用于治療肥胖和cns疾病的基于哌啶的mch拮抗劑的制作方法

專利名稱：用于治療肥胖和cns疾病的基于哌啶的mch拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素濃縮激素(MCH)的拮抗劑及其在肥胖、飲食障礙和糖尿病中的用途，含有所述化合物的藥物組合物，和使用所述化合物治療的方法。
背景技術(shù)：
MCH，一種環(huán)肽，在十多年前首次從硬骨魚中被鑒定出來(lái)，其似乎調(diào)控顏色變化。最近，MCH已經(jīng)成為研究其在哺乳動(dòng)物中作為飲食行為的調(diào)控劑的可能作用的對(duì)象。據(jù)Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673報(bào)道，MCH-缺損小鼠由于飲食低下(減少飲食)而體重減輕且消瘦。從其發(fā)現(xiàn)看，暗示MCH的拮抗劑可有效用于肥胖的治療。美國(guó)專利5,908,830公開(kāi)了一種用于糖尿病或肥胖治療的聯(lián)合療法，包括代謝率增高劑和飲食行為調(diào)控劑的施用，后者的實(shí)例為MCH拮抗劑。此外，MCH受體拮抗劑還可以用于抑郁和/或焦慮的治療。Borowksy等在Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)中。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I所示的化合物
式I或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中Ar1是芳基，雜芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)和當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同和各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，或兩個(gè)相鄰R7可以連接在一起構(gòu)成亞烷基二氧基，選自 或 或當(dāng)Ar1是(R7)p-取代的芳基時(shí)，其中R7和式I中所示相連的苯環(huán)可以是通過(guò)下示的Y橋連 R1是H，烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜芳基，(苯乙烯基)甲基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，其中所述烷基，芳烷基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和環(huán)烷基中每個(gè)可以未取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的R7部分(moieties)取代，-S(O2)NR8R9，S(O2)R5，C(O)OR8，C(O)R5，C(O)NR8R9，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)并且當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，OH，烷氧基，CN，鹵素，雜芳基，OC(O)OH；芳氧基，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，SR5，S(O2)R5和C(O)R5，或兩個(gè)相鄰的R7可以相連在一起構(gòu)成亞烷基二氧基，選自 或 R2，R3，R8和R9可以各自相同或不同并且各自獨(dú)立地是H或烷基；或R2和R3一起是亞烷基并且和與其相連的碳構(gòu)成3-7元環(huán)；R4是H，烷基，芳烷基，R5C(O)，R5S(O2)或 R5是烷基或芳基；R6是烷基，芳烷基或(R7)p-取代的芳烷基，其中p是1-5的數(shù)和當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，R10是芳基，雜芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)且當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5，C(O)R5和雜環(huán)烷基或R10是亞烷基或雜亞烷基，其中該亞烷基或雜亞烷基與NR10的N相連構(gòu)成選自下列的雜環(huán)基環(huán) 和 X是N(R4)，O，S，S→O，S(O2)，C(O)或CH2；Y是O，CH2，C(O)，N(H)，N(R6)或S；k是0，1或2；m是0，1或2；
n是0或2；和其中所述的烷基，亞烷基，雜亞烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和環(huán)烷基的每個(gè)可以是未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的R7部分(moieties)取代。
本發(fā)明還涉及用于治療代謝性疾病，例如肥胖和飲食疾病，例如飲食過(guò)多的藥物組合物。一方面，本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其含有肥胖治療量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和藥學(xué)可接受載體。
詳述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I表示的化合物，或藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中不同的部分如下所述。
式I的化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w純化合物給藥。
一優(yōu)選組的化合物是式Ia的化合物 式Ia或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R1是H，烷基或環(huán)烷基；R4是H或烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
另一種優(yōu)選的實(shí)施方式是式Ib的化合物
式Ib或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式Ic的化合物 式Ic或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R是H，烷基或環(huán)烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式Id的化合物
式Id或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式Ie的化合物 式Ie或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自Cl，CF3和F。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是式If的化合物
式If或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R選自CH3C(O)，CH3S(O2)，CH3CH2OC(O)，(CH3CH2)2NC(O)，(CH3)2NS(O2)，CH3CH2NHS(O2)和環(huán)丙基甲基。
一系列的優(yōu)選化合物如下表1所示。
