制造以淀粉凝膠為基料的模塑體的制作方法

專利名稱：制造以淀粉凝膠為基料的模塑體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制造模塑體，尤其是含生物活性物質、不含明膠、以淀粉-凝膠為基料的軟膠囊的方法。
背景技術：
根據現有技術，含生物活性物質的模塑體如軟膠囊，目前仍主要以明膠為基料來制備。由于BSE難以解決性，研制這種應用的明膠的代用品就變得很迫切。明膠的其他缺點是其動物來源，所以素食者、絕對素食者、猶太人(不符合猶太教規)和伊斯蘭教徒(豬明膠)均不接受明膠。
人們對這種應用的明膠代用品主要提出了下列要求為了用于制備軟膠囊，尤其借助轉模法(Rotary-Die Verfahrens)，必須能將明膠代用品制成薄膜，該薄膜在加工條件下的延伸率至少為100％、強度至少為2MPa，在低于100℃的溫度下自身可熔接，優選在盡可能低的溫度下自身可熔接，而且在胃內溶解或者崩解，與此同時，其中含有的生物活性物質被釋放出來。此外，已成形并熔接的膠囊還必須對內含物質具有良好屏障特性，并且具有良好貯存穩定性，也即在10至40℃溫度范圍之內和空氣濕度在10至90％范圍內，性能盡可能恒定。形成軟膠囊外殼的物質還應該在價格上對明膠具有競爭能力。
迄今為止，一些明膠的替代物已被研制出來，但它們有著各種不同的缺點美國專利說明書US 5,342,626記載了用轉模法(Rotary-DieVerfahren)制造軟膠囊，其中膠囊外殼由角叉菜、甘露聚糖、吉蘭糖膠或者由源于植物的多糖混合物制成。可是，這種膠囊的機械性能不足，而且所用多糖明顯比明膠的價格貴。
EP 0397819記載了一種僅含很少晶態組分的熱塑性淀粉制造方法。相應薄膜的斷裂延伸率則比所需的斷裂延伸率明顯低，而且可熔接性也成問題。此外，膠囊性能還具有對空氣濕度的特殊相關性特性。
EP 0542155記載了含熱塑性淀粉和纖維素衍生物的混合物，該混合物的機械性能還是不符合要求，而且由于所用纖維素衍生物的價格高，在這方面只有有限的競爭力。
在WO 01/37817 A1中，記敘了以含有高增塑劑含量的熱塑性淀粉(TPS)為基料制造軟膠囊的方法。當然，TPS(熱塑性淀粉)特有的成問題的性能起著作用，這些性能也阻礙TPS像生物可降解塑料那樣斷裂，特別是其固有脆性和不利的吸附性能，因而機械性能強烈依賴于空氣濕度，TPS在軟膠囊領域中作為明膠代用品的應用也是不利的。這引起相應膠囊的貯存穩定性欠缺，而且在增塑劑含量高時，尤其在低溫和低空氣濕度下有變脆傾向而且易碎。
WO 02/38132 A2中記敘了軟膠囊的制造，其中制備一種含淀粉溶液和至少一種比天然淀粉支化度小的淀粉組分，并接著使之凝膠化。在此情況下，這種凝膠化主要以低支化度淀粉為基礎。這種淀粉-凝膠在凝膠化之后，經由成型方法制成薄膜，然后代替明膠薄膜借助轉模法來加工成包囊，與此同時形成充填生物活性物質的各兩個對半膠囊，然而予以熔接。封裝之后，將膠囊干燥。可是，這種溶液的缺點為1)由于低支化度淀粉與另一種淀粉一起溶解，在此過程中需要大量的淀粉溶劑，只有相應減少的溶劑組分供低支化度組分使用，因而其溶解度大受限制。因此，在該公開說明書中給定的條件下，只能制取微弱形成的凝膠。為了改善低支化度淀粉的溶解度，從而改善隨即的凝膠形成，必須使用非常高的溶劑濃度，可是藉此形成的凝膠強度不足以用于轉模法。2)在凝膠已被形成之后，由于所形成的網絡結構而制約了延展性。當對于轉模法要求延伸率至少100％的時候，可用按照現有技術一般被視為脆性、延伸率小得僅在10到至多40％范圍之內的淀粉凝膠來制取，因而不可能制造常見的軟膠囊例如橢圓形膠囊。凝膠-薄膜的這種有限的延展性，只允許制造在市場上得不到認可、容積小、非常淺平的膠囊。3)當增塑的TPS(熱塑性淀粉)許可熔接的時候，這在淀粉凝膠的情況下僅是非常有限的情況，為此，特別是溫度至少為130℃(并且即使在此情況下，不切實可行的溫度只能制得不合要求的熔接)，也即需要至少解散部分網絡結構，所以，鑒此緣故，按照所述建議的操作程序以淀粉-凝膠為基料制造暢銷的軟膠囊確實不可行。關于公開說明書WO 02/38132 A2中提及的其他淀粉凝膠方案，所提及的問題倒反而更加突出。
發明概述由于現時工業技術難以解決制造無明膠軟膠囊所存在的問題，有人提出一種新的方法，藉此方法可以得到比其他建議具有決定性優點的技術方案。
該方法的基礎是，代替淀粉溶液和低支化度淀粉，分別溶解一種可為任何淀粉、經熱塑方法增塑的現有淀粉、可網絡化或可明膠化的淀粉或者這些淀粉的混合物，然后混合現有的增塑淀粉，優選混合成分子級分散體，作為混合過程的結果，還有一種熔體(然而沒有凝膠)，在緊接著的步驟中被制成可以供給轉模法的薄膜或者帶子。在此情況下，根本意義是，凝膠或網絡在薄膜制造之后，至多部分地在封裝步驟之前形成，因而保持了增塑淀粉的良好延展性及其可熔接性。網絡形成是值得一提的部分，希望在緊接著發生的封裝剛結束后進行，并能具有下列優點1)在進行熔接之后增添網絡形成，使轉模法的先決條件延展性能至少達到100％，同樣也改進了熔接縫，因為它們被網絡增強，這可予簡單地這樣來說明熔接縫的強度不僅由淀粉大分子鉤鏈產生，例如TPS熔接時即為這種情況，而且也還由網絡形成產生，此過程中淀粉大分子屬于軟膠囊的待熔接的兩半，通過形成網絡上彈性活性交聯點的微晶相互結合。
2)封裝之后形成的網絡可以說成是一種彈性“內部鋼筋”，因而一方面軟膠囊強度得以改進，另一方面其韌性也得以改進(降低脆性)。膠囊成型時，許可網絡受限制地形成，此外還可以改進增塑淀粉的熔體強度而且保持延展性。由于淀粉因大分子剛性之故，僅許可有限的大分子鉤鏈，熔體強度還有熔接縫強度都被限制，因而，少量的部分的網絡形成可以改善由微晶所產生的網絡要素補充或者承擔扭結點的作用。除此以外，彈性網絡要素也還更有效地作為扭結點，這特別是在僵硬大分子情況下，僅能使大分子的固定較不牢固。按照另一觀點，也可以這樣來觀察這種情況在所制模塑體或軟膠囊成型之前及/或成型過程中，通過一種微弱的部分網絡形成，在一定程度上提高分子量來實現各種不同的大分子通過網絡要素相互物理結合。這產生突出的結構粘滯特性和高熔體強度以及熔體延性。由于藉助這些工藝參數及有關配方，可簡單地影響網絡形成的動力學，使調節有限的網絡形成不成問題。淀粉網絡與TPS相比的韌性改進(或者減少脆性)，一方面通過彈性“內部鋼筋”獲得，此時僅適用于至多40％的有限延伸率，但對于所制造的軟膠囊而言，則綽綽有余，另一方面，當晶充分精細分布時，則通過由大晶核所形成網絡的分晶結晶度(Teilkristallinitaet)獲得。由微晶形成的彈性網絡要素在大多為非晶態的基質中分布越精細，網絡對強度和韌性的積極影響就越大。網絡要素的高分散性分布，通過含有混入現有增塑淀粉中、具有網絡形成能力的淀粉溶液的高分散度來實現。最佳的是一種分子級分散的混合物，該混合物例如可以通過在混合過程中采用高剪切速度制得。機械性能因之重又變差的后續相分離，可通過適當的溫度控制和通過對熔體高粘度的調節而凍結高分散混合物的熱力學不穩狀態來加以抑制。借助分子級分散體混合物，也特別可以制得單相淀粉凝膠和通過異質結晶所產生的淀粉凝膠，這些淀粉凝膠完全透明，而且具有最佳機械性能。
