預(yù)防懷孕和減少經(jīng)期前癥狀的口服避孕藥的制作方法

專利名稱：預(yù)防懷孕和減少經(jīng)期前癥狀的口服避孕藥的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及預(yù)防懷孕和減少或消除經(jīng)期前癥狀(包括PMS和PMDD)的口服避孕藥，和預(yù)防懷孕和減少或消除經(jīng)期前癥狀(包括PMS和PMDD)的方法。
背景技術(shù)：
人月經(jīng)周期涉及激素變化的反復(fù)，其結(jié)果導(dǎo)致發(fā)作性子宮出血。通常，各月經(jīng)周期平均間隔為21-35天，通常從月經(jīng)的第一天開始，到下次出血前的一天。月經(jīng)通常持續(xù)2-6天，流失20-60毫升的血。
月經(jīng)周期被分成卵泡期和黃體期，各自對應(yīng)于卵巢中發(fā)生的變化。這些期也可描述為增殖期和分泌期，對應(yīng)于子宮內(nèi)膜中觀察到的變化。周期長度的變化通常由卵泡期的變化導(dǎo)致，因為黃體期長度維持為相對恒定的12-16天。
在卵泡期，幾個初級卵泡被招募，以進一步生長和發(fā)育。初級卵泡中的顆粒細胞具有促卵泡激素(FSH)和雌二醇受體。在FSH刺激時，顆粒細胞產(chǎn)生芳香酶。這種酶將針對由膜細胞產(chǎn)生的黃體生成素(LH)而產(chǎn)生的雄激素雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化成雌激素和雌二醇。顆粒細胞通過進行有絲分裂以增加顆粒細胞和雌二醇的生產(chǎn)而對雌二醇響應(yīng)。在周期的第7天，一個長大的初級卵泡被未知的程序選擇作為將在排卵時釋放卵母細胞的卵泡。
血漿雌二醇中周期(midcycle)的上升刺激了大的中周期LH驟增。這種中周期LH驟增觸發(fā)卵母細胞內(nèi)減數(shù)分裂的恢復(fù)和排卵期前的卵泡中顆粒細胞的黃體化。緊接在排卵之后，卵泡外壁開始溶解，卵母細胞在LH驟增開始之后約24-36小時釋放。
在排卵后，顆粒細胞和周圍的膜細胞增大，積累了脂質(zhì)，并被轉(zhuǎn)化成黃體細胞。月經(jīng)周期的黃體期由此開始。這些細胞形成新的血管化結(jié)構(gòu)，稱之為黃體，它分泌雌二醇和孕酮。LH在黃體期維持黃體，并通過腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)起作用，刺激黃體酮的產(chǎn)生。如果沒有發(fā)生懷孕，黃體細胞退化，在來月經(jīng)之前減少激素分泌。來月經(jīng)之后，緊接著開始了另一月經(jīng)周期。
因為子宮內(nèi)膜增殖是為即將發(fā)生的懷孕的子宮做準(zhǔn)備，因此，操控激素和子宮環(huán)境可以避孕。例如，已知雌激素通過反饋抑制減少FSH分泌。在某些環(huán)境下，一旦再次被陰性反饋，雌激素還可抑制LH分泌。在正常環(huán)境下，僅在排卵前發(fā)現(xiàn)的循環(huán)的雌激素的猛增誘導(dǎo)了在排卵前才出現(xiàn)并導(dǎo)致排卵的促性腺激素的驟增。緊接在性交之后高劑量的雌激素也能預(yù)防可能由于植入干擾導(dǎo)致的受孕。
孕激素也可提供避孕。雌激素后的內(nèi)源性黃體酮引起子宮內(nèi)膜的孕前變化和子宮頸和陰道內(nèi)的細胞和組織的周期變化。給予孕激素使得子宮頸粘膜變厚、變粘和多孔，這據(jù)認為阻止了精子的傳送。給予孕激素還抑制LH分泌并阻斷人的排卵。
口服避孕的最流行方式是組合了雌激素和孕激素的藥丸，即所謂的組合型口服避孕藥制品。另外，也有僅含有孕激素的避孕藥制品。但是，僅含有孕激素的制品與組合制品相比有更不同的副作用，尤其是有更嚴重的破裂出血。結(jié)果，現(xiàn)在組合型制品是優(yōu)選使用的口服避孕藥(Sheth等，Contraception，25243，1982)。
在建立用于口服避孕藥的雌激素-孕激素方案時，必須面臨兩個首要課題。一是必須維持功效，二是必須避免在控制子宮內(nèi)膜出血中的進一步糜爛。通常，即使是市售獲得的最低劑量的口服避孕藥產(chǎn)品，它也具有證明的功效，但是，如“無口服避孕藥”(pill-free)周(預(yù)期有月經(jīng))中破裂出血(不適時地流動或污點)或停藥閉經(jīng)所證明的，隨著劑量的減少，出血控制問題的全部情況有所增加。
在月經(jīng)周期的黃體期中，多達75％的具有正常月經(jīng)周期的婦女經(jīng)歷一些經(jīng)前綜合癥(PMS)的癥狀。經(jīng)前綜合癥是一種反復(fù)發(fā)生的循環(huán)性疾病，涉及行為、情緒、社會和身體方面的癥狀(Steiner等，Annu.Rev.Med.，48447-455，1977)。行為、情緒和社會性綜合癥包括但不限于易怒、心情波動、抑郁、敵視和不合群(social withdrawal)。身體癥狀包括但不限于胃氣脹、乳房觸痛(breasttenderness)、肌痛、偏頭痛或頭痛或疲勞。真正的PMS僅僅在月經(jīng)周期的黃體期發(fā)生，在卵泡期無癥狀。PMS的病因?qū)W仍是未知的。
一小群患有PMS的婦女(大約2-9％)顯示出主要與嚴重的心境障礙相關(guān)的癥狀。在這些婦女中，可診斷出經(jīng)期前焦慮癥(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)。經(jīng)期前焦慮癥在第四版的《精神病的診斷和統(tǒng)計手冊》(Diagnostic andStatistical Manual ofMental Disorder，DSM-IV)中有定義。根據(jù)DSM-IV，患有PMDD的婦女必須在黃體期至少有五種經(jīng)期前癥狀，其中至少一種癥狀為情緒上的癥狀或“核心”癥狀。核心癥狀必須是易怒、發(fā)怒、情緒波動、緊張或抑郁(并干擾了每天的活動)，并且必須通過至少兩個周期中預(yù)期的每天的評分加以確證。據(jù)報道，3-5％患有PMS的婦女患有PMDD。
還有一部分婦女經(jīng)歷過嚴重的PMS，這部分人大約占PMS患者的20％。這些婦女經(jīng)歷了嚴重的情緒性癥狀，但這些癥狀不屬于DSM-IV定義的PMDD的嚴格標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)，但需要在醫(yī)學(xué)上加以注意。
PMDD癥狀可在月經(jīng)初潮后的任何年齡開始，但是發(fā)生的平均年齡似乎在26歲左右。有幾個研究者發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)前期相關(guān)的癥狀，如停止服用雌激素產(chǎn)生的癥狀，逐漸變得更厲害，并可能隨著時間拖得更長。已提出，由于卵巢激素反復(fù)增加和減少的緣故，可能發(fā)生更壞的情況。這一提議得到其它培養(yǎng)物數(shù)據(jù)的支持當(dāng)很少發(fā)生月經(jīng)時，經(jīng)期前癥狀也罕見。低產(chǎn)次與PMDD危險相關(guān)的數(shù)據(jù)也支持了這一點。低產(chǎn)次產(chǎn)生較大數(shù)量的激素周期，因而婦女暴露于大量的黃體酮和無大量黃體酮的環(huán)境中的次數(shù)更多。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，在口服避孕藥使用者中存在較低比例的經(jīng)期前癥狀，這再次表明，較短暫暴露于峰值水平和谷底水平的內(nèi)源性黃體酮對于PMDD是保護性的(Yonkers，K.，J.Clin.Psychiatry，58(Suppl.14)4-13(1997))。
抑制排卵是使用激素治療PMS的重要的基本原理。抑制排卵的一個方法是使用口服避孕藥(OC)。聯(lián)合口服避孕藥通過抑制促性腺激素、促卵泡激素(FSH)和黃體生成素(LH)而抑制排卵。迄今，僅發(fā)表兩項關(guān)于口服避孕藥治療PMS的受控研究。這些結(jié)果表明，聯(lián)合口服避孕藥能有效減少身體癥狀(尤其是胸痛和胃氣脹)，但對心理癥狀的減輕的響應(yīng)不太清楚。
對滿足PMDD標(biāo)準(zhǔn)的婦女進行的治療性干涉包括選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)抗抑郁藥和抗焦慮藥，以及抗抑郁藥阿普唑侖(XANAX)。這些干涉具有證明的療效，且副作用最小。最近的SSRI研究也證明了低劑量時可獲得成功。
