專利名稱：含有肝素的眼科制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及活性物質生產治療眼科疾病的藥物組合物中的應用。
DE 195 47 972 A1揭示了肝素及其藥理學相容的鹽在預防和緊急治療過敏性結膜炎方面的應用。特別是在該實施例中，肝素以滴眼劑或眼噴霧劑的形式(含有或不含輔助劑或保護劑)被使用。
肝素還被用在治療眼睛灼傷或是眼睛燒傷且傷害深達角膜，在這些傷害中對角膜損傷的早期治療是必需的。
肝素在系統性使用中主要用作抗凝血劑，其確切的活性機制尚未闡明。最近的研究結果指出了肝素與上皮生長因子之間的相互作用(Denk，P.O.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1996)37，1005和Knorr，M.等，Ophthalmologe(1996)93，275)。另外，肝素對免疫系統的調節和對炎癥的發生也進行了探討(Bowler，S.D.等，Am.Rev.Dis.(1993)147，160)。
此外，關于肝素抗過敏作用的知識已經存在數年了。根據其中的理論，肝素抑制由抗原導致的肥大細胞的脫顆粒作用，而沒有直接的抗組胺效應。這種效應不僅在有關氣霧吸入使用而且在有關靜脈內使用后都可觀察到(Bowler，S.D.等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)147，160；Ahmed，T.等，N.Engl.J.Med.(1993)329，290；Lucio，J等.Appl.Physiol.(1992)73，1093)。通過動物藥理學實驗也得知，對眼部局部大劑量使用肝素后，發現肝素對治療過敏導致的結膜炎癥有效(Anderson，W.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1994)35，1291)。
對眼部施用肝素適用于避免或減弱免疫系統的過敏性超敏反應。根據最近的知識，過敏導致的眼部刺激與“干眼”綜合癥有關。
這種“干眼”綜合癥也被稱作Sicca綜合癥或Sicca癥狀。“干眼”綜合癥，其癥狀包括燒灼感，刺癢感，眼內沙粒感以及視物模糊等，都歸因于淚膜的功能性障礙。這些功能障礙的原因也是例如給過敏的發生創造條件的那些環境影響，諸如污染或臭氧的作用。尤其是臭氧污染，它在夏季加重，不僅會加重淚液產生障礙，而且會破壞淚膜的各種組成成分。例如臭氧的作用會破壞天然淚膜所含的透明質酸和蛋白質。更進一步已發現Sicca綜合癥與眼部化妝品導致的接觸過敏有密切關系。
從Spektrum Augenheikunde(1998)3/4174-176得知，超滲透性透明質酸鈉滴劑可用于“干眼”綜合癥的治療。其中使用分子量5,000,000道爾頓的透明質酸鈉。
進而從Spektrum Augenheikunde(1995)9/5215-217得知，細菌合成的透明質酸可用于治療“干眼”綜合癥。從Jpn.J.Ophthalmol.(1996)4062-65得知使用透明質酸鈉滴眼劑改善淚膜穩定性的效果取決于劑量。
本發明的目的是提供一種活性物質在藥用組合物的生產中的應用，該組合物對過敏所致眼部炎癥具有更好的療效。
這個目標的實現需要使用至少一種藥理學相容的粘性調節劑，和至少一種具有肝素活性的粘多糖，和可任選的制藥輔助劑，以生產用于治療干眼癥和過敏所致眼部刺激的藥用組合物。
術語“藥理學相容的粘性調節劑”根據本發明是指從毒理學和藥理學觀念來看完全無害的，因此適用于人類，例如人類眼部治療的粘性調節劑。
術語“粘性調節劑”根據本發明是指一種化合物或組合物，通過它，例如在水溶液中引入這種藥用組合物后，能夠設定到希望的粘性。粘性調節劑最好有以下性能當藥物組合物呈現為諸如液體、凝膠劑、糊劑等狀態時，使其具有粘彈性性狀。術語粘彈性性狀根據本發明是指在壓縮、膨脹、擠壓和/或剪切應力作用下粘性發生改變。根據本發明較佳實施例所述的藥用組合物，在表現為諸如液體、凝膠劑、糊劑等狀態時，由于粘性調節劑而表現為非牛頓流體的性狀。