3)晶態組分與非晶態組分相比，顯示出吸水率減少，而且與實際上完全非晶態的TPS相比，淀粉凝膠產生明顯較為有利的吸附性能，因而通過使用淀粉凝膠，可應付TPS軟膠囊在低空氣濕度下突出的脆性缺點。當微晶能以結晶學的A-結構類型制得時，這個有利的效應特別突出，因為A結構類型與通常出現的、室溫下為穩定結構類型的B結構類型相比，只能夠吸一小部分收水。室溫下處于亞穩態的A結構類型可通過適當的工藝參數，特別是通過適當溫度控制或者通過附加的熱處理來保持，并加以凍結。
4)除了這些用于經成型過程中至多部分地、而大部分則在熔接之后形成網絡或凝膠可制得的軟膠囊制造的不同優點之外，與溶于水或胃液的TPS軟膠囊相比還有網絡不溶于水和不在胃內溶解而是溶脹的區別。在軟膠囊所用壁厚和具有網絡形成能力的淀粉部分的情況下，淀粉凝膠于數分鐘內在水中或在胃液中溶脹，并且在此情況下幾乎完全喪失其強度，因而膠囊易于分解，所以軟膠囊中所含的生物活性物質可以毫無問題地得到釋放。網絡密度較高時，例如可以通過提高具有網絡形成能力的淀粉份額來調節，淀粉凝膠軟膠囊的崩解可用常見的崩解劑例如碳酸鈣加以改進并予以加速。有意義的是，TPS和淀粉凝膠在含水環境中的分解特性不同，就這點而言，藉此能清楚而簡單地證實兩種不同膠囊類型間的區別。網絡密度偏高時，能用所建議的方法簡單地保持，具體做法是提高具有網絡形成能力的淀粉的分量，必要時可以限制所產生的淀粉凝膠的溶脹度，以使所產生的膠囊即使在水中或在胃液中溶脹之后仍具有充分的強度，以防止崩解。所以，通過限制已溶脹膠囊外殼，就有可能延緩膠囊中所含生物活性物質通過擴散而釋放出來。因此，以所建議的軟膠囊制造方法為基礎可以制造可控制釋放體系。
5)淀粉凝膠為基料的軟膠囊的另外一個優點是，它可與抗病性淀粉、淀粉凝膠生物前相比較。抗病性淀粉盡管與常用淀粉相比價格高數倍，但因其生物前效應而作為添加劑摻入不同的食品中。在以淀粉凝膠為基料的軟膠囊情況下，這個效應在一定程度上已作為額外的效果自動包括。另外，含抗性組分的軟膠囊由于與TPS軟膠囊相比，Glyceamic指數降低，同樣對糖尿病患者特別有利。另外，含抗性組分的軟膠囊由于與TPS軟膠囊相比，Glyceamic指數降低，同樣對糖尿病患者特別有利。除了在以淀粉凝膠為基料的軟膠囊中不含成問題的明膠之外，這是另外一個可提高軟膠囊吸引力的因素，憑此因素這種軟膠囊的吸引力可得到提高，因為不僅軟膠囊的內容物可以促進健康，而且膠囊外殼本身也是如此。在抗病性淀粉(resistente Staerke)、特別是抗病性淀粉凝膠的那些健康促進的不同作用之中，刺激免疫系統和抑制結腸癌是特別現實的。
6)在將現有的淀粉與具有網絡形成能力的淀粉的的溶液混合過程中，通過添加和混合已特別就生物前效應最佳化的淀粉凝膠粉末，淀粉凝膠軟膠囊外皮的生物前效應可以進一步提高，而且Glyceamic指數還可減小。在此情況下，還可以得到另外一個由此產生的優點粉末狀生物前淀粉凝膠呈現一種非常強烈的有限吸水性，因而，作為軟膠囊的第二相而含有該組分的軟膠囊的吸附性能可進一步改進。由于這種高抗性第二相和淀粉凝膠基質在物質上完全相同，只不過因網絡密度不同而有所區別，所以相配合不成問題。
7)與WO 01/37817 A1相比，可因分晶或微晶凝膠組織而使用較少分量的增塑劑例如水、山梨醇、麥芽糖醇(Maltitol)或甘露醇，因此吸附性能得以改進，從而產品性能在變化無常的空氣濕度下，也可以根據這種效應得以改進。
總括起來，同不含明膠的軟膠囊領域中的現有技術方案相比，通過本發明可得到一整系列關于機械性能、熔接性能和吸附性能的優點，以及關于更大工藝過程活動范圍的優點，因而可制造一整系列具有特定最優化性能以及關于新性能的軟膠囊，這些性能在軟膠囊領域中迄今尚未被考慮過，特別是那些以淀粉凝膠為基礎的生物前效應，及其比淀粉或TPS小的Glyceamic指數，因而這項新技術開辟了市場和市場營銷的美好前景。除了明膠的棘手問題之外，還由于價廉而出現許多偽造者，以往的明膠技術已明顯失去吸引力，新技術則比舊的明膠技術意義更大。
本發明所提出的方法可以這樣簡要地予以表征一種現有淀粉或者全部或部分增塑的現有淀粉混合物，在增塑劑含量較低時，同至少一種全部或部分溶解的具有網絡形成能力的淀粉，或者同至少一種全部或部分溶解的、不同的具有網絡形成能力的淀粉的高增塑劑含量混合物進行分子級分散體混合。這尤其是形成單相淀粉凝膠的一個重要前提條件。
在此情況下，重要工藝措施是具有網絡形成能力的淀粉的過熱，以及視需要擇用的、在同現有淀粉進行混合過程之前的后續過冷。通過這兩個措施，可將網絡形成開始的溫度調節到預期范圍，尤其有可能對網絡形成的開始這樣來安排工藝順序在制造所產模塑體或膠囊的步驟中，進行著一部分網絡形成過程，藉此來改進熔體強度和熔體延性，熔接卻仍不受影響。這種單相網絡結構的形成，可以通過組分選擇來進行，此時分子量選擇具有首要意義；而且可以通過以適宜的工藝參數控制明膠化的動力學過程來進行。然后，可將混合物制成薄膜，再將所得薄膜供給轉模法程序。
現有淀粉作為現有淀粉，可以使用任何一種淀粉或者任何一種面粉，也可使用不同淀粉及/或面粉的混合物。這種現有淀粉可為能明膠化的淀粉，或者不能明膠化的淀粉。這種處于任何狀態、經物理及/或化學改性的現有淀粉，被供給操作程序。
適宜的現有淀粉或者面粉來源的例子可舉出如下糧食作物如玉蜀黍、稻米、小麥、黑麥、大麥、黍、燕麥、斯佩耳特小麥等等；根莖植物和球根植物例如馬鈴薯、甘薯、參莰淀粉(木薯)、竹芋(茨菰)等等；豆類和種子例如蠶豆、豌豆、綠豆、蓮子等。此外，還可采用其他來源的淀粉和面粉例如西米、山藥等。此外，還可使用動物淀粉。
