑相差不大。
凝膠制劑的毒性評價在Sprague Dawey大鼠上評價凝膠制劑的亞慢性皮膚毒性。使用電剪刀從背腰部將作為試驗動物的由重量在210-290g之間5只雄性和5只雌性組成的10只大鼠剃毛，暴露相當于其整個身體表面10％的面積。在各試驗動物的剃毛背部皮膚上每天施用1％w/w羅非考昔(劑量為50、150、450mg/kg體重)和5％w/w塞來考昔(劑量為100、300、1000mg/kg體重)的凝膠制劑28天，類似地，將生理鹽水施用到治療的對照組上。血液分析、生化分析、尿液分析、眼科檢查、大體病理學檢查以及組織病理學檢查并未發現任何異常情況。而且，還外推得出經皮膚致死劑量(LD50)的結果，記錄在下表中。
表8
上述毒性研究的結果表明，當外用時，本發明的凝膠組合物是無害且安全的。
評價急性肌骨骼疼痛中局部凝膠的功效和耐受性在10天內，以開放、非比較和多中心研究方式評價羅非考昔凝膠(1％)對治療患關節外急性肌骨骼疼痛的人患者功效和耐受性。所述研究在110名人患者中進行，不分性別，年齡在12-76歲之間，體重為35-89kg，其中，在10天內，所述患者以均分劑量(4次/天)局部施用總劑量5g/kg/天。以疼痛嚴重性、腫脹和功能喪失為變量，使用4點標度(0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴重)來評價其功效。結果列于表9。
表9
在臨床和統計意義上，患者在用羅非考昔凝膠1％(微粉化)治療10天之后，顯示出其疼痛、腫脹以及功能喪失顯著減少(p＜0.0001)。觀察到90％以相同方式治療的患者的恢復狀況為中等到完全。
還以有害試驗的類型、嚴重程度以及頻率為變量評價其對患者的安全性。發現，只有一名患者(0.9％)在施用羅非考昔凝膠的部位上出現輕度的紅斑。在研究中沒有出現任何嚴重的有害情況。
如所示，發現羅非考昔凝膠1％(微粉化)可以有效治療患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述藥物具有很好的耐受性。
類似地，在10天內，以開放、非比較和多中心研究方式評價塞來考昔凝膠(5％)對治療患關節外急性肌骨骼疼痛的人患者的功效和耐受性。所述研究在120名人患者中進行，不分性別，年齡在18-70歲之間，體重為42-91kg。在10天內，所述患者以4個均分劑量局部施用(劑量為14g/天)的塞來考昔凝膠(5％)。如上所述，使用4點標度來評價功效和耐受性的各種參數。結果列于表10。
表10
在臨床和統計意義上，患者在用塞來考昔凝膠5％(微粉化)治療10天之后，顯示出其疼痛、腫脹以及功能喪失顯著減少(p＜0.0001)。觀察到97.5％的用塞來考昔凝膠5％(微粉化)治療的患者的恢復狀況為中等到完全。
類似地，也評價患者的安全性變數以及塞來考昔凝膠顯示出極好的耐受性。在研究中沒有報道患者有任何有害情況。
如所示，發現塞來考昔凝膠5％(微粉化)可以有效治療患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述藥物具有很好的耐受性。
僅使用具有微粉化活性成分的局部凝膠進行臨床研究。但是應理解，當降低所述粒度時，所述吸收性以及功效提高同樣可以外推至本發明的凝膠制劑，其中用于制劑研制的活性成分處于亞微米范圍內。這一點在關于凝膠制劑對爪子水腫炎癥模型的功效評估的研究中得到證實，其中，粒度降低的制劑顯示出所施用的凝膠的ED50值顯著降低。
因此，從上述研究可總結得出，本發明凝膠組合物具有明顯高的經皮膚吸收性、藥效和安全性。
雖然本發明重點描述了優選的實施例，但是，本領域熟練的技術人員將明白，可采用本發明優選實施例的改變形式，即本發明可以本文所具體描述之外的其它方式實施。因此，本發明包括包含于下述權利要求所限定的本發明的精神和范圍之內的所有改動。
權利要求
1.用于局部傳遞的藥物組合物，該組合物包含a.藥學上有效量的選擇性作為環加氧酶-2酶抑制劑的藥物，所述藥物的平均粒度小于約30微米，b.膠凝劑，c.增溶劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物選自塞來考昔、羅非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、乙哚乙酸、尼美舒利、美洛昔康以及它們的混合物。
3.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是塞來考昔。
4.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是羅非考昔。
5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述藥物占0.1-25重量％。
6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物的平均粒度小于約5微米。
7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物的平均粒度小于約0.9微米。
8.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述膠凝劑包括纖維素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然樹膠、丙烯酸類聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它們的混合物。
9.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述纖維素醚選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基纖維素和它們的混合物。
10.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。
11.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。
12.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述天然樹膠選自刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、吉蘭糖膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉以及它們的混合物。
13.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述丙烯酸類聚合物選自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
14.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。