術語“具有肝素活性的粘多糖”根據本發明是指任何與肝素具有同等生物學或生理學活性的粘多糖或糖胺聚糖(glycosaminoglycan)。舉例來說，具有肝素活性的、與肥大細胞有關的粘多糖，就削弱或抑制諸如由抗原導致的肥大細胞的脫顆粒作用而言，可引起同等的生物學效應。在這方面，具有肝素活性的粘多糖能具有相對病人身體特異性的肝素更高或更低的活性水平。根據本發明，可以通過調節藥物組合物中粘多糖的含量來實現期望的生物學或生理學活性。
術語“制藥輔助劑”是指溶劑、助溶劑、溶解加速劑、成鹽劑、鹽、緩沖物質、粘性-稠度調節劑、凝膠形成劑、乳化劑、增溶劑、濕化劑、擴散劑、抗氧化劑、保護劑、填充劑和載體物質等等。
使用如本發明所述方法生產的藥物組合物宜采用以下形式滴眼劑、眼用溶液、眼用洗液、眼用噴霧劑、眼用軟膏或眼用片劑。
為生產眼用軟膏，藥理學相容的粘性調節劑和至少一種具有肝素活性的粘多糖可以被引入例如粘性石蠟和白色凡士林的混合物中。另外，軟膏中也可使用低粘性石蠟和無水羊毛脂。
藥物組合物宜用眼用噴霧劑或滴眼劑的形式制備。在這方面通常粘性調節劑和具有肝素活性的粘多糖被溶解在水溶液中。
在這方面，根據較佳實施例，水溶液是等滲溶液，相對于淚液來說。該實施例中等滲溶液的同滲容摩大約是300mOsm/l。在更佳的實施例中，本發明所述的藥用組合物是低滲的。在該例中，例如同滲容摩大約160-180mOsm/l。當干眼癥患者的淚膜具有異常的高滲透壓值而必需進行補償時，低滲溶液特別適用。
氯化鈉、硼酸等被用來對水溶液進行等滲處理。水溶液的pH值范圍在pH6到9，優選是pH7.4到7.7。類似磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、醋酸-硼酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑等緩沖溶液被用來調節pH值。
根據較佳實施例，粘性調節劑選自透明質酸、透明質酸鹽、硫酸軟骨素、聚乙稀基吡咯烷、聚乙稀醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯樹酯、聚乙稀乙二醇、纖維素衍生物、以及它們的混合物。
例如，羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧基甲基纖維素可被用作纖維素衍生物。
已經發現，上面提到的粘性調節劑具有減少眼部刺激的效果和潤滑作用。潤滑作用延緩了涂于眼部的藥用組合物的流失，從而延長與眼角膜的接觸。因此，該至少一種具有肝素活性的粘多糖可在角膜上保持較長的一段時間，例如至少30分鐘到60分鐘。這樣，當治療過敏所致眼部刺激時，該至少一種具有肝素活性的粘多糖能在一段較長時期內對眼部有效地發揮作用，并能對炎癥過程進行治療。
由于藥理學相容的粘性調節劑具有粘彈性特性，尤其當使用透明質酸和透明質酸鹽作為粘性調節劑時，隨著眼瞼每眨動一次，具有肝素活性的粘多糖就再次輕而易舉地、充分地、均勻地在覆蓋整個眼睛的表面上重新分布一次，盡管一定程度上還是發生流失現象。
過敏所致眼部刺激癥狀與Sicca綜合癥，也就是所謂的“干眼”綜合癥是緊密相關的。Sicca綜合癥涉及淚膜生成不足。過敏性眼部刺激和Sicca綜合癥都涉及結膜紅腫、眼瞼腫脹發癢，也就是說同等的炎癥癥狀。
使用本發明所述方法生產的藥用組合物可減少或防止組織胺或其它過敏介質的釋放或其效果。該至少一種具有肝素活性的粘多糖就具有諸如抗過敏和止癢的作用。藥物組合物具有由粘性調節劑調整的粘性，這樣就能進一步起到增滑或潤滑劑的作用，并能對Sicca綜合癥導致的淚膜不足起到替代作用。當使用本發明所述方法生產的藥用組合物后，由于增滑或潤滑效果，能有效減少Sicca綜合癥患者由于機械性刺激導致的發癢和眼部紅腫。
具有肝素活性的粘多糖和人工淚膜形成，兩者同時作用產生協同作用，能夠快速治療過敏所致眼部刺激。眼是人類最重要的感覺器官之一，使用本發明所述方法生產的藥用組合物代表了眼科領域顯著的進步。