對血清素受體有活性的抗抑郁藥包括氯米帕明(ANAFRANIL)、氟西汀(PROZAC)、帕羅西丁(PAXIL)、舍曲林(ZOLOFT)、萘發(fā)扎酮(SERZONE)、芬氟拉明(PONDIMIN)和文拉發(fā)欣(EFFEXOR)。
現(xiàn)在僅獲得批準(zhǔn)用于治療PMDD的產(chǎn)品是SSRI鹽酸氟西汀(SARAFEM)。氟西汀治療PMDD的效果建立在四組隨機的、安慰劑-控制的試驗上。已證明，日劑量為20mg或60mg的氟西汀在減少癥狀方面要優(yōu)于安慰劑(Steiner等，New Engl.J.Med.，3321529-34(1995))。但是，并未測試口服避孕藥與氟西汀的組合，因為服用了口服避孕藥的婦女被排除在試驗之外。
本發(fā)明的目的是提供用于口服避孕藥的雌激素-孕激素(progestin)組合和/或方案，包括含有抗抑郁藥的雌激素-孕激素組合和/或方案，用于同時減少或消除包括PMDD在內(nèi)的經(jīng)期前癥狀(PMS)。提出了兩個方案，即所謂的28-天方案和91-天方案。28-方案使婦女可選擇維持通常的每年13個月經(jīng)周期，而減少或減輕包括PMDD在內(nèi)的經(jīng)期前癥狀(PMS)。91-天方案使婦女可以選擇維持每年僅4個月經(jīng)周期，而減少或減輕包括PMDD在內(nèi)的經(jīng)期前癥狀(PMS)。因此，該91-天方案通過每年涉及較少的終止/起始轉(zhuǎn)變以及產(chǎn)生較少血液損失而增加了順應(yīng)性。并且，從假設(shè)上講，該方案將減少包括PMDD在內(nèi)的經(jīng)期前癥狀。月經(jīng)間隔較少也能改善生活方式并提高生活的便利性。在閱讀了以下的詳細描述之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解本發(fā)明的此目的和其它目的。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及預(yù)防懷孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的女性口服避孕藥。本發(fā)明還涉及一種通過避免治療周期結(jié)束時雌激素的完全停藥(withdrawal)，或者在治療周期中，通過給予口服避孕藥而預(yù)防懷孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的方法。很少發(fā)生月經(jīng)時，經(jīng)期前癥狀也罕見。此外，口服避孕藥的使用者發(fā)生經(jīng)期前癥狀的比例較低，再次表明較短暫地暴露于峰值水平和谷底水平的內(nèi)源性黃體酮對于PMDD是保護性的。更具體而言，本發(fā)明涉及一種預(yù)防懷孕的方法，該方法涉及施用兩個聯(lián)合口服避孕藥方案中的一個。此外，本發(fā)明還涉及一種預(yù)防懷孕的方法，該方法涉及施用含有抗抑郁藥的兩個聯(lián)合口服避孕藥方案中的一個。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及預(yù)防懷孕和減少或消除包括PMDD在內(nèi)的PMS的口服避孕藥。還提供了使用這些口服避孕藥預(yù)防懷孕和減少或消除包括PMDD在內(nèi)的PMS的方法。更具體而言，本發(fā)明方法涉及施用幾個聯(lián)合口服避孕藥方案中的一個。重要的是，這些方案不含有無口服避孕藥的間隔或安慰劑間隔。
本發(fā)明的一個實施例是所謂的28-天方案，該方案使婦女可以選擇每年維持13個月經(jīng)周期。根據(jù)本發(fā)明，向需要避孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的婦女連續(xù)21-26天(較佳約22-25天)給予雌激素和孕激素的組合劑型(較佳是單相的)，接著給予2-10天(較佳約3-7天、更佳約2-7天)的低劑量雌激素，其中，雌激素和孕激素每日的量分別約等于5-50微克的乙炔基雌二醇和約0.025-10毫克(較佳約0.05-1.5毫克)的左炔諾孕酮。
在優(yōu)選的實施例中，在月經(jīng)周期的第1天到第21天向婦女給予含有150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇的口服避孕藥，接著在該周期的第22-28天給予含有30微克乙炔基雌二醇的劑型。典型的給藥方案如表1所述。因此，在28-天方案中，每年約有13次治療和月經(jīng)周期。
表1.28-天方案的給藥計劃

在本發(fā)明的另一實施例中，向需要避孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的婦女連續(xù)21-26天(較佳約22-25天)給予雌激素和孕激素的組合劑型(較佳是單相的)，接著給予2-10天(較佳約3-7天、更佳約2-7天)的低劑量雌激素，聯(lián)合抗抑郁藥鹽酸氟西汀，其中，雌激素和孕激素每日的量分別約等于5-50微克的乙炔基雌二醇和約0.025-10毫克(較佳約0.05-1.5毫克)的左炔諾孕酮，鹽酸氟西汀的量約為5-120毫克?？诜茉兴幹蟹魍〉某跏紕┝繛?毫克/天或10毫克/天，這可避免可能導(dǎo)致不順應(yīng)的任何激活的副作用。然后可根據(jù)需要增加劑量。也可在黃體期晚期間歇給予氟西汀，該晚期通常是來月經(jīng)前的1-2周。此外，可給予一次劑量或每周一次劑量的氟西汀，其量約為90毫克。
在優(yōu)選的實施例中，在月經(jīng)周期的第1天到第21天向婦女給予含有150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇的口服避孕藥，接著在該周期的第22-28天給予含有20微克鹽酸氟西汀和30微克乙炔基雌二醇的劑型。典型的給藥方案如表2所述。因此，在28-天方案中，每年約有13次治療和月經(jīng)周期。
表2.具有抗抑郁藥的28-天方案的給藥計劃

本發(fā)明的其它實施例是長期方案，使婦女可以選擇限制其月經(jīng)周期到約每年4次。根據(jù)本發(fā)明，向需要避孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的婦女連續(xù)60-110天(較佳約81-89天)給予雌激素和孕激素的組合劑型(較佳是單相的)，接著給予2-10天(較佳約5-8天)的雌激素，其中，雌激素和孕激素的日用量分別等于約5-50微克的乙炔基雌二醇和約0.025-10毫克(較佳約0.05-1.5毫克)的左炔諾孕酮。
在一個優(yōu)選實施例(即91-天方案)中，在月經(jīng)周期的第1到第84天給予婦女含有150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇的口服避孕藥，接著在該周期的第85-91天給予含有30微克乙炔基雌二醇的劑型。典型的給藥計劃列在表3中。因此，在91-天方案中，每年僅有4次治療和月經(jīng)周期。
表3.91-天方案的給藥計劃

在本發(fā)明另外一個實施例中，向需要避孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的婦女連續(xù)60-110天(較佳約81-89天)給予雌激素和孕激素的組合劑型(較佳是單相的)，接著給予2-10天(較佳約5-8天)的低劑量雌激素和鹽酸氟西汀，其中，雌激素和孕激素的日用量分別等于約5-50微克的乙炔基雌二醇和約0.025-10毫克(較佳約0.05-1.5毫克)的左炔諾孕酮，鹽酸氟西汀的量約為5-120毫克?？诜茉兴幹蟹魍〉某跏紕┝繛?毫克/天或10毫克/天，這可避免可能導(dǎo)致不順應(yīng)的任何激活的副作用。然后可根據(jù)需要增加劑量。也可在黃體期晚期間歇給予氟西汀，該晚期通常是月經(jīng)前的1-2周。此外，可給予一次劑量或每周一次劑量的氟西汀，其量約為90毫克。
在優(yōu)選的實施例中，在月經(jīng)周期的第1-84天向婦女給予含有150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇的口服避孕藥，接著在該周期的第85-91天給予含有30微克乙炔基雌二醇和20微克鹽酸氟西汀的劑型。典型的給藥方案如表4所述。因此，在91-天方案中，每年僅有4次治療和月經(jīng)周期。
表4.具有抗抑郁藥的91-天方案的給藥計劃

