包含埃坡霉素的組合物及其用于治療類癌綜合征的應用的制作方法

專利名稱：包含埃坡霉素的組合物及其用于治療類癌綜合征的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及如下所定義的式I的埃坡霉素(epothilone)，單獨或與至少一種選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺、鏈脲霉素和標準止瀉劑的化合物組合，在制備用于治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的藥物中的應用；治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物，尤其是人的方法；以及包含如下所定義的式I化合物和至少一種選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺、鏈脲霉素和標準止瀉劑的化合物的組合。
埃坡霉素，尤其是埃坡霉素A、B和D，代表一類新的微管穩定細胞毒性劑(見Gerth，K等，J.Antibiot.49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE 4138 042)。
出乎意料地，發現了式I的埃坡霉素衍生物在類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的治療中產生了有益效果， 其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵。
因此，本發明涉及式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的藥物中的應用，其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵。
此外，本發明涉及治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物，尤其是人的方法，包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用鹽，其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵。
類癌綜合征是機理未知的非轉移性疾病。當在這里使用時，術語“類癌綜合征”涉及其癥狀包括皮膚發紅、腹瀉和可觸及的腹部腫塊或肝腫大的疾病，尤其是晚期疾病的表現。在所述疾病中，5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的尿濃度通常與腫瘤體積直接相關，并且與生存率有關。在75％的類癌綜合征病例中，5-HIAA的濃度大于8mg/24小時是一項敏感的測量指標。此綜合征的另一指標是血漿5-羥色胺水平升高，尤其是血漿5-羥色胺水平高于約250，特別是350ng/ml。
當在這里使用時，術語“神經內分泌腫瘤”包括但不限于胰島細胞瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤和類癌瘤。在本發明的一個優選的具體實施方案中，神經內分泌腫瘤是類癌瘤。在本發明的另一個優選的具體實施方案中，神經內分泌腫瘤是胰島細胞瘤、胃泌素瘤或血管活性腸肽瘤。
當在這里使用時，術語“類癌瘤”涉及源于腸嗜鉻細胞的神經內分泌腫瘤，此細胞的分散主要遍及腸及主支氣管。由類癌瘤合成的肽包括5-羥色胺和5-羥色氨酸。類癌瘤也能夠形成轉移瘤。本方法特別適于治療由類癌瘤形成的轉移瘤。
除非另外說明，在本公開文獻中，指明為“低級”的有機基團和化合物包含不超過7個，優選不超過4個碳原子。
其中A代表O、R是氫、R’是甲基且Z是O的式I化合物稱作埃坡霉素A；其中A代表O、R是甲基、R’是甲基且Z是O的式I化合物稱作埃坡霉素B；其中A代表O、R是氫、R’是甲基且Z是鍵的式I化合物稱作埃坡霉素C；其中A代表O、R是甲基、R’是甲基且Z是鍵的式I化合物稱作埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物和制備這種埃坡霉素衍生物的方法，在專利和專利申請WO 93/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，尤其是在化合物權利要求和在實施例的最終產品中尤其有一般的和具體的公開，最終產品、藥物制劑和權利要求的主題因此被引入本申請作為這一公開的參考。同樣包括的是相應的立體異構體和相應的晶體變型，例如溶劑化物和多晶型物，它們也在所述文獻中被公開。式I的埃坡霉素衍生物，尤其是埃坡霉素B，可以作為藥物組合物的一部分給藥，其在WO99/39694中公開，特別的，埃坡霉素B可以在聚乙二醇300(PEG 300)中配制，此組合物需要在0.9％的氯化鈉溶液中預先稀釋來獲得1mg/ml的濃度。