根據較佳實施例，透明質酸和/或透明質酸鹽的含量約為0.005％重量到5％重量，優選是約0.01％重量到1％重量，都是相對于藥用組合物的總重量。
在用本發明方法生產的藥用組合物中，優選透明質酸和/或透明質酸鹽作為藥理學相容的粘性調節劑。
透明質酸是眼玻璃體液的一種組成成分，因而對人體組織來說不表現為外來化合物。因此，從免疫學觀點來看，透明質酸有極佳的相容性。另外，透明質酸和/或透明質酸鹽具有與粘蛋白相似的結構。粘蛋白構成淚膜三層結構的最底層，為角膜和結膜上皮細胞提供最適宜的濕度。
另外，透明質酸使用在眼部具有極佳的特性，也就是隨剪切率增加而提高的粘性。
當在眼角膜上應用使用本發明方法生產的藥用組合物后，通過眼瞼的眨眼運動，剪切壓力被施加到藥用組合物上，由此降低了開始增大的粘性。由于眼瞼的眨眼運動導致粘性降低，使眼表面形成均勻薄膜。眨眼之后粘性增加，這樣薄膜就能牢固地粘附在眼表面。
透明質酸或其對應的鹽-透明質酸鹽，特別是透明質酸鈉，都具有極佳的光學特性，因此不會對接受治療患者的視力有不利影響。
在使用本發明方法生產的藥用組合物中應用透明質酸和/或透明質酸鹽是及其優越的，特別是針對眼部濕潤度障礙的情況，即所謂的“干眼癥”病例，以及治療眼濕化障礙所致的上皮損傷。
當在藥用組合物中使用透明質酸和/或透明質酸鹽時，藥用組合物宜與保護劑分開制備。
保護劑會破壞角膜前的淚膜，并導致角膜表面上皮細胞微絨毛和微皺褶的數量減少。尤其是廣泛播散的氯化苯甲烷銨具有高度破壞性。在打算治療過敏性眼部刺激或Sicca綜合癥的眼部刺激時，要避免所加入的保護劑對眼部有任何進一步的刺激和/或傷害。
較佳地，為了在無保護劑條件下對本發明方法生產的藥用組合物進行儲存和輸遞，采用Comod系統，其說明見于“PTA heute”1996，第12卷，1230-1232頁，通過該系統允許對特定藥用組合物進行無菌儲存和多次輸遞。應該理解，還可以使用常規的可在使用后廢棄的單劑量容器。
特別優選地，透明質酸和/或透明質酸鹽的數量約為0.05％重量到0.5％重量。
透明質酸和透明質酸鹽均具有結合水的性質，這是極有利的。這種結合水的性質在治療Sicca綜合癥方面特別優越，能抵消有害的眼角膜脫水。已經證實，濃度水平在0.1％重量到0.3％重量時效果非常令人滿意。
針對診斷“干眼”綜合癥方面的進一步診斷參數是淚膜斷開(tearing)時間，通過其可以提供有關淚液性質的信息。例如，用熒光素給淚膜染色，然后讓病人盡可能長時間保持眼睛睜開而無眨眼反射。然后用裂隙燈觀察確定淚膜首次斷開(tear open)的時間。如果持續的時間少于10秒，就有“干眼”綜合癥的嫌疑。在這方面已經證實濃度為0.1％重量到0.3％重量的透明質酸對延長淚膜斷開時間非常有效。
透明質酸或透明質酸鹽可以從牛眼玻璃體液分離，也可以從雞冠分離。另外，也可通過細菌菌株生產藥品級的透明質酸或透明質酸鹽。
例如，透明質酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和/或鎂鹽可用作透明質酸的鹽。
特別優選透明質酸鈉作為透明質酸鹽。
透明質酸鈉的水溶液是具有非牛頓流體性狀的流體。因為這項物理性質，透明質酸鈉的水溶液非常適合作為增滑和潤滑劑，并具有良好的粘附效果，能延長在結膜和角膜上皮的停留時間，而不對視力有不利影響。使用本發明方法生產的藥用組合物中，濃度為0.1％重量的透明質酸鈉，對患者的主觀感覺有相當大的改善，這對治療干眼病很重要。
此外，含有透明質酸鈉的滴眼劑在動物實驗中顯示了一些特性，例如促進眼部上皮傷口的愈合。已經發現，依賴于其濃大小，透明質酸或透明質酸鈉能促使上皮細胞遷移，而使傷口愈合。在兔角膜上皮細胞的實驗中，0.1％重量的透明質酸鈉溶液實現了上皮細胞遷移的增加。
透明質酸或透明質酸鈉也導致傷口更快、更好地愈合，也就是說在角膜上皮損傷或角膜灼傷病例中，疤痕形成較少。
有關透明質酸促進損傷愈合的確切運作機制尚未闡明。是通過周圍細胞有效血液循環的解釋顯得可能性不大，但有多種不同觀點，集中在對參與炎癥過程的細胞的作用上。