可用作本發(fā)明方案的組分的雌激素可以是任何常規(guī)獲得的雌激素。通常，可從合成的和天然的雌激素(包括類固醇類和非類固醇類雌激素)中進行選擇。可從以下物質(zhì)中選擇合成的雌激素，例如乙炔基雌二醇、雙醋炔諾醇、美雌醇和炔雌醚。特別感興趣的是17α-乙炔基雌二醇及其酯和醚。優(yōu)選的雌激素是17α-乙炔基雌二醇。天然的雌激素可包括如偶聯(lián)的馬雌激素(conjugatedequine estrogen)、酯化的雌激素、17β-雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、硫酸哌嗪雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和磷酸多雌醇(polyestrol phosphate)。
孕激素組分可以是任何孕前活性化合物。因此，孕激素可以選擇黃體酮及其衍生物，如17-羥基黃體酮酯、19-去甲-17羥基黃體酮酯、17α-乙炔基睪酮及其衍生物、17α-乙炔基-19-去甲-睪酮及其衍生物、炔諾酮、乙酸炔諾酮、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、炔雌烯醇、fuingestanol acetate、美屈孕酮、三烯炔諾酮、地美炔酮(dimethiderome)、炔孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、左炔諾孕酮、dl-炔諾孕酮、d-17α-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-en-3-酮肟、醋酸環(huán)丙孕酮、孕二烯酮、炔雌醇和肟炔諾酯。優(yōu)選的孕激素是左炔諾孕酮。
活性成分如乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮的重量比至少為1∶45，較佳至少為1∶50。乙炔基雌二醇的優(yōu)選量約為10-50微克，左炔諾孕酮的優(yōu)選量約為0.15-1.5毫克。其它孕激素的效力與乙炔基雌二醇不同。例如，30微克的乙炔基雌二醇大致相當(dāng)于60微克的美雌醇或2克的17β-雌二醇。同樣，其它孕激素的效力與左炔諾孕酮不同。因而，1毫克的左炔諾孕酮大致相當(dāng)于約3.5毫克的乙酸炔諾酮，或者1毫克的炔雌醇和3-酮炔雌醇或約0.7毫克的孕二烯酮。上述給出的值是用于乙炔基雌二醇和左炔諾孕酮的，如果使用不同的雌激素或孕激素，則應(yīng)在相對效力的基礎(chǔ)上對其量進行調(diào)整。已知各種雌激素和孕激素之間的效力的相關(guān)性。例如，可參見歐洲專利申請0253607，本文將其全文納入作為參考。
雖然可使用其它抗抑郁藥，但是優(yōu)選的抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。例如，也可使用抗抑郁藥阿普唑侖(XANAX)、氯米帕明(ANAFRANIL)、帕羅西丁(PAXIL)、舍曲林(ZOLOFT)、萘發(fā)扎酮(SERZONE)、芬氟拉明(PONDIMIN)和文拉發(fā)欣(EFFEXOR)。這些抗抑郁藥的日用量可根據(jù)所使用的抗抑郁藥為0.75-2毫克、10-20毫克或50-100毫克不等。
各所述的方案將預(yù)防懷孕并額外地減少或消除衰弱的經(jīng)期前癥狀。
其它合適的雌激素包括雌二醇、雌酮和乙炔基雌二醇的酯，如醋酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，偶聯(lián)的馬雌激素、未知的抗雌激素，以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的制劑可口服，較佳成片劑，可腸胃外、舌下、透皮、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或含服給予。給藥的方法依賴于制劑中使用的雌激素和孕激素的類型、以及每單位劑型的量。大多數(shù)雌激素是口服活性的，因此優(yōu)選的給藥途徑是口服。包括制備這些系統(tǒng)的相關(guān)方法的透皮給藥方法是本領(lǐng)域已知的。關(guān)于此，可參見美國專利4752478、4685911、4438139和4291014，本文將這些文獻的全文納入作為參考。
含有本發(fā)明制劑和合適載體的藥物制劑或制品可以是固體劑型，包括片劑、糖錠劑、膠囊、扁囊劑、小丸、丸劑、粉劑或顆粒劑；表面用劑型，包括溶液、粉劑、液體乳劑、液體懸浮液、半固體、藥膏、糊劑、霜劑、凝膠或膠凍劑、泡沫和控釋的延效型制劑(controlled release depot entities)；透皮劑、陰道環(huán)、含服制劑；和腸胃外劑型，包括含有有效量的本發(fā)明所述的雌激素、孕激素和抗抑郁藥的溶液、懸浮液、乳劑或干粉末。
本領(lǐng)域已知，除了藥學(xué)上可接受的稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水載體、水溶性載體、乳化劑、緩沖液、保濕劑、增濕劑、增溶劑、防腐劑等，活性成分可含于這些制劑。給藥的工具和方法是本領(lǐng)域已知的，且技術(shù)人員可參考各種藥學(xué)參考文獻。例如，可參考《近代藥劑學(xué)》“Modern Pharmaceutics”，Banker和Rhodes，Marcel Dekker，Inc.，1979；《Goodman和Gilman，治療的藥學(xué)基礎(chǔ)》“Goodman&Gilman′s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics”，第6版，MacMillan Publishing Co.，紐約，1980；或《Remington藥物科學(xué)》“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Osol，A.編輯，Mack Publishing Company，Easton，PA(1980)。
通常，采用給藥方法的常規(guī)已知程序制備制劑。因此，根據(jù)已知的方法將活性成分制備成用于給藥的藥學(xué)上可接受形式。這些成分以所需的量與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體如添加劑、載體和/或香味改善物質(zhì)混合。這些物質(zhì)可以稱為稀釋劑、結(jié)合劑和潤滑劑。樹膠、淀粉和糖也是常用的術(shù)語。這些類型的物質(zhì)或賦形劑的代表是藥用級的山梨糖醇、乳糖淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。活性成分約占總制劑重量的0.01-99.99％，余下的是藥學(xué)上可接受的載體?；钚猿煞值陌俜直瓤筛鶕?jù)送遞系統(tǒng)和給藥方法而改變，并可根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法選擇。
在口服劑型的制劑中，較佳以藥盒或包裝的形式生產(chǎn)避孕藥制品，其中日劑量以適當(dāng)?shù)捻樞蚪o藥排列。因此，另一方面，本發(fā)明還提供藥物包裝，其中含有以同步的、固定的順序放置的多份劑量單位的組合型避孕藥，其中，所述劑量單位的順序或安排對應(yīng)于每天用藥的各階段。
例如，可以藥盒形式提供藥物制劑，其中，28-天方案含有至少約18片、較佳至少約21片、高達26片藥片，用于在連續(xù)的天數(shù)中服用。優(yōu)選的給藥是每天服用含有雌激素和孕激素的藥片至少21天，然后服用僅含雌激素的藥片至少7天。在另一優(yōu)選實施例中，每天服用含有雌激素和孕激素的藥片至少21天，然后服用含有雌激素和抗抑郁藥(如鹽酸氟西汀)的藥片至少7天。對于長期方案，可以藥盒形式提供藥物制劑，其中含有至少約60片、較佳至少約81-89片、最多110片藥片，用于在連續(xù)的天數(shù)中服用。較佳的給藥是每天服用含有雌激素和孕激素的藥片至少84天，然后服用僅含雌激素的藥片至少7天。在另一優(yōu)選實施例中，每天服用含有雌激素和孕激素的藥片至少84天，然后服用含有雌激素和抗抑郁藥(如鹽酸氟西汀)的藥片至少7天。
通過心理測量標(biāo)度測量所述28-天方案和91-天方案對經(jīng)期前癥狀的功效，所述測量包括自我施用的視覺模擬評分法(Visual Analogue Scales，VAS)和預(yù)期的每日癥狀表或日記，用于評估心理和軀體的癥狀。計算心理癥狀和軀體癥狀的總分值。VAS測量緊張、易怒、焦慮、嗜睡和飲食模式、頭痛、胃氣脹(bloating)、疼痛和胸痛以及增重癥狀。