這種淀粉可以通過栽培方法或者基因技術方法加以改必，例如粘性玉蜀黍、粘性稻米、粘性馬鈴薯、高直鏈淀粉含量的玉蜀黍，印度稻米，日本稻米等等，它們可以通過化學方法加以改變，例如通過酸轉化、高溫轉化、交聯、乙酰化、羥乙基化、羥丙基化、磷酰化、接枝反應、同淀粉酶反應等等，它們可以通過物理方法加以改變，例如通過凝膠化(部分至完全)、可塑化、抑制作用等等，或者它們也可以通過結合栽培、基因方法、化學方法和物理方法加以改變。
改性淀粉的例子有稀煮淀粉、冷水溶解的淀粉、預膠凝淀粉、羥丙基化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、極限糊精、低聚糖、陽離子型淀粉、淀粉醚、通過分餾得到的淀粉。
尤其引人注意的現有淀粉是，其支鏈淀粉部分平均鏈長CL至少為20，優選至少為22，更優選至少為24，最優選至少為26。
其他特別引人注意的現有淀粉是，其支鏈淀粉部分藍值(BV)至少為0.10，優選至少為0.13，更優選至少為0.16，最優選至少為0.18。
同樣特別引人注意的現有淀粉還有，其支鏈淀粉部分的碘親和性(IA)以g/100g為單位計至少為0.4，優選至少為0.6，更優選至少為0.8，最優選至少為1.0。
關于現有淀粉的分子量Mw(重均分子量)，特別引人注意的淀粉所具有的重均分子量大于10,000g/Mol，優選大于50,000g/Mol，更優選大于100,000g/Mol，最優選大于500,000g/Mol。
具有網絡形成能力的淀粉具有網絡形成能力的淀粉可以定義為下列各類。
1.按照第一個定義，可以是在相宜條件下能夠形成凝膠的淀粉或者面粉。其中例外是諸如純支鏈淀粉凝膠之類的凝膠，這種凝膠需要非常長的膠凝時間(數天至數周)，而且僅僅形成非常弱的凝膠。具有網絡形成能力的淀粉可以是天然淀粉，或者是經過物理及/或化學改性的淀粉。
1A.符合這種要求的一類淀粉是天然淀粉或者改性淀粉，其中直鏈淀粉含量至少為10％，優選至少為20％，更優選至少為30％，最優選至少為50％。特別適用的是，例如含直鏈淀粉量高的淀粉，尤其是含直鏈淀粉量高、直鏈淀粉含量幾近100％的玉米淀粉，直鏈淀粉含量大于25％的豌豆淀粉，或者任何來源的直鏈淀粉。
1B.另一類具有網絡形成能力的淀粉可以通過化學分解及/或酶分解，尤其是通過脫支鏈得到。就酶分解而言，可以使用淀粉酶例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡糖淀粉酶、α-葡糖苷酶、外-α-葡聚糖酶、環麥芽糖糊精、葡聚糖轉移酶、支鏈淀粉酶、異淀粉酶、淀粉-1，6-葡糖苷酶或者這些淀粉酶的組合。在此情況下，作為分解用的起始物質，尤其使用前述各類淀粉。淀粉的無酶化學分解的例子是，用酸如鹽酸進行水解。
2.具有網絡形成能力的淀粉的另一種定義涉及支化度Qb，其中支化度小于0.01，優選小于0.005，更優選小于0.002，最優選小于0.001，尤其小于0.0001。
3.此外，大部分為線形、溶解后會結晶、不存在其他淀粉時不形成凝膠而形成晶核分散體的淀粉，也被稱作具有網絡形成能力的淀粉。這種淀粉的平均聚合度DP通常小于100，在不具有網絡形成能力和具有網絡形成能力的淀粉存在下，可經異質結晶形成凝膠。對于這類具有網絡形成能力的淀粉，引人關注的淀粉是平均鏈長CL或者平均聚合度至少為10，優選至少為20，更優選至少為30，最優選至少為50的淀粉。淀粉可以是這樣一種具有網絡形成能力的淀粉，譬如去支鏈麥芽糖糊精，這種淀粉本身不能形成凝膠，但與支鏈淀粉凝膠一起能形成可與直鏈淀粉凝膠相比的凝膠。
4.另一方面，具有網絡形成能力的淀粉可以這樣來表征被其大分子包括線形成分，其中該線形成分可以是主鏈或者側鏈，其平均聚合度DP大于30，優選大于50，最優選大于80，尤其大于100，最特別是大于140。
5.此外，通過分餾直鏈淀粉-支鏈淀粉混合物，還可以制得另一類具有網絡形成能力的淀粉，例如借助示差乙醇沉淀(differentiellerAlkoholfaellung)進行分餾，其中直鏈淀粉和中間餾份可用作具有網絡形成能力的淀粉。
按照本發明，滿足條件1～5中至少一個條件的淀粉，被稱作具有網絡形成能力的淀粉。各組分及/或整個混合物至少滿足上述條件中一個條件的混合物，也被稱作具有網絡形成能力的淀粉。
事實指明，在某些情況下，現有淀粉和具有網絡形成能力的淀粉，物質上可以完全相同，因為原則上任何具有網絡形成能力的淀粉也可用作現有淀粉。所以，在所有情況下，現有淀粉和具有網絡形成能力的淀粉間的區別，都不是物質種類的區別，更確切地說，這個概念也必須涉及對方法下定義。用某種方法處理具有網絡形成能力的淀粉，使之最佳地發揮其形成網絡的潛在能力，而現有淀粉沒有相宜溶解和過冷過程就必定不是這種情況。
方法1.具有網絡形成能力的淀粉的溶解和必要時采用的過冷首先通過適當溶解具有網絡形成能力的淀粉，使其發揮形成網絡的潛在能力。就象例如制造熱塑性淀粉時通常采用的那樣，通過增塑，最多只能部分地得到保證，或者是在低增塑劑濃度情況下，有必要采用非常高的溫度，致使后來發生強烈的熱分解。具有網絡形成能力的淀粉，其溶解過程是一個多級的綜合過程。這個溶解過程通常在幾℃溫度范圍內持續進行，以此逐漸解除有序結構，直到完全溶解。此外，溫度范圍還對濃度呈現強烈的依賴性。
此外，這個溶解過程還取決于藉其溶解可以在低溫下實現的剪切機械應力，而且還取決于壓力、溶解時間、加熱速度和pH。
當然，優選過熱溶解，以使溶解完全，因此保持標準化。所謂過熱可以理解為使用高于溶解溫度的溫度的過程。對網絡形成起作用的晶核，可以之后通過定義過的過冷大量而有效地制取，因而能夠制備具有良好機械性能的非常精細結構的網絡，尤其甚至是單相凝膠。所以，溶解和過冷過程的不同參數，對于同現有淀粉一起所進行混合過程后產生的凝膠的結構和性能有著重要意義。
各種不同的具有網絡形成能力的淀粉可以一起溶解、過冷，然后混入現有淀粉中。然而，由于各種不同的具有網絡形成能力的淀粉，其溶解特性和晶核形成各不相同，所以將它們分別處理并分別供給混合過程往往是有意義的。
由于具有網絡形成能力的淀粉可能含有脂質和蛋白質，它們與具有網絡形成能力的淀粉中的線形成分形成復合物(Komplexe)，因而這種線形成分不再能用于網絡形成，如果脂質成分和蛋白質成分較高，則用萃取法預先將這些物質從工藝過程中分離掉。但它們也可以在溶解過程之后，在隨后進行過冷從溶液中沉淀出來時，通過過濾從工藝過程中分離出去。優先采用源于根莖淀粉或塊莖淀粉、僅含微小量蛋白質的具有網絡形成能力的淀粉。