除非另外具有說(shuō)明，下列定義適用于整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書。這些定義無(wú)論該術(shù)語(yǔ)是自身使用或與其他術(shù)語(yǔ)合用時(shí)均適用。所以″烷基″的定義適用于″烷基″并且適用于″烷氧基″，″烷基氨基″等的″烷基″部分。
如上所述，并且在整個(gè)說(shuō)明書中，下列術(shù)語(yǔ)，除非另外說(shuō)明，應(yīng)理解為具有下面的含義″患者″同時(shí)包括人和其他動(dòng)物。
″哺乳動(dòng)物″是指人和其他哺乳動(dòng)物。
″烷基″是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈且鏈中含有約1-約20碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性烷基鏈?！宓图?jí)烷基″是指鏈中具有約1-約6個(gè)碳原子的烷基，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)″取代的烷基″是指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限定實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基。
“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基且其可以是直鏈或支鏈并在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含有約2-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的鏈烯基在鏈中含有約2-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性鏈烯基鏈?！宓图?jí)鏈烯基″是指鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的鏈烯基，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語(yǔ)″取代的鏈烯基″是指鏈烯基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，環(huán)烷基，氰基，和烷氧基。適當(dāng)鏈烯基的非限定實(shí)例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基和2-甲基丁-2-烯基。
“鏈炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的脂族烴基且其可以是直鏈或支鏈并在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈炔基在鏈中含有約2-約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的鏈炔基在鏈中含有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基連接于線性鏈炔基鏈。″低級(jí)鏈炔基″是指鏈中具有約2-約6個(gè)碳原子的鏈炔基，其可以是直鏈或支鏈。合適鏈炔基的非限定實(shí)例包括乙炔基，丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語(yǔ)″取代的鏈炔基″是指鏈炔基可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”是指通常在兩個(gè)碳原子上具有自由價(jià)鍵的烷二基。非限定實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。術(shù)語(yǔ)“取代的亞烷基”是指可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的亞烷基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，-環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。
″芳基″是指含有約6-約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。所述的芳基可以未取代或在環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，-OCF3，-OCO烷基，-OCO芳基，-CF3，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，雜芳烷基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，雜芳基磺酰基，烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；?，雜芳基亞磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，-環(huán)烷基和雜環(huán)基。適當(dāng)芳基的非限定實(shí)例包括苯基和萘基。“芳基”還可以經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)氧原子的組合，例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等，通過(guò)連接其芳環(huán)上的兩個(gè)相鄰碳而被取代。
“亞芳基”是指衍生自芳烴、通過(guò)除去兩個(gè)環(huán)碳原子的氫原子的二價(jià)基團(tuán)。非限定實(shí)例為亞苯基等。
″亞烷基二氧基″是指一個(gè)或多個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)氧原子的組合，例如下列非限定實(shí)例包括亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等。
″雜烷基″是指含有約5-14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子是非碳元素而是例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6個(gè)碳原子。
“雜芳基”是指含有約5-14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(稠合并通過(guò)鍵連接)，其中所述環(huán)原子的一個(gè)或多個(gè)是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合地。優(yōu)選的雜芳基含有約5-約6環(huán)原子?！咫s芳基″可以任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基， 雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺?；榛鶃喕酋；蓟鶃喕酋；s芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，-環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜芳基根名的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少氮、氧或硫作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可以任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限定實(shí)例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡咯基，三唑基，咪唑基等。