為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出具體的實施例。但是，應(yīng)理解，這些實施例僅僅是闡述性的，它們并不用于限定本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1在診斷患有經(jīng)期前綜合癥(PMS)和經(jīng)期前焦慮癥(PMDD)的婦女中評估兩種連續(xù)的口服避孕藥方案的多中心隨機III期臨床試驗臨床設(shè)計和概要在多中心的、隨機的臨床試驗中，將評估三組聯(lián)合口服避孕藥方案在預(yù)防年齡為18-40歲的性活躍婦女的懷孕中的藥效和安全性。以1∶1∶1的比例隨機挑選患者，接受以下方案之一·作為聯(lián)合口服藥片每天服用一次150微克左炔諾孕酮/30微克乙炔基雌二醇(EE)，服用84天；接著每天服用一次30微克乙炔基雌二醇，共7天(DP3-84/30)；·作為聯(lián)合口服藥片每天服用一次150微克左炔諾孕酮/30微克乙炔基雌二醇(EE)，服用84天；接著每天服用一次10微克乙炔基雌二醇，共7天(DP3-84/10)；或者·作為聯(lián)合口服藥片每天服用一次150微克左炔諾孕酮/30微克乙炔基雌二醇(EE)，服用25天；接著每天服用一次30微克乙炔基雌二醇，共3天(DP3-25/30)。
隨機接受DP3-84/30或DP3-84/10的患者將進行4期的藥物研究。隨機接受DP3-25/30的患者將接受13期的藥物研究。所有的患者將接受大約1年的治療。
研究協(xié)調(diào)者或指定的人被登記為患者?；颊弑浑S機接受所述治療方案中的一個。在簽署知情同意書前將不告訴患者所在的治療組。
所有的患者，不論是不是隨機選擇的，都在它們月經(jīng)期開始之后的第一個星期日開始接受OC治療(“星期日開始者”)，并在整個研究中都作為星期日開始者。根據(jù)簡寫的患者的信息卡和更詳細的患者包裝說明書(patientpackage insert，PPI)分配各劑量包裝。
所有的患者將完善并下載信息加到電子日記中。評估包括研究藥物順應(yīng)性、其它避孕形式的使用、出血模式、體重、發(fā)生率的評估和月經(jīng)相關(guān)癥狀的嚴重程度以及用于減緩這些癥狀的藥物。每個人在電子日記上根據(jù)一系列預(yù)設(shè)的問題自我記錄信息。
各治療組中的200個患者計劃完成該研究。使用年齡為18-35歲的患者的數(shù)據(jù)計算懷孕比例。年齡為36-40歲的患者也參與。
患者合格性參與標(biāo)準(zhǔn)患者必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)才能參與研究1.性活躍的成年女性(年齡從18歲到40歲)，具有生孩子的潛力，異性戀，有懷孕的可能，健康，且·參與前具有至少3個連續(xù)周期的間隔內(nèi)OC使用史，出血消退(withdrawalbleeding)有規(guī)律(在不服用避孕藥期間或在下一周期的最初三天期間出血)(繼續(xù)使用者)，或·沒有OC使用史(剛開始者)，或·在參與前的6個月內(nèi)沒有OC使用史(以前曾使用者)2.陰性尿妊娠試驗3.簽署知情同意書4.同意使用所研究的口服避孕藥治療作為她們的主要生育控制方法(BCM)。
排除標(biāo)準(zhǔn)如果患者滿足以下任一標(biāo)準(zhǔn)，則從研究中排除1.具有對OC的雌激素或孕激素組分超敏的歷史2.具有對醇或藥物濫用的歷史，在這種情況下，調(diào)查者認為該患者不適合參與此研究
3.經(jīng)常吸煙者，年齡大于34歲4.長期使用可能干擾口服避孕藥的藥效的任何藥物5.具有HIV或C型肝炎的歷史6.具有持續(xù)對任何長期藥物不順應(yīng)的歷史7.在參與前10個月內(nèi)具有接受可注射的激素治療(如，DepoProvera，Pharmacia and Upjohn)的歷史，或者在參與前3個月內(nèi)放置了釋放孕激素的宮內(nèi)避孕器(progestin-releasing intrauterine device，IUD)的歷史，或者在參與前1個月內(nèi)取出避孕植入物的歷史，或者在參與前3個月內(nèi)接受其它任何形式的激素避孕的歷史8.常規(guī)共同使用其它形式的避孕(IUD，子宮帽、避孕海綿)，除避孕套外9.在參與前接受手術(shù)或藥流、流產(chǎn)、或陰道或剖腹產(chǎn)，必須具有至少兩個正常月經(jīng)周期的患者10.在接受常規(guī)的口服避孕藥時有異常出血史(破裂出血或出血消退持續(xù)10天或以上，或者有過多污點持續(xù)10天或以上)11.具有血栓栓塞疾病、血管疾病、腦血管或冠狀動脈疾病史12.未控制或未治療的高血壓(在兩個以上場合出現(xiàn)心臟收縮BP≥140mmHg，和心臟舒張BP≥90mmHg)13.已知或疑似患有乳腺癌瘤、子宮內(nèi)膜癌瘤，或已知或疑似患有雌激素依賴性瘤14.未診斷的異常生殖器出血15.肝的腺瘤或癌瘤病史16.在使用OC前具有懷孕的膽汁淤積性黃膽(cholestatic jaundice)或黃膽的的病史17.已知或疑似懷孕或目前在哺乳18.血脂過高，需要使用抗血脂過高的藥劑進行積極的治療19.具有糖尿病、葡萄糖不耐受或妊娠糖尿病史20.在篩選時具有異常的實驗室值的歷史21.歷史上篩選、體檢、骨盆檢查或任何實驗室中發(fā)現(xiàn)具有任何臨床顯著的異常發(fā)現(xiàn)或病癥，禁忌口服避孕藥22.在參與前30天內(nèi)已參加了任何臨床研究23.在參與前30內(nèi)已獻血或者損失500cc以上的血液。
治療方案所研究的藥物的描述DP3-84/30DP3-84/30方案中的所有藥片，有84片各含有150微克左炔諾孕酮/30微克EE，有7片各含有30微克EE，它們是白色的非壓紋藥片。每天服用1片組合藥片，連續(xù)84天，接著7天服用EE藥片，為91-天循環(huán)，重復(fù)進行大約一年(4輪)。各DP3-84/30劑量藥盒被包裝成3份折疊(fold-out)的白色泡罩型小紙板(blister card pack)，其中前兩個泡罩型盒各具有28片活性藥片，第三個泡罩型盒具有28片活性藥片和7片乙炔基雌二醇藥片(總共35片)，用于各91-天循環(huán)。
用箔袋(foil pouch)密封各泡罩型小紙板盒，標(biāo)記上患者專門的標(biāo)簽。各箔袋含有吸氧劑。在各臨床訪問中，分發(fā)一個箔袋、患者信息卡、PPI和防止兒童使用的袋。
DP3-84/10DP3-84/10方案中的所有藥片，有84片各含有150微克左炔諾孕酮/30微克EE，有7片各含有10微克EE，它們是白色的非壓紋藥片。每天服用1片組合藥片，連續(xù)84天，接下來的7天服用EE藥片，為一91-天循環(huán)，重復(fù)進行大約一年(4輪)。各DP3-84/10劑量藥盒被包裝成3份折疊的白色泡罩型小紙板盒，其中前兩個泡罩型盒各自具有28片活性藥片，第三個泡罩型盒具有28片活性藥片和7片乙炔基雌二醇藥片(總共35片)，用于各91-天循環(huán)。
用箔袋密封各泡罩型小紙板盒，標(biāo)記上各患者專門的標(biāo)簽。各箔袋含有吸氧劑。在各臨床訪問中，分發(fā)一個箔袋、患者信息卡、PPI和防止兒童使用的袋。
DP3-25/30DP3-25/30方案中的所有藥片，25片各含有150微克左炔諾孕酮/30微克EE，3片各含有30微克EE，它們是白色的非壓紋藥片。每天服用1片組合藥片，連續(xù)25天，接下來的3天服用EE藥片，為一28-天循環(huán)，重復(fù)進行大約一年(13輪)。各DP3-25/30泡罩型小紙板盒具有25片活性藥片和3片乙炔基雌二醇藥片(總共28片)，用于各28-天循環(huán)。
用箔袋密封各泡罩型小紙板盒，標(biāo)記上各患者專門的標(biāo)簽。各箔袋含有吸氧劑。在第1-3次臨床訪問中，分發(fā)三個箔袋、患者信息卡、PPI和防止兒童使用的袋。在第4次臨床訪問時，發(fā)放4個箔袋、患者信息卡、PPI和防止兒童使用的袋。
所有的患者，不管是不是隨機選擇的，都指導(dǎo)其在月經(jīng)周期開始后第一個星期日開始OC治療(“星期日開始者”)。指導(dǎo)患者在每天的同一時間服藥。研究的第1天定義為研究藥物的第1天。
給藥向指定的個人分發(fā)所有的研究藥物。所有的研究藥物必須貯藏在安全的地方，貯藏的溫度約為為15-25℃(59-77°F)。指導(dǎo)所有的患者在每天大約相同的時間服1片藥片。所有的患者都是“星期日開始者”。即，所有的患者都在她們前次月經(jīng)周期開始后或前次口服避孕藥方案結(jié)束后的第1個星期天開始所研究的藥物的治療。參與研究的所有患者在各連續(xù)的周期中都保持為星期日開始者。