其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵的式I的埃坡霉素衍生物和這種埃坡霉素衍生物的制備方法以及給藥方法在專利申請WO99/67252中特別有一般和明確的公開，此文獻在此被引入本申請作為參考。同樣包括的是相應的立體異構體和相應的晶體變型，例如溶劑化物和多晶型物，它們也在所述文獻中被公開。
埃坡霉素B向相應的內酰胺的轉化在WO 99/02514的流程圖21(31、32頁)和實施例3(48-50頁)中公開。與埃坡霉素B不同的式I化合物向相應的內酰胺的轉化可以類似的完成。其中RN是低級烷基的相應的式I的埃坡霉素衍生物可以通過本領域已知的方法制備，例如從其中RN是氫的埃坡霉素衍生物起始的還原烷基化反應。
當在這里使用時，術語“治療”包括對患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤或處于所述疾病前期的患者的治療，所述治療可引起所述患者完全反應、部分反應或病情穩定。
當在這里使用時，術語“完全反應”尤其指消除所有可測量的或可評價的疾病。
當在這里使用時，術語“部分反應”尤其指在不存在任何特定疾病位點發展的情況下，可測量的或可評價的疾病的減少大于或等于50％。
當在這里使用時，術語“病情穩定”尤其指可測量的或可評價的疾病有低于50％的減少或低于25％的增加。
應該理解，在方法的討論中，活性成分的提及也包括可藥用鹽。如果這些活性成分有，例如，至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。帶有酸基團(例如COOH)的活性成分也能與堿形成鹽。活性成分或其可藥用鹽也能以溶劑化物或包括其它用來結晶的溶劑的形式使用。
在本發明的一個優選的具體實施方案中，使用如下式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R是低級烷基，特別是甲基、乙基或正丙基或氫，R’是甲基且Z是O或鍵。更優選的，使用如下式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R是甲基，R’是甲基且Z是O，此化合物也稱作埃坡霉素B。
特別的，本發明涉及治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物的方法，包括給予治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用鹽，其中所述類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤對標準系統化療有抗性或在放射治療后病情有可證明的發展。
術語“標準系統化療”包括但不限于，包含給予選自干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺和鏈脲霉素的藥劑的治療方法。
本發明尤其涉及治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物的方法，其中當開始治療時，溫血動物的5-羥吲哚乙酸尿濃度為每24小時至少8mg。
本文中所公開的治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物的方法可以作為單一療法或與已確立的療法結合使用，例如包括給予選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺、鏈脲霉素和標準止瀉劑的化合物。
因此，本發明也涉及包含其中A代表NRN，其中RN是氫或低級烷基或優選O，R是氫或低級烷基、優選甲基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，優選甲基，且Z是鍵或優選O的式I化合物，和至少一種選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、環磷酰胺(也稱作N，N-二(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-胺2-氧化物)、鏈脲霉素(也稱作鏈佐星)和標準止瀉劑的化合物，其中活性成分在所有情況下以游離形式或可藥用鹽形式存在，以及任選的至少一種可藥用載體的，用于同時、分別或順序使用，特別是用在治療類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的方法中的組合。
這種組合的益處在于可以使用較低劑量的單一活性成分，例如不僅需要的劑量通常較小，而且應用頻率較低，此方法能減少副作用的發生率。這與受治療患者的愿望和需求是一致的。