“雜亞烷基”是指通過(guò)除去定義如上的雜烷基上的氫原子得到的雙官能基團(tuán)。
“雜亞芳基”是指衍生自雜環(huán)芳族化合物、通過(guò)除去兩個(gè)環(huán)碳原子的氫原子的二價(jià)基團(tuán)，例如衍生自吡啶、吡咯等二價(jià)基團(tuán)。
″芳烷基″是指芳基-烷基-，其中所述的芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限定實(shí)例包括芐基，2-苯乙基和萘基甲基。與母體部分相連的價(jià)鍵通過(guò)烷基。術(shù)語(yǔ)″取代的芳烷基″是指可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代的芳烷基，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，-環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上所述。優(yōu)選的烷基芳基包括低級(jí)烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限定實(shí)例為甲苯基。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)芳基。
″環(huán)烷基″是指含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳族單-或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。所述的環(huán)烷基在環(huán)上可以任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基(aralkenyl)，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；s芳基磺?；?，烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；s芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限定實(shí)例包括1-萘烷基，四氫萘基，二氫茚基(indanyl)，降冰片烷基，金剛烷基等。
″鹵代(Halo)″是指氟，氯，溴或碘基。優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
″鹵素″是指氟，氯，溴，或碘。優(yōu)選氟，氯或溴，并且更優(yōu)選是氟和氯。
“鹵代烷基”是指定義如上的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)烷基上的氫原子被定義如上的鹵代基團(tuán)置換。
“環(huán)烯基”是指含有約3-約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的、含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基在環(huán)上可以任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基置換環(huán)上的可利用氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺?；榛鶃喕酋；蓟鶃喕酋；?，雜芳基亞磺?；榱蚧?，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，-環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烯基的非限定實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烯基的非限定實(shí)例是降冰片烯基。
″雜環(huán)基″或“雜環(huán)烷基”是指含有約3-約10碳原子、優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合地。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜，氧雜或硫雜分別是指至少氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。該雜環(huán)基可以任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基， 雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；?，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺?；?，烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；s芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選地氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限定實(shí)例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，四氫噻吩基，嗎啉基等。
“芳烯基”是指芳基-鏈烯基-，其中芳基和鏈烯基定義如上。優(yōu)選的芳烯基含有低級(jí)鏈烯基。適當(dāng)芳烷烯基的非限定實(shí)例包括2-苯基乙烯基和2-萘基乙烯基。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)鏈烯基。
″雜芳烷基″是指雜芳基-烷基，其中該雜芳基和烷基如上定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限定實(shí)例包括吡啶基甲基，2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分相連的價(jià)鍵通過(guò)烷基?！半s芳烷基”可以任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基置換環(huán)上可利用的氫而被取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，雜芳基磺酰基，烷基亞磺?；?，芳基亞磺?；?，雜芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，-環(huán)烷基，環(huán)烯基和雜環(huán)基。
“雜芳烯基”是指雜芳基-鏈烯基-，其中雜芳基和鏈烯基定義如上。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級(jí)鏈烯基。適當(dāng)雜芳烯基的非限定實(shí)例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)鏈烯基。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-，其中烷基和烷氧基定義如上。適當(dāng)烷氧基烷基的非限定實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
“芳氧基烷基”是指芳氧基-烷基，其中烷基和芳氧基定義如上。適當(dāng)芳氧基烷基的非限定實(shí)例包括苯氧基甲基、苯氧基甲基和芐氧基甲基。