溶解和過冷過程的參數如下1.在步驟d)和e)中，具有網絡形成能力的淀粉中的增塑劑含量WMd以％(重量)計，在40％～99％范圍之內，優選在45％～97％范圍之內，更優選在50％～95％范圍之內，最優選在60％～92％范圍之內。
2.在進行步驟d)和e)中轉化的過程中，壓力P同在各自溫度下的水蒸氣壓力PW(T)完全相同，優選至多2PW(T)，更優選至多5PW(T)，尤其至多10PW(T)，最優選至多100PW(T)。
3.步驟d)中，過熱溫度TLUE至少為120℃，優選至少140℃，更優選至少160℃，尤其至少180℃，最優選至少200℃。該溫度最高可以達到260℃，并且這樣高的溫度僅可在非常短時間內采用。高的溫度TLUE對溶解產生穩定化的影響，也即TLUE越高，溶液繼而在越低溫度下保持得越穩定，因而使工藝過程活動范圍變大。為了在溶液同現有淀粉混合之后，控制網絡開始形成，高的溫度TLUE對此尤其有意義。TLUE越高，網絡開始形成的溫度越低。
4.步驟d)中轉化時間Δd不超過7分鐘，優選不超過3分鐘，更優選不超過1分鐘，尤其不超過0.5分鐘，最優選不超過0.2分鐘，時間最短為5秒。溫度TLUE高時，轉化時間短，尤其對抑制熱分解有意義。
5.步驟d)中，轉化時的加熱速度vd至少為1℃/分鐘，優選至少10℃/分鐘，更優選至少50℃/分鐘，尤其至少100℃/分鐘，最優選至少200℃/分鐘，加熱速度最高約為300℃/分鐘。加熱速度快，尤其在具有網絡形成能力的淀粉濃度高時、當淀粉的分子量高時、在步驟d)中溫度TLUE高時，以及為了抑制具有網絡形成能力的淀粉熱分解，都是重要的。
6.步驟e)中的溫度TL1不超過0.9 TLUE，優選至高130℃，更優選至高100℃，尤其至高70℃，最優選至高30℃。最低溫度約為0℃。溫度TL1低，對調節較高的過冷以及對調節較高的晶核數是有意義的。由于就淀粉凝膠軟膠囊而言，應當調高溶脹度，含有具有網絡形成能力的淀粉，其溶液過冷只具有次要意義，所以一般說來，這對制造高強度、溶脹度最低的網絡是重要的，7.步驟e)中轉化時間Δte不超過7分鐘，優選不超過3分鐘，更優選不超過1分鐘，尤其不超過0.5分鐘，最優選不超過0.2分鐘，最短的時間約為5秒。為了獲得高度過冷ΔTLU，并因此而獲得高晶核數ZK，同時具有網絡形成能力的淀粉又沒有開始形成網絡或結晶，關聯到高強度的網絡，時間短是至關重要的。就淀粉凝膠軟膠囊而言，這些參數和影響是次要的。
8.步驟e)中進行轉化時，冷卻速度Ve至少為5℃/分鐘，優選至少30℃/分鐘，更優選至少70℃/分鐘，尤其至少110℃/分鐘，最優選至少200℃/分鐘，冷卻速度最高約為300℃/分鐘。由于冷卻速度快，所以在第二流體ZK中晶核數可以很高，同時具有網絡形成能力的淀粉沒有開始形成網絡或者開始結晶。
9.步驟d)和e)中，就淀粉而言，pH在5～12范圍內，優選在6～12范圍內，更優選在7至12范圍內。高的pH使具有網絡形成能力的淀粉易于溶解。視需要而定，經添加酸或堿，將步驟g)中總混合物的pH調節到所需值，優選調節到pH6～8。
10.步驟d)及/或e)和f)中剪切速度Gd至少為10/s，優選至少100/s，更優選至少1000/s，尤其至少10,000/s，最優選至少50,000/s。最大剪切速度約為100,000/s。借助高剪切速度，可以使步驟d)中尤其分子量高的具有網絡形成能力的淀粉的溶解度明顯改進，并因此可以加工較高的濃度。步驟e)中，高剪切速度阻止了過早形成網絡。
接著，將按照上述條件1至10所處理的具有網絡形成能力的淀粉同現有淀粉混合，以獲得網絡，此時，不僅具有網絡形成能力的淀粉而且現有淀粉都對正在形成的網絡作出貢獻。
之后，將具有網絡形成能力的淀粉或多種具有網絡形成能力的淀粉的混合物，按上述條件溶解，并視需要而定使之過冷，可將它們直接同現有淀粉混合，或者也可先將兩種或多種溶液合并、混合，然后添加現有淀粉。在某些情況下，也可在現有淀粉的各不相同的第一流體中混入經過預加工的具有網絡形成能力的淀粉，然后將該混合物匯合成總混合物。
2.現有淀粉同具有網絡形成能力的淀粉的混合尤其是為了獲得單相凝膠，現有淀粉和具有網絡形成能力的淀粉間分子級分散的混合物是一個重要前提條件。這種混合物可以通過使用剪切作用和高剪切速度而得到。如果調節分子級分散的或幾近分子級分散的混合物，可通過過程動力學控制來限制或完全防止相分離。這意味著要適當控制冷卻速度，藉此可凍結單相熱力學亞穩定狀態。
1.步驟c)中，在供給具有網絡形成能力的淀粉之前，現有淀粉中以重量百分比計的增塑劑含量WM1為5％～90％，優選5％～70％，更優選5％～60％，尤其5％～50％，最優選5％～45％。
2.步驟g)中淀粉混合物的平均支化度Qb，由于淀粉混合物在大多數情況下含有支鏈化強烈得多的現有淀粉，通常高于所用具有網絡形成能力的淀粉的平均支化度，所以Qb小于0.05，優選小于0.02，更優選小于0.006，尤其小于0.003，最優選小于0.001。
3.緊接著步驟g)之后，以重量百分比計，增塑劑含量WM2小于80％，優選小于75％，更優選小于70％，尤其小于65％，最優選小于60％。最低增塑劑含量WM2為15％。
4.第一流體與第二流體的混合時的剪切速度Gg至少為10/s，優選至少100/s，更優選至少1000/s，尤其至少10,000/s，最優選至少50,000/s。最大剪切速度約為100,000/s。優選借助高剪切速度來實現流體分子級分散的混合，這對于所產生的高網絡密度No/Vo，尤其對于單相網絡是一個前提條件。此外，借助高剪切速度Gg，還可獲得大量盡可能細小、構成網絡要素的微晶。
5.在混合物中形成網絡之后，還可用適宜的異質成核劑來提高網絡密度。于是網絡形成時起作用的晶核數Z可由z＝ZK+Zn算得，其中ZK系第二流體中的晶核數目而Zn系異質晶核數目。
6.按照步驟d)至f)所加工的具有網絡形成能力的淀粉在步驟g)的混合物中的濃度，以重量百分比計為1％～95％，優選2％～70％，更優選3％至50％，尤其3％至30％，最優選3％～25％。由于在第二流體和第三流體中使用高濃度的具有網絡形成能力的淀粉，因而可以在與現有淀粉混合之后，在混合物中維持適當高的具有網絡形成能力的淀粉濃度，因而可將網絡密度和網絡強度調高。