在所研究的OC治療的最后一輪循環(huán)的月經(jīng)消退結(jié)束后的1周，進行研究結(jié)束的評估。在患者接受最后一次給予研究藥物的該次臨床訪問中，都勸告她們在停止服用研究藥物到結(jié)束最后的研究訪問的時間間隔中采用另外的節(jié)育方法。
在各臨床訪問周(第13、26和39周)，向隨機選擇為DP3-84/30或DP3-84/10的患者提供13周(1輪循環(huán))的研究藥物。在開始研究時和在臨床訪問周(第12和24周)，向隨機選擇為DP3-25/30的患者提供12周(3輪循環(huán))的研究藥物。在第36周的臨床訪問中，向隨機選擇為DP3-25/30的患者提供16周的研究藥物(4輪循環(huán))。
檢查/試驗表5.研究計劃

a隨機選擇為DP3-84/30和DP3-84/10的患者將在第13、26和39周訪問，隨機選擇為DP3-25/30的患者將在第12、24和40周訪問。
b臨床實驗室試驗包括CBC、血清化學(xué)、脂質(zhì)分別(lipid profile)、尿分析c如果篩選在參與前2周以上結(jié)束，則在第1次訪問時重復(fù)d對于隨機選擇為DP3-25/30的患者，在第12、24周提供3輪的供應(yīng)，第4輪供應(yīng)將在第40周提供。
訪問研究程序篩選和參與患者將簽署知情同意書。在參與前，在開始研究治療前的4周內(nèi)，所有的患者將進行篩選評估，包括先前的醫(yī)學(xué)史和避孕史、吸煙史、體檢(包括骨盆檢查和巴帕尼科拉烏試驗)、生命指征和體重，以及臨床實驗室試驗，包括全血細胞計數(shù)(CBC)、血清化學(xué)、脂質(zhì)特征、尿分析和尿妊娠試驗。
所有的臨床實驗室評估(血液和尿液)將在中心實驗室進行。所有的研究者都將得到一本實驗室手冊，該手冊概括了采樣和運輸方法。
如果篩選評估在開始研究治療前2周以上結(jié)束，則在第1次訪問時必須重復(fù)尿妊娠試驗。在巴帕尼科拉烏試驗中報告有異常的患者將沒有資格參與，除非研究者判定該結(jié)果在臨床上是不顯著的，且不干擾該研究的進行。研究者的決定必須記錄在案。在參與研究前3個月內(nèi)具有正常的巴帕尼科拉烏試驗的患者將不需要重復(fù)進行該試驗。在患者的醫(yī)學(xué)記錄中必須有結(jié)果的拷貝。報告其細胞數(shù)量不足的任何患者在參與前都必須再次測試，并記錄為正常。然后患者參加到研究中。
訪問1訪問1發(fā)生在開始研究治療前月經(jīng)周期的最后一周中，即，在未服用口服避孕藥的那些患者的月經(jīng)期間或者服用口服避孕藥的患者的第4周中。在訪問1中，患者隨機參與以下一個治療組·DP3-84/30150微克左炔諾孕酮/30微克EE，84天，加上7天的30微克EE；或·DP3-84/10150微克左炔諾孕酮/30微克EE，84天，加上7天的10微克EE；或·DP3-25/30150微克左炔諾孕酮/30微克EE，25天，加上3天的30微克EE。
通過交互式語音響應(yīng)系統(tǒng)(Interactive Voice Response System，IVRS)隨機確定治療方案的安排。在簽署知情同意書前不告訴患者治療組安排。
對于那些在訪問1前2周以上就被篩選出來的婦女，將再進行尿妊娠試驗。發(fā)放研究藥物，同時給予患者使用說明書。各患者也將得到一電子日記。訓(xùn)練患者使用和管理電子日記。指導(dǎo)患者服用研究藥物的各劑量，并指導(dǎo)她們在每天大約相同的時間完成所有的電子條目。
訪問2-4所有的訪問應(yīng)在該循環(huán)的研究藥物結(jié)束前的7天進行。在該循環(huán)的最后一周前進行的任何訪問將被記錄為方案背離(protocol deviation)。在該循環(huán)的最后一周后進行并導(dǎo)致攝取研究藥物失效的任何訪問將被記錄為方案違反(protocol violation)，其結(jié)果將導(dǎo)致該患者從該研究中撤消。在該循環(huán)的最后一周后進行、但沒有導(dǎo)致研究藥物失效的任何訪問(如患者接受緊急供應(yīng)的研究藥物)，將記錄為方案背離。
隨機選擇為DP3-84/30和DP3-84/10的患者將在第13、26和39周訪問，隨機選擇為DP3-25/30的患者將在第12、24和40周訪問。在這些訪問過程中，向患者詢問不良事件、共給予的藥物、吸煙史的改變和順應(yīng)性。還將記錄生命指征和體重。進行尿妊娠試驗。所使用的研究藥物將被返還，并由研究藥師或指定的人計數(shù)。
治療結(jié)束在該研究藥物的最后一輪結(jié)束后的1周進行研究結(jié)束的評估。勸告患者在停止服用研究藥物到結(jié)束最終的研究訪問之間的間隔中使用節(jié)育。將對患者進行體檢，包括骨盆檢查和巴帕尼科拉烏試驗。記錄生命指征和體重。獲得用于臨床實驗室試驗(包括CBC、血清化學(xué)、脂質(zhì)特征、尿分析和尿妊娠試驗)的血樣和尿樣。返還所使用的研究藥物卡，并由研究藥師或指定的人進行計數(shù)。向患者詢問不良事件、共給予的藥物、吸煙史的改變和順應(yīng)性。返還電子日記。
研究后的訪問在研究結(jié)束/退出后，電話隨訪患者關(guān)于懷孕的情況，直到月經(jīng)周期恢復(fù)正常。進入研究前患者所基于的周期模式將決定其恢復(fù)到正常的月經(jīng)周期。隨訪的最少時間為3個月。在研究結(jié)束/退出后決定使用調(diào)節(jié)/改變月經(jīng)周期的避孕方法的患者將通過電話隨訪3個月。
僅對那些正患有嚴重的未解決的不良事件的患者或者那些在研究過程中懷孕的患者進行研究結(jié)束后的臨床隨訪。對正患有嚴重的不良事件的患者進行隨訪，直到這些事件被滿意地控制或解決。對懷孕的患者進行8周的隨訪(在分娩或懷孕終止后)。隨訪評估嬰兒的健康8周(分娩后)。這種隨訪可以是由家庭醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生或兒科醫(yī)生書面報告的形式。報告中止治療后3個月內(nèi)發(fā)生的所有嚴重的不良事件(SAE)。如果研究者確定在研究結(jié)束/中止后發(fā)生的SAE是藥物相關(guān)的，則要記錄在案。
早期終止退出或被退出該研究的任何患者都必須返還研究的藥物和電子日記，并被要求完成最終訪問的所有程序。對所有患者的懷孕情況進行3個月的電話隨訪，直到其月經(jīng)周期恢復(fù)正常。向所有的患者電話隨訪3個月，詢問嚴重的不良事件的發(fā)生。
檢查和方法體檢、醫(yī)學(xué)和婦產(chǎn)科病史在篩選和治療結(jié)束或較早從研究中退出時進行全面的體檢和婦產(chǎn)科檢查，包括巴帕尼科拉烏試驗(PAP smear)。巴帕尼科拉烏試驗異常的任何患者都不適合參與，除非研究者確定該結(jié)果在臨床上不顯著且不會干擾研究的進行。研究者的決定必須記錄在案。在參與研究前3個月內(nèi)其巴帕尼科拉烏試驗報告在正常范圍之內(nèi)的患者將不需要重復(fù)測試?；颊叩尼t(yī)學(xué)記錄中必須有結(jié)果的副本。在參與前，報告其細胞數(shù)量不足的任何患者都必須重復(fù)測試，并由研究者記錄為在正常范圍之內(nèi)。
實驗室安全測試在篩選和治療結(jié)束或較早退出研究時進行臨床實驗室試驗。所有的臨床實驗室試驗在一個中心實驗室進行。實驗室測試包括CBC、血清化學(xué)、脂質(zhì)特征、尿分析和尿妊娠試驗。此外，在每次臨床訪問時和在治療結(jié)束時或在較早從研究中退出時也進行尿妊娠試驗。所有的尿妊娠試驗都使用Sure Srep懷孕測試藥盒(Applied Biotech，Inc.)進行。
懷孕在研究結(jié)束后，對所有患者的懷孕情況進行3個月的隨訪。隨訪可以是電話隨訪。如果在研究過程中或在研究結(jié)束后的3個月內(nèi)發(fā)生懷孕，則使用超聲波確定所有胎兒的妊娠年齡。對由于方法的失敗而在研究過程中懷孕的患者，在其分娩或懷孕終止后進行8周的隨訪。在分娩后，進行8周的隨訪評估嬰兒的健康。這種隨訪可以是與相關(guān)的兒科醫(yī)生的電話交談記錄方式，或者是相關(guān)的兒科醫(yī)生的書面報告方式。
電子日記患者將被要求填寫電子日記。該日記被設(shè)計成詢問一些與研究順應(yīng)性、出血模式和通常與月經(jīng)周期中激素波動相關(guān)的癥狀發(fā)生的具體問題。這些問題將以0-3的分值或使用10cm視覺模擬評分法(VAS)陳述劑量、順應(yīng)性、出血模式和激素相關(guān)的癥狀。