″羥基烷基″是指HO-烷基-，其中烷基定義如上。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)羥烷基的非限定實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-，烷基-C(O)-，鏈烯基-C(O)-，鏈炔基-C(O)-，環(huán)烷基-C(O)-，環(huán)烯基-C(O)-，或環(huán)炔基-C(O)-，其中各種基團(tuán)如上所述。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適當(dāng)?；姆窍薅▽?shí)例包括甲?；?，乙酰基，丙?；?，2-甲基丙?；铜h(huán)己酰基。
″芳?；迨侵阜蓟?C(O)-，其中該芳基如上定義。價(jià)鍵經(jīng)羰基與母體部分相連。適當(dāng)基團(tuán)的非限定實(shí)例包括苯甲?；?-萘?；?br> ″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中所述的烷基如上定義。適當(dāng)烷氧基的非限定實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基。烷基經(jīng)醚氧與相鄰部分連接。術(shù)語(yǔ)“取代的烷氧基”是指烷氧基的烷基部分可以被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，-環(huán)烷基，氰基，羥基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(環(huán)烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限定實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
″芳氧基″是指芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基如上定義。適當(dāng)芳氧基的非限定實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)醚氧。
“烷基氨基”是指-NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮上一個(gè)或多個(gè)氫原子被定義如上的烷基置換。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上所述。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)烷基。
″烷硫基″是指烷基-S-，其中該烷基如上定義。適當(dāng)烷硫基的非限定實(shí)例包括甲硫基，乙硫基，異丙硫基和庚硫基。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)硫。
″芳硫基″是指芳基-S-，其中該芳基如上定義。適當(dāng)芳硫基的非限定實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)硫。
″芳烷硫基″是指芳烷基-S-，其中該芳烷基如上定義。適當(dāng)芳烷硫基的非限定實(shí)例是是芐硫基。相連于母體部分的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)硫。
″烷氧基羰基″是指經(jīng)羰基與相鄰部分連接的定義如上的烷氧基。烷氧基羰基的非限定實(shí)例包括-C(O)-CH3，-C(O)-CH2CH3等。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限定實(shí)例是芐氧基羰基。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)羰基。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)磺酰基。
″烷基亞磺?；迨侵竿榛?S(O)-。優(yōu)選的基團(tuán)是那些其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)亞磺酰基。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)磺?；?。
″芳基亞磺?；迨侵阜蓟?S(O)-。與母體部分相連的價(jià)鍵經(jīng)過(guò)亞磺?；?。
術(shù)語(yǔ)″任選取代的″是指被具體基團(tuán)、基或部分(moieties)可有可無(wú)地取代。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″組合物″是指包括含有具體含量的具體成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由具體含量的具體成分的組合獲得的產(chǎn)品。
在此還考慮本發(fā)明的化合物的溶劑化物。在此使用的術(shù)語(yǔ)″溶劑化物″是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合物。該物理締合物包括不同程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況中所述的溶劑化物應(yīng)能夠分離，例如當(dāng)將一種或多種溶劑分子結(jié)合在結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！迦軇┗铩灏ㄈ芤合嗪涂煞蛛x溶劑化物兩者。適當(dāng)溶劑化物的非限定實(shí)例包括乙醇化物，甲醇化物等。″水合物″是指溶劑分子為H2O的溶劑化物。
″有效量″或″治療有效量″是指描述了本發(fā)明的化合物有效治療MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)并由此產(chǎn)生預(yù)期治療效果的量。
式I的化合物形成鹽，其也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。引用式I的化合物在此理解包括引用其鹽，除非另外說(shuō)明。本文使用的術(shù)語(yǔ)″鹽″代表與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽，以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I的化合物同時(shí)含有堿性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(″內(nèi)鹽″)并且包括在在此使用的術(shù)語(yǔ)″鹽″內(nèi)。雖然也使用其它鹽，但優(yōu)選藥學(xué)可接受(即，無(wú)毒，生理可接受)鹽。以例如通過(guò)式I的化合物與一定量的酸或堿，例如等當(dāng)量的反應(yīng)來(lái)形成式I的化合物鹽，可在介質(zhì)中，例如在沉淀該鹽的介質(zhì)中或者在含水介質(zhì)中隨后冷凍干燥。
例舉的酸加成鹽包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油基磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，果膠鹽(pectinates)，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽(例如上述那些)，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽(也稱作tosylates，)，十一烷酸鹽等。此外，一般考慮適于由堿性藥學(xué)化合物形成可藥用鹽的酸由例如，S.Berge等在Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等在The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；和在The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網(wǎng)址上website)中討論。這些公開(kāi)在此引入作為參考。