在步驟a)至g)的至少一個步驟中，可將至少一種增塑劑至少部分地從工藝過程中分離出來，尤其在步驟g)的情況下，這是至關重要的，因為通過減少增塑劑含量，分子的遷移率受到限制，故可抑制相分離。
3.成膜、變形和網絡形成在第一流體中使具有網絡形成能力的淀粉懸混之后，混入添加劑，并調節增塑劑含量WM3，達到混合物溫度T3，由此制造薄膜。可將薄膜縱向分成兩半，繼而可將這兩半供給變形裝置，在這過程中制造、充填并熔接的軟膠囊的兩個對半來源于這兩個薄膜對半。作為選擇，也可以每次并行制造兩塊薄膜，然后將其供給變形裝置。網絡形成最早在變形成所得軟膠囊之前不久，或者在變形成所得軟膠囊的過程中，通過降低溫度而得以實現。另外一種調節網絡開始形成的可能性在于選擇具有網絡形成能力的淀粉，而且還在于具有網絡形成能力的淀粉的濃度，藉此可對網絡形成或者膠凝開始時的溫度提供寬廣的回旋余地。另外一種影響凝膠化溫度的可能性是，選擇溶液溫度或過熱溫度，選擇工藝步驟d)和e)中過冷參數和其他參數。在高延伸率得以應用、產生軟膠囊的變形過程中，絕不允許網絡完全形成，因為這不可避免地會導致材料的撕裂。相對于完全形成網絡來說，網絡形成為幾個百分點這樣的很小部分卻可以是有利的，因為熔體的構化粘度經此得以改進，從而其延展性也得以改進。將工藝過程控制得，在軟膠囊的兩半熔接之后，主要進行網絡形成。在此時刻之后，盡可能快地進行網絡形成是有益的。這可以例如這樣來加速將所產生的軟膠囊在冷空氣流中，在低空氣濕度的情況下，進行短時間冷卻。經此軟膠囊很快獲得強度，并且其表面因凝膠化而實際上不發粘，因而膠囊的其他加工處理就簡化了。
增塑劑含量低的凝膠或者網絡是透明的，因為微晶粒徑小于可見光波長，所以晶核不能散射光線。這表明，通過所采取的措施，可以將微晶尺寸調到非常小。這種透明凝膠稱作單相凝膠。增塑劑含量較高時，形成較大的晶核，其粒徑為可見光波長數量級或者更大，所以能夠散射光線，也即是不透明的，而且具有乳白色色調，正如在常規凝膠的情況下所觀察到的那樣。然而，透明性調節不僅僅通過控制增塑劑含量來進行，具有網絡形成能力的淀粉的溶液的分散度、總混合物的濃度、粘度以及特別是步驟d)和e)中的參數也都是決定性的。
步驟a)至k)優選至少在部分范圍內連續進行，并且相宜的工藝段是至少一臺混合機的操作區段，而且步驟a)至g)連續地在至少一臺混合機相繼后隨的部分中進行，而步驟h)和i)則在置于至少一臺混合機后的成形單元或變形單元中進行。
至少一種混合機可以是單螺桿混合機，或者雙螺桿混合機，或者多螺桿混合機，或者環型擠出機，或者螺旋式攪拌機，或者靜態混合機，或者依斯特拉爾型(Ystral)混合機，或者攪動式球磨機，或者另一個可對溫度、壓力和剪切控制的工藝區段。對于制造薄膜來說，可以考慮慣用的熱塑性成型方法，例如通過寬縫式噴嘴擠出，然后進行型材軋制。變形裝置優選是一臺連續操作的制膠囊裝置，例如一個轉模裝置。在其他工藝方案中，預先進行步驟a)至c)，其中獲得熱塑性淀粉顆粒，運送并中間貯存該熱塑性淀粉顆粒。繼而，將所得熱塑性淀粉重新變成熔融物，以此方式可以在步驟f)和g)中將熔融物同按步驟d)和e)準備好的一種或多種具有網絡形成能力的淀粉的溶液混合。
對于軟膠囊的形式沒有限制，可以是任何形式，此外還可制造雙腔膠囊和多腔膠囊。裝填物可使用現有技術中的各種裝填物，如液態物至糊狀物、粉末、微珠、顆粒等。除了軟膠囊之外，還可生產漆丸(Paint-Balls)和其他產品，這些都可按照現有技術采用軟明膠膠囊制造技術來制造。此外，以所建議的方法制得的薄膜還可以是多層模塑體的一個層，特別是多層軟膠囊的一個層。其他各層例如可由PEG、褐藻酸鹽、角叉藻聚糖或者改性纖維素如HPMC構成。
增塑劑增塑劑基本上可以使用與現有技術中適宜于淀粉或熱塑性淀粉的溶劑、增塑劑和增塑劑混合物相同的溶劑、增塑劑和增塑劑混合物，它們優先選自下列各類水；丙三醇；乙酸甘油酯；聚丙三醇；二至十甘油；聚葡糖一乙氧基化物；葡萄糖與環氧乙烷的反應產物；葡糖一乙氧基化物；葡糖苷； 丁基葡糖苷；α-甲基葡糖苷；麥芽糖，葡三糖及高級葡多糖，單糖及低聚糖糖漿；醇；多元醇；丁醇；赤藻糖醇；季戊四醇；三羥乙基丙烷；三羥甲基丙烷；三乙基丙烷一乙氧基化物；丙二醇；丁二醇；戊二醇；己二醇；己三醇；含3至20個單體單元的聚乙烯醇；全部或部分水解成聚乙烯醇的聚乙酸乙烯酯；三羥基甲基氨基甲烷；氨基醇；脂肪醇；胺；羥基烷基胺；乙二胺；酰胺；酯基酰胺；甲酰胺；酰胺；亞砜；二甲亞砜；季銨化合物；乙二醇，乙二醇；亞乙基二甘醇；亞乙基三甘醇；丙二醇；亞丙基二甘醇；亞丙基三甘醇；新戊二醇；聚乙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇；吡咯烷酮；2-吡咯烷酮或1-甲基-2-吡咯烷酮；己內酰胺；聚己內酰胺；山梨醇；山梨醇乙酸酯；山梨醇二乙酸酯；山梨醇一乙氧基化物；山梨醇二丙氧基化物；山梨醇二乙氧基化物；山梨醇六乙氧基化物；羧基甲基山梨醇鹽；氨基山梨醇；麥芽糖醇；甘露醇；甘露醇一乙酸酯；甘露醇一乙氧基化物；木糖醇；阿拉伯糖醇；阿東糖醇；艾杜糖醇；半乳糖醇；蒜糖醇；酸；羧酸；甲酸；乙酸；琥珀酸；琥珀酸酐；己二酸；乳酸；酒石酸；檸檬酸蘋果酸；羥基丁酸；馬來酸；脂肪酸；二甲亞砜；尿素；這類組分經化學改性，特別是通過酯化所得者；這類組分的混合物。
通常，增塑劑或增塑劑混合物在步驟b)中添加到現有淀粉中，而在步驟d)中添加到具有網絡形成能力的淀粉中，此外，附加的增塑劑還可以在步驟a)、c)、e)、f)或g)的至少一個步驟中添加。在步驟b)中，可以不供給增塑劑，并且在后面的步驟c)中同樣不供給，相宜的現有淀粉在步驟g)中同時攙和成總混合物變成流體，或者得以增塑。
視需要而定，可以在各步驟的至少一個步驟中從工藝中分離除去增塑劑，例如借助各種脫氣技術，特別是在步驟f)和g)的至少一個步驟中將其分離除去。這尤其對于制造增塑劑含量低、抗溶脹性高的軟膠囊來說是有意義的(控制釋放膠囊)。
7)與WO 01/37817 A1相比，因分晶或微晶凝膠組織而可以使用較少分量的其他增塑劑例如山梨醇、麥芽糖醇或甘露醇，因此吸附性能得以改進，從而在變化不定條件下的產品性能也得以改進。
添加劑1.異質成核劑在步驟a)至g)的至少一個步驟中，特別是當增塑劑含量WMO低時，可對工藝過程添加異質成核劑，以便在復雜的條件下有助于網絡形成，并且提高網絡密度。它們選自下列各類物質納米顆粒單糖、低聚糖和多糖的納米顆粒、微晶纖維素、表面處理過的微晶纖維素、多糖微晶粒、淀粉微晶粒、無機微米級及納米級晶粒如氮化硼，山梨醇衍生物，尤其是3，4-二甲基二亞芐基山梨醇；二氧化鈦，碳酸鈣，納米級粘土，這類組分的混合物。