最后，依賴于劑量，透明質酸顯示對氧自由基所導致的細胞損傷具有保護作用。氧自由基減緩傷口的愈合過程，由此在炎癥進程中起決定性作用。
透明質酸或透明質酸鹽具有的抗炎效果以及透明質酸或透明質酸鹽所提供的免受氧化基團傷害的保護作用，與使用本發明方法生產的藥用組合物中具有肝素活性的粘多糖具有的抗炎作用以協同關系互相配合。
藥用組合物的非牛頓流體性狀，這是由制成的溶液、凝膠劑、糊劑或軟膏中的透明質酸或透明質酸鹽進一步產生的，除具有極佳的增滑和潤滑效果外，還提供對眼角膜極佳的粘附性。Sicca綜合癥中存在的眼部機械性刺激被顯著減弱或消除。另外，非牛頓學流體的特性改善了藥用組合物對眼角膜的粘附，使炎癥過程能夠更快地治愈。
根據另一較佳的實施例，透明質酸和/或透明質酸鹽的分子量介于約50,000到10,000,000道爾頓，優選從約250,000到5,000,000道爾頓。特別好的情況是透明質酸或透明質酸鹽的分子量從約500,000到4,000,000道爾頓。非常好的情況是透明質酸或透明質酸鹽具有約1,500,000到3,500,000道爾頓的分子量。
高分子量的透明質酸或透明質酸鹽，例如透明質酸鈉能在低濃度水平時提供高粘彈性值。存在于溶液中的分子鏈是以纏結構形隨機排列的。在眼瞼運動施加的剪切力的影響下，大分子之間基本平行地取向。這種在剪切力影響下形成的三維結構的改變被認為是形成極佳的粘彈性的決定因素。
眼瞼睜開后，藥物覆蓋了眼瞼下暴露的角膜表面，并且由于透明質酸鹽高水結合性，還起到防止蒸發的保護作用。這對于眼部淚液分泌量減少的干眼綜合癥是特別的優勢。
粘多糖的肝素活性范圍宜在約200I.U./ml到100,000I.U./ml，最好是約1,000I.U./ml到50,000I.U./ml。優選肝素活性范圍從約1,200I.U./ml到10,000I.U./ml。非常優選肝素活性范圍從約1,300I.U./ml到5,000I.U./ml。
在這方面肝素活性是根據Pharmacopoea Europaea 1997版確定的。單位“I.U./ml”是“國際單位/毫升”的縮寫。
粘多糖的肝素活性可用任何適合測定肝素活性的方法測定。重要的是，人類肝素的活性和粘多糖肝素活性應采用同樣的測試方法在同等測試條件下進行。
根據較佳的實施例，具有肝素活性的粘多糖是從以下組中選擇的，包括類肝素、人類肝素、動物肝素、重組肝素、化學修飾肝素、酶修飾肝素、短鏈肝素、低分子肝素、硫酸肝素、以及它們的混合物。
肝素的分子量通常介于約5,000到30,000克/毫升，最好是6,000到20,000克/毫升。
低分子肝素的分子量范圍通常是約4,000到8,000克/毫升，可通過將天然肝素解聚獲取，例如使用硝酸解聚。
應理解，使用本發明方法生產的藥用組合物中，所有上面提及的具有肝素活性的粘多糖也可以對應的藥理學相容的鹽的形式被使用。
藥物組合物中肝素活性的準確劑量是可變的，取決于要治療的過敏所致眼部刺激的大小。
這種藥用組合物適宜使用多種形式，如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠劑、軟膏劑、糊劑、粉劑、顆粒劑或片劑。這種藥用組合物宜作為眼科制劑，更適宜作為含有肝素的眼科制劑。
根據優選實施例，這種藥用組合物是溶液形式，因此它可以作為例如滴眼劑或眼噴霧劑的形式施用于眼角膜表面。
應該理解，使用本發明的應用所生產的藥用組合物可以是固體形式的，在使用之前，首先溶解在緩沖溶液之類的水溶液之中。在將固體溶解，例如溶解在緩沖水溶液中之后，這種溶液經無菌過濾，然后作為滴眼劑或眼噴霧劑施加于角膜。更理想的是，分別儲存的固體和溶劑已經是無菌狀態，這樣就免去了溶液制成后的無菌過濾。這樣，使用者在配制好混合物或溶液后就可以直接使用藥物組合物了。
當制備固體形態的藥物組合物，諸如粉劑、微粒劑、顆粒劑或片劑時，使用本發明的應用所生產的藥物組合物宜包括肝素鈉和/或肝素鉀，以及透明質酸和/或透明質酸鈉，因為這些化合物極易溶于水。在使用之前，例如肝素鈉和透明質酸先按預期質量比混合在一起，邊加水或水性緩沖溶液進行溶解，然后進行無菌過濾。
