含有格列酮和4－氧代丁酸的藥物組合物以及它們治療糖尿病的用途的制作方法

專利名稱：含有格列酮和4－氧代丁酸的藥物組合物以及它們治療糖尿病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有描述于WO 98/07681中的作為活性成分的4-氧代丁酸和格列酮的藥物組合物。
本發明也涉及4-氧代丁酸和格列酮的用途，用于制備緩解高血糖癥、特別是非胰島素依賴型糖尿病的高血糖癥的藥物制劑。
糖尿病是一種慢性疾病，并呈現多種病理。糖尿病伴隨著脂類和糖代謝的素亂以及血液循環的紊亂。在許多病例中，糖尿病逐步惡化從而引發了很多病理性并發癥。因此，找到適當的治療糖尿病患者個體的方法非常必要。
胰島素抗性綜合征(綜合征X)以胰島素作用降低為特征(PresseMédicale，26，No.14，(1997)，671-677)且與大量病理紊亂相關，例如糖尿病，更特別是非胰島素依賴型糖尿病、血脂異常、肥胖癥、動脈高血壓以及某些微血管和大血管并發癥，例如動脈粥樣硬化、視網膜病、腎病和神經病。
4-氧代丁酸可用于治療糖尿病描述于專利申請號WO 98/07681。一些此類化合物對早期短期的胰島素分泌有效。
有人已經述及格列酮(例如曲格列酮)以及雙胍抗糖尿病藥物(更特別是二甲雙胍)可用于治療糖尿病(US 6 011 049，the Warner Lambertcompany)。
有人已經述及格列酮和促胰島素分泌素(insulinosecretagogue)在治療糖尿病中的聯合。這些聯合的實例為噻唑烷二酮和磺酰脲(WO 98/57649和WO 99/03476)的聯合。
格列酮與4-氧代丁酸的特定聯合至今尚未有述及，該聯合具有特別的優點，特別是沒有體重的增加和/或血液稀釋。
因此，本發明的一個目標是提供顯著提高葡萄糖利用的組合物。
本發明的另一個目標是提供通過對胰島素抗性代謝綜合征的作用而適于治療糖尿病的組合物。
最后，本發明的目標是提供特別適于治療各階段的糖尿病的組合物。
這些目標以及其它目標是通過本發明實現的，本發明涉及包含作為活性成分的至少一種格列酮和至少一種式(I)化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
該組合物特別適于治療糖尿病，更特別是非胰島素依賴型糖尿病。該組合物特別適于緩解非胰島素依賴型糖尿病的高血糖癥。
該組合物也特別適于治療與胰島素抗性綜合征相關的病理性疾病，例如，特別是血脂異常、肥胖癥、動脈高血壓、微血管及大血管并發癥，例如動脈粥樣硬化、視網膜病、腎病和神經病。
式(I)化合物定義如下 其中基團A和B互相獨立，選自-含有6-14個碳原子的單、雙或三環芳基；-選自下列的雜芳族基團吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基團；-含有1-14個碳原子的烷基基團；-含有5-8個碳原子的環烷基基團；-選自下列的飽和雜環基團四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基團；基團A和B可以具有1-3個選自下列的取代基C1-C6烷基基團、C1-C6烷氧基基團、C6-C14芳基基團、雜芳基基團(選自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)、(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基團、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基團、鹵素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺基氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基團；或兩個取代基形成亞甲二氧基基團，或者式(I)化合物的溶劑化物或鹽。
在本發明的優選實施方案中，4-氧代丁酸為這樣的式(I)化合物，其中A和B選自芳基基團。
可以提到的芳基基團的實例包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基基團。
C1-C6烷基基團可以為直鏈或支鏈。提及的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基基團。
C1-C6烷氧基基團也可以為直鏈或支鏈。
提及的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基基團。
鹵素可以選自氟、氯、溴和碘。
本發明也包括通式(I)化合物的互變異構形式，這些化合物的對映體、非對映體和差向異構體，以及它們的溶劑化物。
通式(I)化合物的鹽的實例包括藥學上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、胺鹽和其它同類鹽(鋁、鐵、鉍等)。