2.晶核穩定劑晶核穩定劑可以在步驟d)至f)的至少一個步驟中添加到具有網絡形成能力的多糖混合物中，以便尤其在高濃度的具有網絡形成能力的淀粉液體的情況下抑制微晶生長。一般，將不形成凝膠或者數日或數周后才形成僅只極少量凝膠的高度支鏈化多糖用作晶核穩定劑。例子是糖原、支鏈淀粉或者瓊脂粘膠質(Agaropektin)。優選使用藍值小于0.08及/或碘親和性小于0.7g/100g的支鏈淀粉。
3.添加劑添加劑可在步驟a)至g)的至少一個步驟中添加，添加量以重量百分比計為0.01％至10％、優選0.02％至7％、更優選為0.03％至5％，以改進可加工性、影響網絡形成以及改變產品性能。此外，制備熱塑性淀粉時相應現有技術中的添加劑和助劑也可用于淀粉凝膠。添加劑尤其選自下列各類物質食品添加劑，特別是抗氧化劑及食品穩定劑；甘油衍生物；甘油一酸酯、甘油二酸酯及甘油三酸酯及其硬脂酸酯；甘油單硬脂酸酯；食用脂肪酸的甘油一酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯；多甘油酯，特別是食用脂肪酸的；聚乙二醇；聚乙二醇酯，特別是食用脂肪酸的；卵磷脂；非離子型潤濕劑及離子型潤濕劑，以及表面活性劑；乳化劑；配位劑；直鏈淀粉配位劑；鈉-2-硬脂酰乳酸鹽；脂肪醇；脂肪酸，特別是硬脂酸，脂肪族酯及芳族酯，吡啶；糖；糖酯，特別是食用脂肪酸的糖酯；脂肪；脂肪酸酯；蠟，特別是植物性蠟如巴西棕櫚蠟，小燭樹蠟，日本蠟，小冠椰蠟，香楊梅蠟，希蒙德木蠟；聚烯烴蠟；天然樹脂；蟲膠；幾丁質；膠原；酪蛋白；單糖及低聚糖；葡聚糖；蛋白質；肽；多肽，特別是植物性多肽；纖維素，纖維素衍生物，特別是羥丙基化纖維素；水解膠體，特別是褐藻酸鹽，角叉膠，半乳甘露聚糖，葡甘露聚糖；顏料；可用作食品的物質；芳香劑；這類組分的混合物。
4.填料為了改良材料的性能及/或減少每千克原始材料的比成本，可在步驟a)至g)的至少一個步驟中添加填料。一般說來，按照現有技術在合成材料和生物合成材料技術中使用的填料都可采用，它們尤其選自下列各類物質
礦物，尤其是二氧化鈦、滑石、粘土、鋸末；木質素；纖維，尤其是天然纖維如棉、大麻纖維、亞麻、苧麻、黃麻纖維；炭黑、粘土、天然淀粉、抑制淀粉、交聯淀粉、直鏈淀粉含量大于40％的淀粉；這類組分的混合物。
5.崩解劑根據現有技術在蓋倫制劑學中所用的物質可以用作崩解劑，例如堿金屬離子和堿土金屬離子的碳酸鹽和酸式碳酸鹽，尤其是碳酸鈣。此外，還可采用淀粉酶。在步驟a)至c)或g)的任何一個步驟中，可供入崩解劑或崩解劑混合物。
6.專用添加劑用橡膠類物質、尤其是水解膠體類專用添加劑，可以大大改進凝膠的韌性，此時，以單獨一個相存在于淀粉凝膠基質中的專用添加劑可以吸收峰值應力。這種專用添加劑優選選自下面各類物質半乳甘露聚糖，如瓜爾豆膠或角豆樹豆仁粉；果膠，尤其是鼠李糖半乳糖醛酸聚糖及原果膠；葡聚糖；黃原膠；酵母聚糖；得自于海藻的水解膠體，如褐藻酸、瓊脂、瓊脂糖、角叉菜及角叉菜膠；紅藻膠；得自于苔蘚例如地衣多糖苔蘚及異地衣多糖苔蘚的水解膠體，或樹木滲出液形式的水解膠體，如黃蓍膠(西黃芪樹膠)，刺梧桐樹膠，阿拉伯樹膠，刺槐樹膠(Kutira-Gummi，疑為Kutera-Gummi之誤)；菊粉；乳膠；幾丁質；脫乙酰殼多糖；膠原質；酪蛋白；這些組分的混合物。
為獲得最佳結果，該相在基質中盡可能精細地分布是決定性的。專用添加劑的份量相同時，韌性的增加決定性地取決于其在基質中的分布及其粒度。一方面，準備盡可能微細粉末形式的專用添加劑，另一方面，在處理過程中使之溶脹，再在增塑劑含量少的情況下，添加到自然狀態的現有淀粉中，都可使之成為可能。混合時起作用的剪切力，使專用添加劑的溶脹軟顆粒被天然淀粉硬顆粒粉碎并磨成粉，因此可以獲得一種相宜的專用添加劑細散分布相。
摻加專用添加劑以獲得專用添加劑的高分散相的條件是A.以重量百分比計，供給時專用添加劑中增塑劑含量為5％～90％、優選11％～90％、更優選為18％～90％、尤其為26％～90％、最優選為33％～90％。優先使用水作增塑劑或溶脹劑。
B.水含量為5％至20％時，專用添加劑的顆粒尺寸分布平均值在150μm～0.1μm范圍之內，優選在100μm～0.1μm范圍之內，更優選在50μm～0.1μm范圍之內，尤其在10μm～0.1μm范圍之內，最優選在5μm～0.1μm范圍之內(1μm＝1微米＝1×10-6m)。
C.在步驟a)至c)的至少一個步驟中，優選在步驟a)中，將專用添加劑加到天然、預膠凝、部分增塑狀態或全增塑狀態的現有淀粉中，而以重量百分比計，現有淀粉中的增塑劑含量在1％～50％范圍之內，優選在1％～30％范圍之內，更優選在1％～20％范圍之內，尤其在1％～15％范圍之內，最優選在1％～12％范圍之內。
借助最優化操作步驟，可將專用添加劑以高分散相形式分散在基質中，此過程中，該相的平均粒徑在50μm-0.07μm范圍之內，優選在20μm-0.07μm范圍之內，更優選在7μm-0.07μm范圍之內，尤其在3μm-0.07μm范圍之內，最優選在1μm-0.07μm范圍之內。
在規定的條件下摻混專用添加劑，除制造柔韌的淀粉凝膠軟膠囊之外，對于制造具有改進韌性的TPS軟膠囊來說也是有利的。
7.抗病性淀粉為了提高以淀粉凝膠為基料的軟膠囊的生物前效應，并且改善吸附性能，可以在步驟a)至g)的至少一個步驟中，以添加劑形式附加混入抗病性淀粉，優選以微細粉末形式混入。它們尤可選自下列各類物質第一種抗病性淀粉、第二種抗病性淀粉、第三種抗病性淀粉、以淀粉凝膠為基料的抗病性淀粉、這些組分的組合。
淀粉網絡的結構類型經適當加工操作，可使室溫下形成的微晶優選具有A結構。在同一空氣濕度下，這種結構類型的吸水性比室溫下穩定的B結構類型大大降低，因而產生較為有利的吸附性能。室溫下亞穩的A結構類型可通過動力學控制來凍結，而且甚至在室溫下得到。另一種獲得A結構類型的可能性是通過加熱處理而產生，此時B結構類型被轉變成所需的A結構類型。所需的溫度高于100℃，但必須僅只短時間使用。
軟膠囊的性能在50％空氣濕度和25℃下預處理過的軟膠囊外殼，在置于25℃水中最高溶脹狀態時的溶脹度Q(Q＝溶脹后的體積/溶脹前的體積)在1.1～20范圍之內，優選在1.1～10范圍之內，最優選在1.1～7范圍之內。就控制釋放膠囊而言，溶脹度Q在1.03至7范圍之內，優選在1.03至5范圍之內，最優選在1.03至3范圍之內。