實(shí)例堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉，鋰，和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)，例如芐星(benzathines)，二環(huán)己基胺類，hydrabamines(與N，N-二(脫氫松香基(dehydroabietyl)亞乙基二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamides)，叔丁胺類的鹽，和與氨基酸例如精氨酸，賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑例如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯)，長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基，十二烷基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)和其他試劑季銨化。
所有這些酸性鹽和堿性鹽是屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受鹽并且所有酸性和堿性鹽被認(rèn)為等同于對(duì)于本發(fā)明目的的相應(yīng)化合物的游離形式。
式I的化合物，和其鹽和溶劑化物，可以以其互變異構(gòu)體形式存在(例如，如酰胺或亞氨醚)。所有這樣的互變異構(gòu)體在此被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明化合物(包括所述化合物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體等)，例如由于在不同取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)體(其甚至可以在不存在不對(duì)稱碳下存在)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和非對(duì)映異構(gòu)體，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的各種立體異構(gòu)體可以，例如，基本上不含有其他異構(gòu)體，或可以混合，例如，成為消旋體或含有所有其他的立體異構(gòu)體，或其他選定的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的手性中心可以具有S或R構(gòu)型，如IUPAC 1974 Recommendations的定義。術(shù)語(yǔ)″鹽″，″溶劑化物″等的使用，同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或外消旋體的鹽和溶劑化物。
當(dāng)在任何組成或式I中任何變量(例如芳基，雜環(huán)基，R2等)出現(xiàn)一次以上時(shí)，其定義在各種情況中獨(dú)立于其在各其他情況中的定義。另外，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合得到穩(wěn)定化合物時(shí)允許。
作為對(duì)本申請(qǐng)中所附的所有表以及說(shuō)明書、實(shí)施例和方案中的一般性注釋，這里化學(xué)結(jié)構(gòu)中帶有未充滿化合價(jià)的任何開(kāi)端的氮原子是指NH，或在末端氮的情況中，是指-NH2。同樣地，化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有未充滿化合價(jià)的任何開(kāi)端氧原子是指-OH并且具有未充滿化合價(jià)的任何開(kāi)端碳原子適合被-H填滿。
式I的化合物可以是用于肥胖治療的高選擇性、高親和性黑色素濃縮激素(MCH)。
本發(fā)明的另一方面是一種治療患有通過(guò)MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如，人)的方法，該方法通過(guò)施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物給該哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選的劑量是約0.001-100mg/kg體重/天的式I化合物。尤其優(yōu)選的劑量是約0.01-25mg/kg體重/天的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療肥胖的方法，該方法包括給需要此類治療的患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療飲食和代謝疾病，例如食欲過(guò)盛和厭食的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療高脂血癥的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療蜂窩組織炎(cellulite)和脂肪蓄積的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的化合物除了對(duì)MCH亞型的″直接″作用以外，還有受益于減少體重的疾病和病癥，例如是胰島素抗性、損害的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽結(jié)石、某些癌癥和睡眠窒息。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療精神病，例如重性抑郁、噪狂抑郁、焦慮、精神分裂和睡眠紊亂的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及含有至少一種的式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和至少一種藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其含有肥胖治療量的至少一種式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和至少一種藥學(xué)可接受載體。
式I的化合物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法利用下列反應(yīng)方案、制備例和實(shí)施例中所示的溶液相或固相合成方法來(lái)制備。