在優選的實施方案中，4-氧代丁酸選自下列化合物2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環己基-4-氧代丁酸，
4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，它們的溶劑化物、對映體和鹽。
4-氧代丁酸優選選自(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
格列酮是一類抗糖尿病藥物，其特征是為芳烷基噻唑烷-2，4-二酮衍生物或它們的類似物。優選格列酮為下列通式(II)化合物和它們藥學上可接受的鹽 其中E代表單環、雙環或三環芳烴基的結構，該結構包括一個或多個雜原子，該結構可以被至少一個(C1-C6)烷基或乙酰基基團取代，或可以與Y連接的亞甲基基團一起形成5-或6-元環，n為1、2或3，Y代表氧原子、-NHCO-、-CONH-或-CO-；且F代表氨基基團或芳族或非-芳族環狀或雙環烴基的基團，任選含有選自氧和氮的雜原子，該氨基和烴基的基團可以含有至少一個選自下列的取代基(C1-C6)烷基基團、鹵原子、芳基或雜芳基基團、乙酰基基團和三氟甲基基團。
上文提到的芳族基團E中，同碳基的結構為苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基和芴基基團。在提到的雜環芳族基團中，有吡啶基、喹啉基和吩噁唑環。
上文提到的芳族基團F中，同碳基的結構為苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基和芴基基團。在提到的雜環芳族基團中，有吡啶基和喹啉基、苯并咪唑、噁唑和吩噁唑環。
優選的格列酮具有下式的結構
這些化合物分別具有下列的商品名或代碼羅格列酮(或Avandia)，the GlaxoSmithkline company；吡格列酮(或Actos)，the Takedacompany；依格列酮(isaglitazone)(或MCC 555)，the Mitsubishi company；KRP 297，the Kyorin company；CS 011，the Sankyo company；T 174，the Tanabe company；NP 0110，the Nippon Chemiphar company；恩格列酮，the Pfizer company；達格列酮，the Pfizer company以及環格列酮，the Takeda company。
格列酮優選選自羅格列酮、吡格列酮、依格列酮(MCC555)和KRP297。
本發明的藥物組合物包括治療有效量的各種活性成分。因此，格列酮和式(I)化合物的重量比率有所不同。特別地，每種活性成分的劑量依據疾病的嚴重程度、給藥次數、聯合活性成分的選擇以及其它處方醫生根據糖尿病患者的情況所考慮的其他因素而有所不同。
為達到好的治療效果，格列酮與式(I)化合物的重量比率優選為10-3至40，更加優選10-3至10，進一步優選10-3至1。
盡管不排除其它給藥途徑(例如直腸給藥)，但是，本發明的組合物優選以胃腸外給藥或更加優選口服給藥。
如果采用口服給藥，本發明的組合物可以為下列形式明膠膠囊劑、泡騰片劑、包衣或非包衣片劑、小藥囊、糖包衣片劑、可飲用小瓶劑或溶液、微粒或緩釋形式。
如果采用胃腸外給藥，本發明的組合物可以為小瓶或瓶裝的用于緩慢靜脈輸注的注射溶液和混懸液。
口服給藥的形式是將活性物質與各種類型賦形劑或載體(例如填充劑、崩解劑(或碎散劑)、粘合劑、著色劑、香味增強劑等混合，隨后將混合物加工成型來制備的。
著色劑可以是任何制藥用途上允許使用的著色劑。
香味增強劑的實例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
可能提到的粘合劑的實例為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素和瓜爾豆膠。
也可以采用藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾豆膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預膠化淀粉、藻酸鈉或乙醇酸淀粉鈉作為崩解劑。
填充劑為，例如纖維素、乳糖、磷酸氫鈣或微晶纖維素。
片劑可以通過常規方法，在一種或多種潤滑劑存在下壓制顆粒來制備。適當的潤滑劑為硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。然后將片劑用聚合物(例如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素)的溶液或懸浮液包衣。
采用的顆粒可以通過下列方式制備，例如，將活性物質與一種或多種賦形劑(例如粘合劑、碎散劑(或崩解劑)和填充劑)的混合物，采用濕法制粒方法制備。
為得到硬膠囊，將活性物質與適當的填充劑(例如乳糖)的混合物，任選在潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石或硬脂酸鋅存在下，填充至空的明膠膠囊中。