在50％空氣濕度和25℃下預處理過的軟膠囊外皮，其斷裂強度在1MPa～30MPa范圍之內，優選在1.5MPa～20MPa范圍之內，最優選在2MPa至17MPa范圍之內。
在50％空氣濕度和25℃下調整到所需狀態的軟膠囊外殼，其斷裂延伸率在10％～200％范圍之內，優選在15％至150％范圍之內，最優選在20％～125％范圍之內。
經過在50％空氣濕度和25℃下預處理后，軟膠囊外皮中增塑劑總含量以重量百分比計在10％～70％范圍之內，優選在14％～60％范圍之內，最優選在18％～50％范圍之內。
與以熱塑性淀粉為基料的軟膠囊外皮相比，用本發明所提出的方法得到的軟膠囊外皮的吸附曲線變化較為平坦(水含量作為水活度的函數)。水活度相同時，將獲得較低水含量。水活度高于0.5，尤其是高于0.7時這一特性尤為明顯。
參數TLO具有網絡形成能力的淀粉溶解的最低溫度TLR具有網絡形成能力的淀粉在TLO下溶解后到達熱力學平衡時的再結晶溫度TLUE過熱溫度TLUE＞TLOTLM可使抑制晶核生長的亞穩狀態維持10秒的溫度ΔTLU過冷ΔTLU＝TLR-TLMTL1將第二或者第三流體混合到第一流體時的溶液溫度，TLM＜TL1＜TLUE，尤其是TLM＜＝TL1＜TLR
T1供入第二或者第三流體之前第一流體的溫度TM混合過程中的溫度T3混合過程結束時的溫度TK網絡形成開始的溫度ΔTd轉入步驟d)的時間ΔTe轉入步驟e)的時間vd步驟d)中的加熱速度ve步驟e)中的加熱速度ZK在TL1下第三流體中的晶核數ZN第一流體與第二或第三流體的混合物中的異晶核數Z 網絡形成時的活性晶核數CPN第二或者第三流體中具有網絡形成能力的淀粉的濃度CPNM具有網絡形成能力的淀粉在混合物中的濃度CSta第一流體中晶核穩定劑的濃度CStaM混合物中晶核穩定劑的濃度CN混合物中外來成核劑的濃度WMd步驟d)中的增塑劑含量WM1在熱塑性操作程序開始時現有淀粉的增塑劑含量WM2添加第二或者第三流體后，混合物中的增塑劑含量WM3混合過程結束時的增塑劑含量WMO網絡形成時的增塑劑含量Wo網絡形成時的水含量W1具有WO的薄膜在水中溶脹后的水含量Gd步驟d)中的剪切速度GG步驟g)中的剪切速度pw(T)溫度T時的水蒸氣壓力No/Vo網絡形成后的網絡密度DP平均聚合度CL平均鏈長(未支化的鏈段的單體單元數)
Qb平均支化度支化的α-葡聚糖單元的摩爾數/全部α-葡聚糖單元的摩爾數)BV 藍色值(Blue-Value)IA 碘親和性[g/100g]Mw分子量分布的加權平均Tg玻璃化溫度增塑劑含量和水含量分別涉及現有淀粉和具有網絡形成能力的淀粉，也即涉及那些成為網絡組分的淀粉。因此，一種含有例如10克現有淀粉、3克具有網絡形成能力的淀粉、11克水、2克丙三醇、7克糖和5克添加劑的網絡的增塑劑含量WMo為100*(11+2)/(11+2+10+3)＝50％，水含量為100*11/(11+10+3)＝45.8％。
本發明其他優點、技術特征和用途可以通過下述非限制的實施例的闡述而得知。
實施例1配方67％(以干重為準計)現有淀粉70％天然馬鈴薯淀粉(10％水)、30％天然玉米淀粉(10％水)；19％(以干重為準計)具有網絡形成能力的淀粉50％天然含直鏈淀粉量高的淀粉(50％直鏈淀粉含量、15％水)、40％用酶去支鏈的木薯淀粉(15％水)、10％麥芽糖糊精(15％水)添加劑0.7％卵磷脂、0.5％巴西棕櫚蠟、5％碳酸鈣、與現有淀粉添加在一起專用添加劑4.8％(以干重為準計)黃原膠(40％水)、3％(以干重為準計)膠乳(乳液)，在步驟b)之前添加步驟b)中的增塑劑30％水、5％山梨醇、5％麥芽糖醇(以現有淀粉為準計，干重)步驟d)中的增塑劑75％水、5％丙三醇(以具有網絡形成能力的淀粉為準計，干重)方法雙螺桿擠出機，經由蘇爾策式混合機定量加入具有網絡形成能力的淀粉，并用剪切流束(Scherstroemung)、具有網絡形成能力的淀粉的溶液一起在190℃下(1分鐘、30巴)、pH9、過冷至60℃(30秒)以熱法調整工藝進程。在130℃的現有增塑淀粉物料溫度下，將過冷溶液注射到雙螺桿式擠出機中，由回輸捏合元件進行混合，接著抽成真空、熔體泵和寬縫擠出，后隨冷軋機列，將薄膜縱向分成兩半并供入轉模裝置中，制造并裝填模塑體，進行檢驗。
實施例2實施例1的變更1分別溶解/過冷/注射含直鏈淀粉量高的淀粉(HAS)和去支鏈的木薯淀粉(TAS)，步驟d1)中用于HAS的增塑劑75％水步驟d2)中用于TAS的增塑劑70％水、10％丙三醇HAS在190℃下溶解(1分鐘、30巴、pH9)，過冷至80℃(20秒)TAS在200℃下溶解(1分鐘、20巴、pH 7)，過冷至50℃(20秒)實施例3實施例1的變更2配方完全相同，但現有淀粉的塑化以及添加劑和專用添加劑的加工，在步驟a)中借助雙螺桿式擠出機進行，接著造粒。
在單螺桿式擠出機中再次塑化顆粒物，如在實施例1的變更1中那樣，將具有網絡形成能力的淀粉溶解/過冷/注射到單蝸桿式壓出機中，借助馬道克(Madoc)元件進行混合，不采用熔體泵，其他工藝步驟完全相同于實施例1。
權利要求
1.以淀粉-凝膠為基料的模塑體制造方法，其特征在于，所述凝膠是由至少一種現有淀粉和至少一種具有網絡形成能力的淀粉的總混合物經均質結晶及/或異質結晶生成，并且這些組分是分別單獨制備的。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的現有淀粉被增塑或者未被增塑，尤其是在添加至少一種具有網絡形成能力的淀粉后被增塑，具有網絡形成能力的淀粉被溶解，并在這種狀態下，將這些組分合并成總混合物后進行混合，優選合并成分子級分散體。
3.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，所述凝膠或網絡的形成最多部分地在總混合物變形成所得模塑體之前或者在此過程中引入，主要或者完全在變形之后進行。