15.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述膠凝劑占約0.3-40％。
16.如權利要求15所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計，所述膠凝劑占約0.5-30％。
17.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑包含揮發劑、非揮發劑以及它們的混合物。
18.如權利要求17所述的組合物，其特征在于，所述揮發性增溶劑選自乙醇、變性乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。
19.如權利要求17所述的組合物，其特征在于，所述非揮發性增溶劑選自二醇類及其衍生物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、聚烴氧基油衍生物以及它們的混合物。
20.如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述二醇類選自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯和它們的混合物。
21.如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述聚山梨醇酯選自聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯以及它們的混合物。
22.如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述山梨聚糖酯選自山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯以及它們的混合物、
23.如權利要求19所述的組合物，其特征在于，所述聚烴氧基油衍生物選自聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油、聚烴氧基60氫化蓖麻油以及它們的混合物。
24.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑約占所述組合物重量的2-60％。
25.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑約占所述組合物總重量的10-40％。
26.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含pH調節劑和其它藥學上可接受的輔劑。
27.如權利要求26所述的組合物，其特征在于，所述pH調節劑是無機堿式鹽或有機堿式鹽。
28.如權利要求27所述的組合物，其特征在于，所述無機堿式鹽選自氫氧化銨、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物。
29.如權利要求27所述的組合物，其特征在于，所述有機堿式鹽是烷醇胺或烷基胺。
30.如權利要求29所述的組合物，其特征在于，所述烷醇胺選自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺以及它們的混合物。
31.如權利要求29所述的組合物，其特征在于，所述烷基胺選自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺和它們的混合物。
32.如權利要求26所述的組合物，其特征在于，所述組合物的pH為2.0-8.0。
33.如權利要求26所述的組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的輔劑包括滲透增強劑、潤濕劑和/或增濕劑以及防腐劑。
34.如權利要求33所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強劑是萜、萜醇、精油和表面活性劑。
35.如權利要求34所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強劑選自d-檸檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇、香芹酮、長葉薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉以及它們的混合物。
36.如權利要求33所述的組合物，其特征在于，所述潤濕劑和/或增濕劑選自山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇以及它們的混合物。
37.如權利要求33所述的組合物，其特征在于，所述防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯銨以及它們的混合物。
38.如權利要求28所述的組合物，其特征在于，所述組合物還含有遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑或它們的混合物。
39.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以不超過15mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發爪子水腫的形成。
40.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以約7.5mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發爪子水腫脹的形成。
41.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以約6mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發爪子水腫的形成。
42如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的粘度可為25000-400000厘泊。
43.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是凝膠、噴霧劑、氣溶膠、洗劑、乳膏或者軟膏。
全文摘要
本發明涉及一種用于局部傳送的藥物組合物，它包含藥學上有效量的選擇性作為環加氧酶－2酶抑制劑的藥物。所述組合物提供更好的經皮膚吸收性和提高功效。
文檔編號A61K47/10GK1606445SQ02825592
公開日2005年4月13日 申請日期2002年10月23日 優先權日2001年10月23日
發明者M·庫馬, A·K·辛格拉, S·R·庫馬, V·K·阿羅拉, R·馬利克 申請人:蘭貝克塞實驗室有限公司