明膠膠囊或軟膠囊可以通過下列方式制備將活性物質溶于適當的溶劑(例如聚乙二醇)，然后填充至軟膠囊中。
胃腸外給藥的形式通過下列常規方式制備將活性物質與緩沖劑、穩定劑、防腐劑、增溶劑、張力調節劑和懸浮劑混合。根據已知技術，隨后將這些混合物滅菌并以靜脈注射液的形式包裝。
作為緩沖劑，本領域技術人員可以采用有機磷酸鹽基的緩沖劑。
懸浮劑的實例包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯樹膠和羧甲基纖維素鈉。
增溶劑的實例包括聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、煙酰胺和聚乙二醇。
另外，本發明有用的穩定劑為亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉，盡管作為防腐劑還可提及p-羥基苯甲酸鈉、山梨酸、甲酚和氯代甲酚。為制備口服溶液或混懸液，可以將活性物質溶于或懸浮于含有分散劑、潤濕劑、懸浮劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、香味增強劑或著色劑的適當載體中。
為制備栓劑，將活性物質以已知的方法與適當的基質組分(例如聚乙二醇或半合成甘油酯)混合。
為制備微囊，將活性物質與適當的稀釋劑、適當的穩定劑、促進活性物質緩釋的試劑或其它類型的用于制備中間片芯的添加劑混合，然后用適當的聚合物(例如水溶性樹脂或水不溶性樹脂)將片芯包衣。為此，可以采用本技術領域已知的技術。
然后將這樣得到的微囊任選制成適當的劑量單位。
本發明也涉及格列酮與上文定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療糖尿病、更特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物組合中的用途。
另一方面，本發明也涉及格列酮與上文定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療非胰島素依賴型糖尿病的高血糖癥的藥物組合中的用途。
本發明也涉及治療哺乳動物糖尿病、更特別是非胰島素依賴型糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物本發明的藥物組合物。
通常格列酮給藥劑量為每日約1mg至約2500mg，更特別是每日約2mg至約1000mg。優選的格列酮為羅格列酮，并且采用的劑量為每日約1mg至約10mg。另一優選的格列酮為吡格列酮，并且其給藥劑量為每日約50mg至約200mg。
至于式(I)化合物，通常的給藥劑量為每日約25至400mg。
如果格列酮和式(I)化合物混合于同一劑量單位中，那么該劑量單位優選包括1mg至1g的格列酮以及12.5至400mg的式(I)化合物(劑量特別取決于所使用的活性藥物)。
當然，劑量最終取決于所使用的活性藥物、給藥方法、治療的疾病，以及病人的年齡和狀況。
具體的但非限制性的本發明的實施例如下文所述。除非特別指明，百分比以重量為基礎。
實施例1制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實施例2制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實施例3制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實施例4制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實施例5制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
實施例6制備具有下列成分的片劑
*化合物P(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
權利要求
1.藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性物質的下列組分(i)至少一種格列酮以及(ii)至少一種式(I)化合物、它們的溶劑化物或鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，式(I)化合物定義如下 