4.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在至少一個工藝區段中，該方法具有下列步驟a)供給各一種現有淀粉；b)使每一種第一增塑劑對每一種現有淀粉起作用；c)將每一種現有淀粉轉化為每一種第一流體，以此形成每一種第一混合物；d)通過每一種第二增塑劑的作用，將每一種具有網絡形成能力的淀粉轉化為每一種第二流體；e)將每次的第二流體轉化為每次的第三流體；f)在每次由步驟a)至c)制得的第一混合物中，輸入得自步驟d)的每次第二流體及/或得自步驟e)的第三流體；g)將每次由步驟a)至f)制得的混合物匯合成至少一種優選為分子級分散的總混合物；h)由步驟g)所形成的至少一種總混合物成形為至少一種薄膜；i)將步驟h)中形成的至少一種薄膜供入一種變形裝置，并由至少一種薄膜制造所要生產的模塑體，尤其是將步驟h)中形成的至少一種薄膜供入一種連續封裝裝置例如一種轉模裝置中，制造熔接的、含一種填料或者生物活性物質的軟膠囊；j)由步驟g)中形成的至少一種總混合物開始形成一種淀粉網絡，尤其是通過各至少一種具有網絡形成能力的淀粉中的各大分子之間彼此同質結晶及/或通過這些大分子和各至少一種現有淀粉的各大分子之間的異質結晶來開始形成淀粉網絡，這在步驟a)至h)或者a)至i)之后進行；k)在預備好的溫度和空氣濕度隨時間變化性的情況下，通過空氣調節來調節所產生的模塑體尤其是軟膠囊中所需的增塑劑或者水含量。
5.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在步驟d)至g)的至少一個步驟中，尤其在步驟f)之后和在步驟h)之前，從操作程序中例如通過抽真空，至少部分地除去增塑劑。
6.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在步驟d)中，使含有具有網絡形成能力的淀粉的第二流體過熱，并在步驟e)中，視需要而定，使第三流體過冷。
7.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在驟a)至g)的至少一個步驟中，至少添加一次外來成核劑及/或在步驟e)中或者在其之后用超聲處理第二種或第三種流體。
8.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在a)至g)的至少一個步驟中，對所述操作程序供給至少一種添加劑。
9.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，在步驟a)至g)的至少一個步驟中，優選在步驟a)至c)的一個步驟中，添加一種專用添加劑，而且所產生的具有高韌性的淀粉-凝膠含有高度分散相形式的這種專用添加劑，其中該相的平均尺寸在50μm～0.07μm范圍之內，優選在20μm～0.07μm范圍之內，更優選的是在7μm～0.07μm范圍之內，尤其在3μm～0.07μm范圍之內，最優選在1μm～0.07μm范圍之內。
10.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，將步驟h)中形成的薄膜縱向分成兩半，分別輸送到轉模裝置，尤其經由等長路程并以同樣速度輸送，以使熔接的軟膠囊的兩個對半經歷完全相同的處理過程，也即同時而且并行地在步驟h)中成型為薄膜。
11.上述各權利要求中任何一項所述的方法，其特征在于，步驟a)至h)在兩個不同的工藝區段中并行地進行，并采用轉模法由兩塊來自兩個不同工藝區段的薄膜制造熔接軟膠囊的兩個對半。
12.模塑體，尤其是軟膠囊，其特征在于，模塑體或軟膠囊是通過上述各權利要求中任何一項所述的方法制得。
13.上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊，其特征在于，所述軟膠囊被用于可控制釋放的應用。
14.多層模塑體，尤其是多層軟膠囊，其特征在于，模塑體或軟膠囊的至少一層由淀粉-凝膠制成，所述的淀粉-凝膠優選通過上述各權利要求中任何一項所述的方法制得。
15.優選根據上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊外殼，其特征在于，所述軟膠囊外殼的狀態為最大厚度0.3mm的薄膜狀，在該薄膜經過干燥之后，在這種狀態下，室溫下置于具有至多43％空氣濕度的氣氛中，保存至薄膜重量不再變化，薄膜的含水量為W43，薄膜在室溫下具有至少90％空氣濕度的氣氛中放置后，直到重量不再變化，假定薄膜的水含量為W90，二者之差W90-W43以重量百分比計為3％～25％、優選為3％～20％、更優選為3％～17％、尤其為3％～13％、最優選為3％～10％、最特別為3％～7％。
16.優選根據上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊外殼，其特征在于，通過將含有7至14％(重量)水的試樣的寬角X光衍射曲線的晶態部分和非晶態部分分離而獲得的結晶部分，在控制角為3°＜2θ＜37°之間，為15％～100％，優選25％～100％，更優選為35％～100％，特別為45％～100％，最優選為60％～100％。
17.優選根據上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊，其特征在于，所述軟膠囊外殼由單相、透明的淀粉-凝膠組成，尤其是由轉模法制得的該淀粉-凝膠組成。
18.優選根據上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊，其特征在于，所述的軟膠囊外殼以添加劑形式含有一種抗病性淀粉，尤其是所含量以重量百分比計為1％～70％、優選為3％～50％、最優選為5％～45％。
19.優選根據上述各權利要求中任何一項所述的軟膠囊，其特征在于，所述軟膠囊外殼具有生物前(prebiotisch)作用及/或在增塑劑含量相當的情況下，與起TPS軟膠囊外殼相比，Glyceamic指數約低10％～95％、優選約低20％～95％、最優選約低30％～95％。
全文摘要
本發明提供了淀粉凝膠并提供了一種含生物活性物質的模塑體的制造方法，尤其是提供了制造無明膠的軟膠囊的制造方法，與軟膠囊領域中現有的解決明膠問題的途徑相比，用本發明可以得到顯著的改進，這種改進尤其關系到脆性、變化不定條件下的貯存穩定性以及吸附性能。此外，本發明還提供了具有抗疾病性能、而且血糖指數(Glyceamic－Index)比淀粉或熱塑性淀粉低的無明膠軟膠囊。
文檔編號A61K9/52GK1638744SQ02824779
公開日2005年7月13日 申請日期2002年10月21日 優先權日2001年10月23日
發明者羅爾夫·米勒 申請人:英諾格爾股份公司