當在這里使用時，術語“干擾素”涉及物種特異性的脊椎動物蛋白家族，他們對廣泛的病毒感染給予非特異性抵抗，影響細胞增殖并調節免疫應答，例如干擾素-α、干擾素-β和干擾素-γ。
當在這里使用時，術語“生長抑素”涉及如在US 4,356,270中描述的生長激素釋放抑制因子。生長抑素的合成的衍生物是例如由Brazeau等在Endocrinology 94，184(1974)中描述的那些。
當在這里使用時，術語“標準止瀉劑”包括但不限于，天然阿片樣物質，例如鴉片酊、樟腦鴉片酊和可待因，合成的阿片樣物質，例如氰苯哌酯、地芬諾新和洛哌丁胺，堿式水楊酸鉍，奧曲肽、促胃動素拮抗劑和傳統止瀉藥，例如高嶺土、果膠、小檗堿和毒蕈堿劑。止瀉劑作為貫穿治療周期的預防性措施給藥或當腹瀉發生時按需給藥。給予止瀉劑來預防、控制或根除腹瀉，其有時與埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B的給藥有關，但其也是類癌綜合征的一個癥狀。
出乎意料地，發現與類癌綜合征有關的腹瀉不會被式I化合物強烈地增強或根本不會被式I化合物增強，盡管事實上式I化合物有時自己會引起腹瀉。
由編碼、通用名或商標名確定的活性成分的結構可以從標準提綱“默克索引”的現行版本或從數據庫，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)中找到。它們的相應內容在此被引入作為參考。任何本領域技術人員完全能識別活性成分，并且基于這些參考文獻，同樣能生產，并能在標準試驗模型中在體外和體內試驗藥物適應癥和性質。
包含其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵的式I化合物，和至少一種選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺、鏈脲霉素和標準止瀉劑的化合物，其中活性成分在所有情況下以游離形式或可藥用鹽形式存在，以及任選的至少一種可藥用載體的組合，在下文中被稱作本發明的組合。
本發明的組合可以是組合的制劑或藥物組合物。
當在這里使用時，術語“組合的制劑”特別指如下意義上的“組分包(kit of parts)”至少兩種如上所定義的活性成分可以獨立給藥或通過使用具有特定量組分的不同固定組合給藥，即同時或在不同的時間點給藥。組分包的各組分可以例如同時施用或按時間順序錯開施用，即組分包的任一組分在不同的時間點、以相同或不同的時間間隔施用。優選地，如此選擇時間間隔各組分組合使用對所治療疾病或病癥的效果比僅使用組分中的任何一個所獲得的效果更有利。在組合的制劑中給藥的活性成分1的總量對活性成分2的總量的比率可以變化，例如為了應付所治療的患者亞群體的需求或單個患者的需求，此不同的需求是由于患者的年齡、性別、體重等等。優選的，有至少一種有益的效果，例如第一和第二活性成分效果的互相提高，尤其是協同作用，例如較大的相加效應，附加的有益效果，副作用少，第一和第二活性成分中的一個或兩個以非有效劑量的組合的治療效果，并且特別是第一和第二活性成分的協同作用。
另外，本發明提供治療類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的方法，包括以對抗所述疾病的聯合治療有效量給予需要此治療的溫血動物本發明的組合。
相關領域的技術人員完全能夠選擇適當的實驗模型來證明式I化合物或本發明的組合對類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的在上文和下文中提及的有益效果。
式I化合物，尤其是埃坡霉素B的藥理活性，可以例如在如下研究中被證明其中，對患有惡性類癌瘤的患者用埃坡霉素B以4-星期的周期(三星期給藥/一星期不給藥)持續治療，直到病情惡化或不可接受的副作用發生。在初始兩個周期后可以評價最初的反應，并且可以基于未改變的和改善的奧曲肽(octreoscan)分數、5-羥色胺水平的穩定或減少和/或臨床癥狀的穩定或改善。對反應的評價可以例如在此后每兩周進行一次。在這種研究中能夠遇到完全反應，例如負的奧曲肽分數、5-羥色胺水平在正常界限內或任何臨床癥狀降至1級或更低。
本發明的組合的藥理活性例如可以通過在動物研究或合適的臨床研究中被證明。適合的臨床研究例如是，對患有類癌綜合征的患者進行的開放標簽的非隨機化的、劑量增加研究或安慰劑對照研究。這些研究尤其能夠證明由本發明的組合產生的協同作用。對于類癌綜合征的有益效果可以直接通過這些研究的結果或通過對于本領域技術人員已知的研究設計的改變測定。例如，將一種組合的組分以固定劑量給藥并且增大第二組合組分的劑量，直到達到最大耐受劑量(MTD)。或者，可以進行安慰劑對照、雙盲研究以證明在這里提及的本發明的組合的效果。