其中基團A和B互相獨立，選自-含有6-14個碳原子的單、雙或三環芳基；-選自下列的雜芳族基團吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基團；-含有1-14個碳原子的烷基基團；-含有5-8個碳原子的環烷基基團；-選自下列的飽和雜環基團四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基團；基團A和B可以具有1-3個選自下列的取代基C1-C6烷基基團；C1-C6烷氧基基團；C6-C14芳基基團；選自下列的雜芳基基團吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基團；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基團；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羥基；硝基；氨基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；氨基甲酰基；(C1-C6)烷基磺酰基；磺基氨基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基團；或兩個取代基形成亞甲二氧基基團。
2.權利要求1的組合物，其特征是格列酮為下列通式(II)化合物或它們藥學上可接受的鹽 其中E代表單環、雙環或三環芳烴基的結構，該結構包括一個或多個雜原子，該結構可以被至少一個(C1-C6)烷基或乙酰基基團取代，或可以與Y連接的亞甲基基團一起形成5-或6-元環，n為1、2或3，Y代表氧原子、-NHCO-、-CONH-或-CO-；且F代表氨基基團或芳族或非-芳族環狀或雙環烴基的基團，任選含有選自氧和氮的雜原子，該氨基和烴基的基團可以含有至少一個選自下列的取代基(C1-C6)烷基基團、鹵原子、芳基或雜芳基基團、乙酰基基團和三氟甲基基團。
3.權利要求1或2的組合物，該組合物用于治療糖尿病。
4.權利要求3的組合物，該組合物用于治療非胰島素依賴型糖尿病。
5.權利要求1或2的組合物，用于治療至少一種與胰島素抗性綜合征相關的病理性疾病，更具體地選自血脂異常、肥胖癥、動脈高血壓、微血管和大血管并發癥，例如動脈粥樣硬化、視網膜病、腎病和神經病。
6.權利要求1-5中任一項的藥物組合物，其特征是格列酮與式(I)化合物的重量比率為10-3至40，優選10-3至10，更加優選10-3至1。
7.前述權利要求中任一項的藥物組合物，其特征為格列酮選自羅格列酮、吡格列酮、依格列酮、KRP 297、CS 011、T 174、NP 0110、恩格列酮、達格列酮和環格列酮。
8.前述權利要求中的藥物組合物，其特征為格列酮選自羅格列酮、吡格列酮、依格列酮和KRP 297。
9.前述權利要求中任一項的組合物，其特征是式(I)化合物選自下列化合物2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，和它們的溶劑化物、對映體和鹽。
10.權利要求9的組合物，其特征是式(I)化合物選自(-)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
11.前述權利要求中任一項的組合物，該組合物適于口服給藥。
12.格列酮與權利要求1定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療糖尿病的藥物組合中的用途。
13.權利要求12的用途，用于制備治療非胰島素依賴型糖尿病的藥物組合。
14.格列酮與權利要求1定義的式(I)化合物聯合在制備用于治療至少一種與胰島素抗性綜合征相關的病理性疾病、特別是選自血脂異常、肥胖癥、動脈高血壓、微血管和大血管并發癥，例如動脈粥樣硬化、視網膜病、腎病和神經病的藥物組合中的用途。
15.權利要求12-14中任一項的用途，其特征是格列酮為權利要求2定義的式(II)化合物。
16.前述權利要求中的用途，其特征是格列酮選自羅格列酮、吡格列酮、依格列酮、KRP 297、CS 011、T 174、NP 0110、恩格列酮、達格列酮和環格列酮。
17.權利要求12-16中任一項的用途，其特征是式(I)化合物選自以下化合物2-芐基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-環己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-芐基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-芐基-4-環己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，和它們的溶劑化物、對映體和鹽。
18.權利要求12-17中任一項的用途，其特征是藥物組合為單位劑量形式，其中包含格列酮以及如權利要求1定義的式(I)化合物。
19.前述權利要求的用途，其特征是單位劑量包括1mg至1g的格列酮和12.5-400mg的式(I)化合物。
全文摘要
本發明涉及含有作為活性成分的4－氧代丁酸和格列酮以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。這些組合物特別適于治療糖尿病。
文檔編號A61K31/425GK1599608SQ02824406
公開日2005年3月23日 申請日期2002年12月16日 優先權日2002年1月11日
發明者G·穆瓦內, D·馬雷 申請人:默克專利有限公司