一組優(yōu)選的化合物是下面表1所示的那些或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面是一種治療療患有通過(guò)MCH介導(dǎo)的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如，人)的方法，該方法通過(guò)施用治療有效量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽給該哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選的劑量是約0.001-100mg/kg/天的式I化合物。尤其優(yōu)選的劑量是約0.01-25mg/kg/天的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療肥胖的方法，該方法包括給需要此類治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療代謝疾病，例如肥胖和飲食疾病，例如食欲過(guò)盛和厭食的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療高脂血癥的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療蜂窩組織炎和脂肪蓄積的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的化合物除了對(duì)MCH亞型的″直接″作用以外，還有受益于減少體重的疾病和病癥，例如是胰島素抗性、損害的葡萄糖耐受性、II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病、膽結(jié)石、某些癌癥和睡眠窒息。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它包含一定量的式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接鹽和其藥學(xué)可接受載體。
本發(fā)明還涉及用于治療肥胖的藥物組合物，其含有肥胖治療量的式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽和其藥學(xué)可接受鹽載體。
式I的化合物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法利用下列反應(yīng)方案、制備例和實(shí)施例中所示的溶液相或固相合成方法來(lái)制備。
式Ia，Ib和Ic的化合物是按照方案1所述的方法制備
這些新的化合物是有效的MCH拮抗劑并且還選擇性拮抗其他受體，例如M2受體，h-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
考慮所有這些化合物的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
式Ia，Ib和Ic的化合物可以由4-(4-溴苯基)哌啶醇(方案1)制備。
方案1 6A Z＝3，5-Cl，Cl 7A R＝H，Z＝3，5-Cl，Cl6B Z＝3-CF3，4-F 7B R＝H，Z＝3-CF3，4-F6C Z＝3-Cl，4-F 7C R＝H，Z＝3-Cl，4-F6D Z＝3-CF3，4-Cl7D R＝H，Z＝3-CF3，4-Cl6E Z＝3，5-F，F(xiàn) 7E R＝環(huán)丙基，Z＝3-CF3，4-ClE 7F R＝H，Z＝3，5-F，F(xiàn)7G R＝環(huán)丙基，Z＝3，5-F，F(xiàn) 5A Z＝3，5-Cl，Cl5B Z＝3-CF3，4-F5C Z＝3-Cl，4-F5D Z＝3-CF3，4-Cl5E Z＝3，5-F，F(xiàn)式Id的化合物可以由4-(4-溴苯基)哌啶醇(方案2)制備。
方案2 13A R1＝甲基13B R1＝環(huán)丙基甲基13C R1＝環(huán)戊基許多其中X是亞烷基的化合物合成參見(jiàn)方案3和4。
方案3 20A X＝4-Cl，3-CF320B X＝3，5-Cl，Cl20C X＝3-Cl，4-F20D X＝3，5-F，F(xiàn)20E X＝2，6-Cl，Cl20F X＝3，4-F，F(xiàn)
方案4 29A R＝MeCO29B R＝MeSO229C R＝EtOCO29D R＝Et2NCO29E R＝Me2NSO229F R＝EtNHSO229G R＝環(huán)丙基甲基還考慮其他有關(guān)路線/化學(xué)。
本發(fā)明的另一方面是至少一種式I的化合物、或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和至少一種下面所述的化合物的聯(lián)合形式。
所以，本發(fā)明的另一方面是一種用于治療肥胖的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物(例如，女人或男人)施用a.一定量的第一化合物，該第一化合物是式I的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物；和b.一定量的第二化合物，該第二化合物是抗肥胖和/或減食欲藥例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食(anoretic)藥物，和NPY拮抗劑，其中第一和第二化合物的量得到治療效果。
本發(fā)明還涉及一種藥學(xué)聯(lián)合組合物，含有治療有效量的含有至少一種第一化合物的組合物，該第一化合物是式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是抗肥胖和/或減食欲藥物，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；和/或任選的藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種套盒，包括a.在第一單位劑型中一定量的式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑；b.在第二單位劑型中一定量的抗肥胖和/或減食欲藥物，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑和藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑；和c.用于包含上述第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量獲得治療效果。
在上述聯(lián)合方法、聯(lián)合組合物和組合套盒中優(yōu)選的抗肥胖和/或減食欲藥物(單獨(dú)或聯(lián)合使用)是苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，苯丁胺，縮膽囊肽-A(此后稱作CCK-A)激動(dòng)劑，單胺攝取抑制劑(例如西布茶明)，擬交感神經(jīng)藥物，5-羥色胺能藥物(例如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)，多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱停)，黑素細(xì)胞刺激激素受體激動(dòng)劑或模擬物，黑素細(xì)胞刺激激素類似物，大麻堿(cannabinoid)受體拮抗劑，黑素濃縮激素拮抗劑，OB蛋白(此后稱作″leptin″)，leptin類似物，leptin受體激動(dòng)劑，galanin拮抗劑或GI脂肪酶抑制劑或減少劑(例如orlistat)。其他減食欲藥物包括鈴蟾肽激動(dòng)劑，脫氫表雄酮或其類似物，糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑，阿立新受體拮抗劑，urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑，高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑，例如Exendin和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如Axokine。