使用手動數(shù)據(jù)采集裝置收集患者的反應(yīng)。電子日記向患者提供菜單式的圖表界面，以使用手動光筆輸入日記信息(以及客觀的數(shù)據(jù))。輸入的數(shù)據(jù)是電子格式的，且患者在完成報告前，必須正確填寫一些關(guān)鍵的字域。各報告將通過撥號網(wǎng)絡(luò)連接下載。
在電子日記中將加入警報，以在完成其報告時提醒患者。警報時間被定點設(shè)置，且可專門對患者的偏好而設(shè)置。指導(dǎo)患者填寫每天的日記。輸入回顧的數(shù)據(jù)是不允許的，不能填寫前些天的報告。一旦回答完各問題，患者將確認，且不允許返回該問題以作修改。
采集的關(guān)于激素相關(guān)的癥狀的信息來源于經(jīng)期前經(jīng)歷日程表(Calendar ofPremenstrual Experiences，COPE)和第四版的《精神病診斷和統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition，DSM-IV)。
根據(jù)Mortola等(Obstet.Gynecol.，89179-83(1990)〕(在研究中，他們向36位嚴格篩選PMS婦女和18位對照施用整整兩個連續(xù)的排卵周期的COPE手段)評估COPE手段的有效性和可靠性。應(yīng)用于與PMDD相關(guān)的心理癥狀的視覺模擬評分法的有效性在先前已有記載。
基于毒性的治療改進不期望研究藥物中出現(xiàn)明顯的毒性。但是，如果患者出現(xiàn)歸因于藥物的任何癥狀或任何異常的實驗室參數(shù)，這些癥狀或參數(shù)被患者和/或醫(yī)師認為嚴重到不可接受的程度，則應(yīng)中斷研究藥物。
共同給予的藥物每月電話隨訪和每季臨床訪問時詢問患者有關(guān)共同使用藥物的情況。研究期間所有共同服用的藥物(處方藥和非處方藥(OTC)，包括草藥和營養(yǎng)補充劑)都必須記錄在案，并記錄到患者病情報告表(CRF)中。
需要使用已知與OC相互作用的藥物開始長期治療的患者將退出本研究。需要使用已知與OC相互作用的藥物進行間斷性治療(如抗生素治療)的患者仍保留在本研究中，并接受有關(guān)在整個周期中需要額外的避孕保護的勸告?；颊邔⒌玫揭阎cOC相互作用的藥物的列表，并將告知一開出藥物就要通知研究協(xié)調(diào)員以接受正確的勸告?？赏ㄟ^電話進行通知或勸告，并且必須記錄在患者的CRF中。服用了已知與OC治療相互作用的這些周期將不用于懷孕比例的計算。
在研究中禁止服用緊急避孕藥(“房事后避孕藥”)。從服用了不是本研究提供的避孕藥而是其它避孕藥的任何患者得到的數(shù)據(jù)都不能用于計算該周期的懷孕比例。
不良事件的報告不良事件(AE)是任何反應(yīng)、副作用、或在人中使用藥物、生物產(chǎn)品或診斷劑而發(fā)生的其它不需要的事件，不論這些事件是否被認為與藥物相關(guān)。
嚴重的不良事件(SAE)是滿足下述任何一種標(biāo)準(zhǔn)的事件·致命或生命受到威脅·需要或延長住院病人的住院期·導(dǎo)致持久的或明顯的無能(disability)/無力(incapacity)·先天性異常在“嚴重”定義中的術(shù)語“生命受到威脅”指使患者處于死亡危險的事件。它不指假設(shè)上如果更嚴重則可能引起死亡的事件。應(yīng)進行醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判定，以決定重要的醫(yī)學(xué)事件是否嚴重。雖然事件可能不是立即威脅到生命、致命或?qū)е伦≡?，?dāng)其危及患者時，或者需要干涉以阻止上述嚴重的結(jié)果出現(xiàn)時，應(yīng)當(dāng)認為該事件是嚴重的。
此研究的AE報道期在參與訪問時開始，在最后的臨床訪問時結(jié)束。SAE報道期要在最后的臨床訪問后持續(xù)3個月。對所有的SAE進行隨訪，直到其消退或直到研究者評估該SAE為慢性的或穩(wěn)定的。
先存在的病癥(即，在AE報道期開始前存在、并記錄在預(yù)治療病史/體檢表上的疾病)不應(yīng)報告為AE，除非該病癥惡化或在AE報告期期間事件出現(xiàn)的頻率增加。
在研究期間，通過每月電話隨訪和每季臨床訪問記錄AE。對于希望報告其在計劃的電話隨訪和臨床訪問期間出現(xiàn)的不良事件的患者，也可向其提供熱線電話號碼。
實施例2在診斷患有經(jīng)期前綜合癥(PMS)和經(jīng)期前焦慮癥(PMDD)的婦女中評估聯(lián)合鹽酸氟西汀的兩種連續(xù)的口服避孕藥方案的多中心隨機臨床III期試驗研究設(shè)計的概要在三臂(three-arm)的、平行的、隨機的、多中心的、安慰劑-控制的、雙盲的研究中，評估了向診斷患有PMS和/或PMDD的、需要避孕的婦女連續(xù)口服避孕藥治療的效力和安全性，作為91-天方案〔84天活性聯(lián)合治療，接著連續(xù)7天給予低劑量的雌激素(DP3-91)〕，或者作為28-天方案〔21天活性聯(lián)合治療，接著連續(xù)7天給予低劑量的雌激素(DP3-28))〕，其中聯(lián)合給予大約連續(xù)6個月的鹽酸氟西汀。
在開始研究藥物治療前和在該研究結(jié)束或退出時，對各研究組中大約40-100名患者進行子宮內(nèi)膜活檢(以檢測增生和癌的發(fā)生率)。
通過心理測量標(biāo)度測量所述28-天方案和91-天方案對經(jīng)期前癥狀的功效，所述測量包括自我施用的視覺模擬評分法(Visual Analogue Scales，VAS)和預(yù)期的每日癥狀表或日記，用于評估心理和身體癥狀。VAS測量緊張、易怒、焦慮、嗜睡和飲食模式、頭痛、胃氣脹、疼痛和乳房觸痛以及增重癥狀。計算生理癥狀和軀體癥狀的總分值。患者和盲觀察者也在各訪問時完成PMTS。
研究人群研究的對象為年齡在18-49歲、英語流利、能簽署知情同意書、沒有禁忌使用口服避孕藥和選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、滿足如《精神病診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-IV)定義的包括PMDD在內(nèi)的PMS標(biāo)準(zhǔn)的婦女。所有的患者都被勸告在研究開始時和在各研究訪問時使用其它形式的避孕方法。在研究過程中，對所有的患者進行隨訪，詢問懷孕情況。在研究過程中懷孕的患者，在分娩后或懷孕終止后的8周內(nèi)仍對其進行隨訪。在分娩后的8周對嬰兒進行隨訪。
劑量患者將被隨機參與以下治療組(1)使用乙炔基雌二醇和給予兩個循環(huán)的鹽酸氟西汀的91-天口服避孕藥治療(DP3-91)，其中各循環(huán)包括150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇(第1循環(huán)的第1-84天，第二循環(huán)的第92-175天)、30微克乙炔基雌二醇(第一循環(huán)的第85-91天和第二循環(huán)的第176-182天)、20微克鹽酸氟西汀(第1-182天)，以及安慰劑，盲期的維持(第183-196天)；(2)使用7個循環(huán)的乙炔基雌二醇的28-天口服避孕藥治療(DP3-28)，其中，各循環(huán)包括150微克左炔諾孕酮和30微克乙炔基雌二醇(7輪循環(huán)中的第1-21天)、30微克乙炔基雌二醇(7輪循環(huán)的第22-28天)和20毫克鹽酸氟西汀(第1-196天)；或者(3)每天給予鹽酸氟西汀，共196天每天20毫克鹽酸氟西汀(第1-196天)，或者給予安慰劑，以維持盲期(第1-196天)。
研究的管理研究使用電子病史報告表和遠程系統(tǒng)管理。各研究者將得到一臺用于此研究的程序化的便攜式電腦。此系統(tǒng)允許研究者在臨床訪問期間下載和觀看患者的日記數(shù)據(jù)，也允許向研究監(jiān)視器詢問快速獲得的數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)還允許對研究位點增加率、嚴重不良事件、懷孕和研究進展進行實時在線跟蹤。