在只利用式I的埃坡霉素的研究和利用本發明的組合的研究中，適于患者全面狀況的止瀉藥物應該作為伴隨療法在有腹部絞痛、便溏或明顯的腹瀉的第一癥狀時給藥。腫瘤評估可以通過放射技術進行，或者如果合適的話，通過身體檢查，例如皮下結節來進行。放射研究必需說明在篩選時存在的所有損傷。篩選評價包括胸部、腹部和骨盆(骨掃描，如果合適的話)的CT掃描(或MRI)，以及任何其它被需要來證實潛在疾病的存在的評價。
對治療的反應的進一步評價包括●奧曲肽，
●腫瘤細胞中的腫瘤特異性突變和基因表達變化的研究，●測定從治療開始到有記錄的疾病惡化、死于所研究的適應癥的進展時間或隨訪的時期，●從符合完全反應或部分反應的測量標準時起(首先記錄原先的狀態)直到客觀證實出現了疾病的復發或惡化的第一天的整個響應的持續時間，和●從埃坡霉素第一次給藥之日到(1)死亡那天或(2)知道患者存活的最后一天的總的存活率。
本發明的一個目的是提供藥物組合物，其包含抗類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的聯合治療有效量的本發明的組合。在這一藥物組合物中，組合的組分可以一起給藥，一個接一個的給藥，或在一個組合的單元劑型中分別給藥或在兩個分開的單元劑型中給藥。
包含至少兩種組合的組分的用于單獨給藥組合的組分和用來以固定的組合(即單獨的蓋侖制劑組合物)給藥的本發明的藥物組合物可以按照本身已知的方式制備，并且是那些適于腸內，例如口服或直腸，和非腸道給予哺乳動物(溫血動物)、包括人的那些，其包含單獨的或與一種或多種可藥用載體組合的治療有效量的至少一種藥理活性組合組分，尤其適于腸內或非腸道應用。
新的藥物組合物包含例如從約10％到約100％，優選從約20％到約60％的活性成分。用于腸內或非腸道給藥的組合治療的藥物制劑是，例如那些以單元劑型存在的，例如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑以及安瓿劑。如果沒有另外說明，它們以本身已知的方式制備。應該理解，包含在每一劑型的單獨劑量中的組合的組分不需要它自己構成有效量，因為必需的有效量可以通過給予多個劑量單元達到。
例如，本發明的治療類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的方法可以包括，以聯合治療有效量，優選以協同有效量，例如以相應于在這里描述的日劑量，同時或以任何次序順序地(i)給予游離或可藥用鹽形式的組合組分(a)和(ii)給予游離或可藥用鹽形式的組合組分(b)。而且，術語給藥也包括使用組合組分的前藥，其可在體內轉化成組合組分。本發明因此應被理解為包含所有這種同時地或交替地治療方案，且術語“給藥”應相應的解釋。
式I化合物或在本發明的組合中使用的化合物的有效量可以隨使用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、被治療的類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的嚴重程度而變化。因此，本發明的組合的劑量方案按照包括給藥途徑和患者的腎和肝功能的多種因素選擇。普通醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地決定并開出需要來預防、抵抗或阻止病情發展的式I化合物或本發明的組合中的單個活性成分的有效量。獲得可以產生效力而無毒性的范圍內的活性成分濃度的理想精確度，需要基于靶位點的活性成分的利用度的動力學方案。
如果溫血動物是人，在成人患者的情況下，式I化合物的劑量優選為約0.1-約75，優選約0.25-50，例如2.5或6mg/m2，每星期給藥一次，給藥兩到四星期，例如三星期，然后6到8天不給藥。
在本發明的一個具體實施方案中，埃坡霉素B以約0.1-6mg/m2，優選0.1-3mg/m2，例如2.5mg/m2的量給藥三星期，在前一次治療后間隔一到六星期，優選間隔一星期。在本發明的另一個具體實施方案中，所述埃坡霉素B優選以約0.5-7.5mg/m2的量每18-24天給予人，例如以5.4、6.0或7.0mg/m2埃坡霉素B的量約每三星期作為5分鐘推注進行給藥。或者，可以每五或六星期給予患者更高劑量的埃坡霉素B，例如約8.0mg/m2-約18.0mg/m2，例如約12mg/m2。
當用于本發明的組合的組合組分以市售的單一藥物的形式使用時，它們的給藥劑量和給藥方式可以按照在各自的市售藥物的包裝說明書中提供的信息進行，以得到在其中所描述的有益效果，如果沒有另外提及的話。
此外，本發明提供包含作為活性成分的本發明的組合和關于同時、分別或順序使用來治療類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的說明書的商業包裝。
本發明也提供如這里所定義的式I化合物以及本發明的組合用于治療類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的應用和在制備用于治療所述疾病的藥物中的應用。