本發(fā)明的另一方面是一種治療糖尿病的方法，包括給哺乳動(dòng)物(例如，女性或男性人類)施用a.一定量的第一化合物，該第一化合物是式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物；和
b.一定量的第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體，例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量產(chǎn)生治療效果。
本發(fā)明還涉及一種藥學(xué)聯(lián)合組合物，含有治療有效量的組合物，其含有第一化合物，該第一化合物是式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物；第二化合物，該第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體，例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲；和任選的藥學(xué)載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種套盒，包括a.在第一單位劑型中一定量的式I化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物和藥學(xué)可接受載體，賦形劑或稀釋劑；b.在第二單位劑型中一定量的醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體，例如曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosaglitazone)，吡格列酮(pioglitazone)或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪(glipazide)，格列苯脲和氯磺丙脲和藥學(xué)可接受載體、賦形劑或稀釋劑；和c.用于包含第一和第二劑型的裝置，其中第一和第二化合物的量獲得治療效果。
優(yōu)選地，該藥物制劑是單位劑型。在該劑型中，制劑再分為適當(dāng)大小的含有適量活性成分的單位劑量，例如達(dá)到預(yù)期目的的有效量。
活性化合物在制劑的單位劑量中的量可以在約1mg-約100mg，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選約1mg-約25mg根據(jù)具體應(yīng)用來(lái)改變或調(diào)整。
實(shí)際使用的劑量可根據(jù)患者的需求和被治療病癥的嚴(yán)重性而變化。決定具體情況中的適當(dāng)劑量方案屬于所屬領(lǐng)域的技術(shù)范疇內(nèi)。為了方便，全天劑量可以分開(kāi)并且根據(jù)需要在1天內(nèi)分次給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥學(xué)可接受鹽的給藥的量和頻率應(yīng)根據(jù)主治醫(yī)師考慮此類因素如患者年齡、狀況和大小以及被治療癥狀的嚴(yán)重性作出的判斷進(jìn)行調(diào)整。口服給藥的典型推薦日劑量可以是約1mg/天-約300mg/天，優(yōu)選1mg/天-50mg/天，分2-4次給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療代謝疾病，例如肥胖，和飲食疾病，例如食欲過(guò)盛的藥物組合物。
為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)可接受載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、囊形片(cachets)和栓劑。粉劑和片劑可以含有約5-約95％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是所屬領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖或乳糖。片劑，粉劑，囊形片和膠囊可以用作適合口服給藥的固體劑型。藥學(xué)可接受載體和用于不同組合物的制備方法的實(shí)例可以參見(jiàn)A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania.。
液體形式的制劑包括溶液，混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可以提及用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液或?yàn)榭诜芤骸⒒鞈乙汉腿閯┘尤胩鹞秳┖驼诠鈩?opacifiers)。液體制劑還可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)可接受載體，例如惰性壓縮氣體，例如氮結(jié)合。
還包括使用之前短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化為液體制劑用于口服或非腸道給藥的固體制劑。此類液體包括溶液、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可透皮給藥。透皮組合物可以采取霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式且可以包括在基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)型的透皮貼劑中，這是該領(lǐng)域中此目的常規(guī)劑型。
本發(fā)明的化合物還可以經(jīng)皮下給藥。
優(yōu)選所述的化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明在本文中通過(guò)下列制備例和實(shí)施例舉例說(shuō)明，它們不應(yīng)構(gòu)成對(duì)公開(kāi)范圍的限定。其他機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
其中給出NMR數(shù)據(jù)，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得并且報(bào)告為距離Me4Si低場(chǎng)的ppm，同時(shí)質(zhì)子的數(shù)目、多重態(tài)和偶合常數(shù)以赫茲(Hertz)表示在括號(hào)內(nèi)。其中給出LC/MS數(shù)據(jù)，分析是利用AppliedBiosystemsAPI-100質(zhì)譜儀和ShimadzuSCL-10A LC柱進(jìn)行Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量0min-10％CH3CN，5min-95％CH3CN，7min-95％CH3CN，7.5min-10％CH3CN，9min-停止。給出保留時(shí)間和觀察的母體離子。
下列溶劑和試劑可以參考其在圓括號(hào)中的縮寫薄層層析(TLC)；乙酸乙酯(AcOEt或EtOAc)；碳酸二叔丁基酯(BOC2O)；三氟乙酸酯(TFA)；四異丙基鈦(Ti(O-iPr)4；N，N′-二異丙基乙基胺(iPr2NEt)；三乙胺(Et3N或TEA)；丁氧基羰基(n-Boc或Boc)；1，2-二甲氧基乙烷(DME)；1，2-二氯乙烷(DCE)；乙酸(AcOH)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBt)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)；間氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)叔丁氧基羰基(Boc)；三乙胺(TEA)；核磁共振光譜(H NMR)；液體色譜質(zhì)譜(LCMS)；