原則上，使用本發明的應用所生產的藥物組合物也可以眼用片劑的形式引入結膜囊中。眼用片劑在淚液作用下迅速溶解。
然而，本發明的藥物組合物更宜用作滴眼劑或眼噴霧劑。
當以眼用軟膏或眼用凝膠劑的形式制備本發明的藥物組合物時，活性物質被制備在例如凡士林或石蠟中，含有或不含附加的乳化劑，例如膽固醇、羊毛脂、羊毛脂醇、鯨蠟醇之類。
根據權利要求1到權利要求8所述的本發明應用所生產的藥物組合物，尤其適宜用來治療眼科疾病，包括以下一組疾病Sicca綜合癥、過敏性鼻-結膜炎、遺傳性過敏性角化性結膜炎、過敏性角化性結膜炎、巨乳頭狀結膜炎、結膜蛻皮癥、鞏膜外層炎(例如周期性鞏膜外層炎)、暫時性局限性鞏膜外層炎、鞏膜炎、眼球囊炎、Sjǒgren綜合癥、以及上述疾病的混合型。
實施例12,000國際單位肝素鈉1.0毫克透明質酸鈉，分子量1.5×106-3.5×106道爾頓
2.0毫克磷酸二氫鈉二水合物12.0毫克磷酸氫二鈉十二水合物27.0毫克山梨醇加至1.0毫升，注射用水實施例24,000國際單位肝素鈉1.0毫克透明質酸鈉，分子量1.5×106-3.5×106道爾頓2.0毫克磷酸二氫鈉12.0毫克磷酸氫二鈉十二水合物27.0毫克山梨醇加至1.0毫升，注射用水
權利要求
1.至少一種藥理學相容的粘性調節劑、和至少一種具有肝素活性的粘多糖、和可任選的附加的制藥輔助劑在生產用于治療干眼癥或用于治療過敏所致眼部刺激的藥物組合物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述粘性調節劑選自透明質酸、透明質酸鹽、硫酸軟骨素、聚乙稀基吡咯烷、聚乙稀基乙醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯樹酯、聚乙稀乙二醇、纖維素衍生物、以及它們的混合物。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，透明質酸的量和/或透明質酸鹽的量為約0.005％重量到5％重量，優選約0.01％重量到1％重量，都是相對于藥物組合物的總重量。
4.如權利要求2或3所述的應用，其特征在于，所述透明質酸和/或透明質酸鹽的分子量介于約50,000到10,000,000道爾頓，優選是約250,000到5,000,000道爾頓。
5.如權利要求2到4中任一項所述的應用，其特征在于，所述透明質酸鹽是透明質酸鈉。
6.如權利要求1到5中任一項所述的應用，其特征在于，所述粘多糖的肝素活性范圍在約500I.U./ml到100,000I.U./ml，優選是約1,000I.U./ml到50,000I.U./ml。
7.如權利要求1到6中任一項所述的應用，其特征在于，所述粘多糖選自類肝素、人類肝素、動物肝素、重組肝素、化學修飾肝素、酶修飾肝素、短鏈肝素、低分子肝素、硫酸肝素、以及它們的混合物。
8.如權利要求1到7中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物有溶液、懸浮液、乳劑、凝膠劑、軟膏劑、糊劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑或片劑的形式。
9.如權利要求1到8中任一項所述的應用，其特征在于，所述干眼病或過敏所致眼部刺激是由于以下一組中的眼科疾病所致，包括Sicca綜合癥、過敏性鼻—結膜炎、遺傳性過敏性角化性結膜炎、過敏性角化性結膜炎、巨乳頭狀結膜炎、結膜蛻皮癥、鞏膜外層炎、鞏膜炎、眼球囊炎、Sjǒgren綜合癥、以及它們的混合型。
全文摘要
本發明涉及至少一種藥理學相容的粘性調節劑、和至少一種具有肝素活性的粘多糖、和可任選的附加的制藥輔助劑在生產一種用于治療干眼病或治療過敏所致眼部刺激的藥物組合物中的應用。
文檔編號A61K31/765GK1604784SQ02825007
公開日2005年4月6日 申請日期2002年12月11日 優先權日2001年12月12日
發明者D·格羅布, F·霍爾澤 申請人:烏爾薩法姆藥物兩合公司