實施例1女性人類患者(31歲)，每日腹瀉3次，經常惡心和厭食，血漿5-羥色胺水平為361ng/ml且奧曲肽掃描顯示骨盆、肝、胸上部和頸有異常活動病灶。她在每4個星期中的3個星期每周使用2.5mg/m2的埃坡霉素B。在給予埃坡霉素B6個劑量后，奧曲肽掃描顯示僅有骨盆中有最小化的活動病灶。進一步進行這種治療方案約兩個月后，測定到血漿5-羥色胺濃度為62ng/ml(這在正常界限內)且奧曲肽掃描顯示無疾病的跡象。
上述實施例的觀察結果表明，患者腫瘤負荷的顯著減少可能是給藥埃坡霉素B的結果。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的藥物中的應用 其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵。
2.根據權利要求1的應用，其中在式I化合物中，A代表O，R是甲基，R’是甲基且Z是O。
3.根據權利要求1或2的應用，其中類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤對標準系統化療有抗性，或在放射治療后病情有可證明的發展。
4.根據權利要求1-3中任一項的應用，其中的神經內分泌腫瘤是類癌瘤。
5.根據權利要求1-3中任一項的應用，其中的神經內分泌腫瘤是胰島細胞瘤、胃泌素瘤或血管活性腸肽瘤。
6.治療患有類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤的溫血動物的方法，包括給予需要此治療的溫血動物治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用鹽 其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵。
7.根據權利要求6的方法，其中的溫血動物是人。
8.根據權利要求6或7的方法，在此方法中，將其中A代表O，R是甲基，R’是甲基且Z是O的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用鹽給予需要此治療的溫血動物。
9.根據權利要求6-8中任一項的方法，其中的類癌綜合征和/或至少一種神經內分泌腫瘤對標準系統化療有抗性，或在放射治療后病情有可證明的發展。
10.根據權利要求6-8中任一項的方法，其中當開始治療時，溫血動物的5-羥吲哚乙酸尿濃度為每24小時至少8mg。
11.用于同時、分別或順序使用的組合，其包含式I化合物 其中A代表O或NRN，其中RN是氫或低級烷基，R是氫或低級烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z是O或鍵，和至少一種選自生長抑素或其合成的衍生物、干擾素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環磷酰胺、鏈脲霉素和標準止瀉劑的化合物，其中在所有情況下活性成分以游離形式或可藥用鹽的形式存在，以及任選的至少一種可藥用載體。
12.根據權利要求11的組合，其中在式I的埃坡霉素衍生物中，A代表O，R是甲基，R’是甲基且Z是O。
13.根據權利要求11或12中任一項的組合，其是組合的制劑或藥物組合物。
14.根據權利要求11-13中任一項的組合，其用于在類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的治療中同時、分別或順序使用。
15.根據權利要求11-13中任一項的組合在治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤中的應用。
16.根據權利要求11-13中任一項的組合在制備用于治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的藥物中的應用。
17.治療類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的方法，包括以對抗所述疾病的聯合治療有效量給予需要此治療的溫血動物如在權利要求11中定義的組合。
18.藥物組合物，包含對抗類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的聯合治療有效量的根據權利要求11或12的組合，以及至少一種可藥用載體。
19.商業包裝，包含權利要求11-13中任一項的組合以及關于在類癌綜合征或至少一種神經內分泌腫瘤的治療中同時、分別或順序使用的說明書。
全文摘要
式I化合物或其可藥用鹽其中A代表O或NR
文檔編號A61J1/14GK1602192SQ02824834
公開日2005年3月30日 申請日期2002年12月12日 優先權日2001年12月13日
發明者J·D·羅瑟梅爾, E·H·魯賓 申請人:諾瓦提斯公司