結(jié)果測量標(biāo)度初次結(jié)果定義為在視覺模擬評分法(VAS)和經(jīng)期前緊張綜合癥評分法(Premenstrual Tension Syndrome Scale，PMTS)的基礎(chǔ)上測量平均分值而獲得的PMS(包括PMDD)癥狀的減少。VAS將測量緊張、易怒、焦慮、嗜睡和飲食模式、頭痛、胃氣脹、疼痛和乳房觸痛以及增重癥狀。每天使用100mm標(biāo)度〔其中描述符范圍從“無癥狀”(0mm)到“嚴重或極度嚴重癥狀”(100mm)〕鼓動患者進行評估，說出其感覺的程度。該PMTS由36個項目的標(biāo)度組成，此36個項目的標(biāo)度將由患者完成，而盲觀察者將完成10個項目的衡量。在某一特定的天對經(jīng)期前癥狀進行兩個標(biāo)度的評估。總分值從0(無癥狀)到36(存在所有癥狀且是嚴重的)。
第二次結(jié)果定義為在VAS基礎(chǔ)上用軀體癥狀的次分值(sub-score)測得的PMS(包括PMDD)癥狀的減少。VAS將測量頭痛、胃氣脹、疼痛和乳房觸痛以及體重增加癥狀。每天使用100mm的標(biāo)度〔其中描述符范圍從“無癥狀”(0mm)到“嚴重或極度嚴重癥狀”(100mm)〕鼓動患者進行評估，使其說其感覺的程度。除了記錄在紙張日記上的信息外，還使用標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查表確定患者是否產(chǎn)生任何副反應(yīng)。
統(tǒng)計學(xué)分析對于初次分析，導(dǎo)出VAS標(biāo)度的平均值，以獲得單一的VAS分值，用該分值評估綜合的心理和癥候性結(jié)果。在調(diào)整為用于基線VAS分值的效果后，使用協(xié)方差(ANCOVA)分析方法比較黃體期從基線的平均減少百分比，該方法評估了治療組、中心和通過中心進行治療的相互作用(treatment-by-centerinteraction)的效果。所有的統(tǒng)計測試都是雙邊的(two-sided)，顯著性為0.05水平。對各活性治療組和安慰劑組進行成對比較。第二次分析包括用于PMTS和基于10-項目盲觀察者測量值的一組統(tǒng)計學(xué)測試。
可通過已存在的或本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)期知道的任何臨床、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)方法和技術(shù)使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法，用于本文所述的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途。因此，應(yīng)理解，上述各實施方式是用于闡述本發(fā)明，在不偏離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下可對本發(fā)明進行各種變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種婦女減少經(jīng)期前癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)給予雌激素和孕激素的組合81-89天，接著給予2-10天的雌激素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，連續(xù)81-89天給予的所述雌激素的日用量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，連續(xù)81-89天給予的所述孕激素的日用量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)84天給予所述雌激素和孕激素的組合。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)7天給予所述雌激素。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
8.一種減少婦女經(jīng)期前癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)給予雌激素和孕激素的組合21-26天，接著給予2-7天的雌激素。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，連續(xù)21-26天給予的雌激素的日用量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，連續(xù)21-26天給予的所述孕激素的日用量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)21天給予所述雌激素和孕激素的組合。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)7天給予所述雌激素。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
15.一種減少婦女經(jīng)期前癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)81-89天給予雌激素和孕激素的組合，接著給予2-10天的雌激素與抗抑郁藥的組合。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，連續(xù)81-89給予的所述雌激素的日用量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，連續(xù)81-89天給予的所述孕激素的日用量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，連續(xù)給予2-10天的所述抗抑郁藥的日用量相當(dāng)于約5-120毫克的鹽酸氟西汀。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)84天給予所述雌激素和孕激素的組合。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)7天給予所述雌激素和抗抑郁藥的組合。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
24.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，以單一藥片的形式給予所述雌激素和抗抑郁藥的組合。
25.一種減少婦女經(jīng)期前癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)21-26天給予雌激素和孕激素的組合，接著給予2-7天的雌激素與抗抑郁藥的組合。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，連續(xù)21-26給予的所述雌激素的日用量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，連續(xù)21-26天給予的所述孕激素的日用量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，連續(xù)給予2-7天的所述抗抑郁藥的日用量相當(dāng)于約5-120毫克的鹽酸氟西汀。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)21天給予所述雌激素和孕激素的組合。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，至少連續(xù)7天給予所述雌激素和抗抑郁藥的組合。
31.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
32.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
34.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，以單一藥片的形式給予所述雌激素和抗抑郁藥的組合。
35.一種用于減少經(jīng)期前癥狀的藥盒，其特征在于，所述藥盒由以下組成(a)含有雌激素和孕激素的藥片；和(b)含有雌激素的藥片。
36.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，大約有84片所述雌激素和孕激素藥片和大約7片所述雌激素藥片。
37.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，大約有21片所述雌激素和孕激素藥片和大約7片所述雌激素藥片。
38.如權(quán)利要求35所述的藥盒，其特征在于，藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
39.如權(quán)利要求38所述的藥盒，其特征在于，藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
40.如權(quán)利要求38所述的藥盒，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
41.如權(quán)利要求38所述的藥盒，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
42.一種用于減少經(jīng)期前癥狀的藥盒，其特征在于，所述藥盒由以下組成(a)含有雌激素和孕激素的藥片；和(b)含有雌激素和抗抑郁藥的藥片。
43.如權(quán)利要求42所述的藥盒，其特征在于，大約有84片所述雌激素和孕激素藥片和大約7片所述雌激素和抗抑郁藥藥片。
44.如權(quán)利要求42所述的藥盒，其特征在于，大約有21片所述雌激素和孕激素藥片和大約7片所述雌激素和抗抑郁藥藥片。
45.如權(quán)利要求42所述的藥盒，其特征在于，所述藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
46.如權(quán)利要求45所述的藥盒，其特征在于，所述藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
47.如權(quán)利要求46所述的藥盒，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約5-120毫克的鹽酸氟西汀。
48.如權(quán)利要求46所述的藥盒，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約90毫克的鹽酸氟西汀。
49.如權(quán)利要求45所述的藥盒，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
50.如權(quán)利要求46所述的藥盒，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
51.如權(quán)利要求47所述的藥盒，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
52.一種用于減少婦女經(jīng)期前癥狀的制品，其特征在于，所述制品包含約84片由雌激素和孕激素的組合組成的藥片和約7片由雌激素組成的藥片。
53.如權(quán)利要求52所述的制品，其特征在于，所述藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
54.如權(quán)利要求53所述的制品，其特征在于，所述藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
55.如權(quán)利要求53所述的制品，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
56.如權(quán)利要求54所述的制品，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
57.一種用于減少婦女經(jīng)期前癥狀的制品，其特征在于，所述制品包含約21片由雌激素和孕激素的組合組成的藥片和約7片由雌激素組成的藥片。
58.如權(quán)利要求57所述的制品，其特征在于，所述藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
59.如權(quán)利要求58所述的制品，其特征在于，所述藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
60.如權(quán)利要求58所述的制品，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
61.如權(quán)利要求59所述的制品，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
62.一種用于減少婦女經(jīng)期前癥狀的制品，其特征在于，所述制品包含約84片由雌激素和孕激素的組合組成的藥片和約7片由雌激素和抗抑郁藥的組合組成的藥片。
63.如權(quán)利要求62所述的制品，其特征在于，所述藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
64.如權(quán)利要求63所述的制品，其特征在于，所述藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
65.如權(quán)利要求64所述的制品，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約5-120毫克的鹽酸氟西汀。
66.如權(quán)利要求64所述的制品，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約90毫克的鹽酸氟西汀。
67.如權(quán)利要求63所述的制品，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
68.如權(quán)利要求64所述的制品，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
69.如權(quán)利要求65所述的制品，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
70.一種用于減少婦女經(jīng)期前癥狀的制品，其特征在于，所述制品包含約21片由雌激素和孕激素的組合組成的藥片和約7片由雌激素和抗抑郁藥的組合組成的藥片。
71.如權(quán)利要求70所述的制品，其特征在于，所述藥片中雌激素的量相當(dāng)于約5-50微克的乙炔基雌二醇。
72.如權(quán)利要求70所述的制品，其特征在于，所述藥片中孕激素的量相當(dāng)于0.05-1.5毫克的左炔諾孕酮。
73.如權(quán)利要求72所述的制品，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約5-120毫克的鹽酸氟西汀。
74.如權(quán)利要求71所述的制品，其特征在于，所述藥片中抗抑郁藥的量相當(dāng)于約90毫克的鹽酸氟西汀。
75.如權(quán)利要求71所述的制品，其特征在于，所述雌激素是乙炔基雌二醇。
76.如權(quán)利要求72所述的制品，其特征在于，所述孕激素是左炔諾孕酮。
77.如權(quán)利要求73所述的制品，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
78.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將一次劑量的抗抑郁藥與雌激素組合給予。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其特征在于，以約90毫克的量給予所述鹽酸氟西汀。
81.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，將一次劑量的抗抑郁藥與雌激素組合給予。
82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述抗抑郁藥是鹽酸氟西汀。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，以約90毫克的量給予所述鹽酸氟西汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防懷孕和治療包括PMDD在內(nèi)的PMS的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及一種方法，該方法涉及實施幾個聯(lián)合口服避孕藥方案中的一個，同時與抗抑郁藥聯(lián)用。本發(fā)明還涉及含有所述口服避孕藥的藥盒。
文檔編號A61P15/00GK1599614SQ02824100
公開日2005年3月23日 申請日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月5日
發(fā)明者R·G·貝爾, C·本邁蒙, B·伊斯科爾德 申請人:巴爾實驗室股份有限公司