高分辨質(zhì)譜(HRMS)；己烷(hex)；毫升(mL)；毫摩爾(mmol)；微升(μl)克(g)；毫克(mg)；室溫(環(huán)境)約25℃(rt)；實(shí)施例本發(fā)明中的化合物通過(guò)下列制備例舉例說(shuō)明，其不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限定。在本發(fā)明內(nèi)其他機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
起始原料是通過(guò)已知方法和/或制備中所述的方法制備。下列實(shí)施例舉例說(shuō)明某些本發(fā)明的化合物的制備并且不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明內(nèi)容的限制。
式Ia化合物6A-6E(式Ib)和7A-7G(式Ic)按照下面所述實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。
式Ib式Ic6A Z＝3，5-Cl，Cl 7A R＝H，Z＝3，5-Cl，Cl6B Z＝3-CF3，4-F 7B R＝H，Z＝3-CF3，4-F6C Z＝3-Cl，4-F7C R＝H，Z＝3-Cl，4-F6D Z＝3-CF3，4-Cl 7D R＝H，Z＝3-CF3，4-Cl6E Z＝3，5-F，F(xiàn)7E R＝環(huán)丙基，Z＝3-CF3，4-Cl7F R＝H，Z＝3，5-F，F(xiàn)7G R＝環(huán)丙基，Z＝3，5-F，F(xiàn)方法A室溫下分批向2.61g(10mmol)的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(piperidinol)，0.925g(11mmol)的環(huán)戊酮和0.6mL(10mmol)的乙酸在30mL二氯甲烷中的攪拌混懸液內(nèi)加入2.9g(13mmol)的NaBH(OAc)3。該攪拌持續(xù)65小時(shí)。用120mL的飽和NaHCO3溶液終止，隨后用二氯甲烷(150mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(80mL)洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脫層析得到2.36g的化合物IA。C16H23BrNO的計(jì)算值m/z＝324；實(shí)測(cè)值m/z＝324。
方法B0℃下向0.32g(1.0mmol)的化合物1A在1mL乙腈的攪拌混懸液中加入0.3mL(4.8mmol)的濃H2SO4。使該混合物升至室溫并且攪拌40小時(shí)。用40mL的飽和NaHCO3終止，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用30mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫層析得到0.33g的化合物2A。C18H26BrN2O計(jì)算值m/z＝365；實(shí)測(cè)值m/z＝365。
方法C0.3g(0.82mmol)的化合物2A在10mL2N HCl中的混懸液回流110小時(shí)。用40mL的稀NH4OH溶液堿化，隨后用CH2Cl2(40mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用30mL的鹽水洗滌，濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到3A化合物0.2g。C16H24BrN2的計(jì)算值m/z＝323；實(shí)測(cè)值m/z＝323。
方法D1.46g(4mmol)的化合物3A、0.88g(6.0mmol)的3-氰基苯基硼酸、0.46g(0.4mmol)的Pd(PPh3)4在5mL2N Na2CO3和20mL的甲苯-MeOH(1∶1)溶液中的混合物在N2氣氛下回流18小時(shí)。將其冷卻至室溫并且經(jīng)過(guò)硅藻土墊并且用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，殘余物在硅膠上層析用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到1.32g的化合物4A。C23H28N3計(jì)算值m/z＝346；實(shí)測(cè)值m/z＝346。
方法E0℃下向1.62g(10mmol)的3，5-二氯苯胺和2g的三乙胺在20mLCH2Cl2中的攪拌溶液內(nèi)加入2-溴乙酰溴。將該混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，用100mL的乙酸乙酯稀釋。該溶液用50mL的稀NaOH洗滌；含水層用50mL乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用50mL的鹽水洗滌，濃縮得到2.95g的化合物5A。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(br，1H)，7.51(s，2H)，7.16(s，1H)，4.02(s，2H)。
化合物5B，5C，5D和5E可以按照類似方法制備。
方法F0.17g(0.5mmol)的化合物4A、0.85g(0.3mmol)的化合物5A和0.083g(0.6mmol)的K2CO3在3mL的CH3CN中的混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。用25mLH2O稀釋并用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用25mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物通過(guò)制備TLC純化，用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫，得到0.089g的化合物6A。C31H33Cl2N4O的計(jì)算值m/z＝548；實(shí)測(cè)值m/z＝547。
下列化合物可以以類似方法制備。
化合物6BC32H33F4N4O的計(jì)算值m/z＝565；實(shí)測(cè)值m/z＝565。
化合物6CC31H33ClFN4O的計(jì)算值m/z＝531；實(shí)測(cè)值m/z＝531。
化合物6DC32H33ClF3N4O計(jì)算值m/z＝581；實(shí)測(cè)值m/z＝581。
化合物6EC31H33F2N4O計(jì)算值m/z＝515；實(shí)測(cè)值m/z＝515。
方法G0.023g(0.004mmol)的化合物6A、0.01mL的含水HCHO(37％)和NaBH(OAc)3在2mL CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌90小時(shí)。直接制備TLC用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到0.022g的化合物7A。C32H35Cl2N2O計(jì)算值m/z＝561；實(shí)測(cè)值m/z＝561。
下列化合物可以按照類似方法制備。
化合物7BC33H35F4N4O的計(jì)算值m/z＝579；實(shí)測(cè)值m/z＝579。
化合物7CC32H35ClFN4O的計(jì)算值m/z＝545；實(shí)測(cè)值m/z＝545。
化合物7DC33H35ClF3N4O的計(jì)算值m/z＝595；實(shí)測(cè)值m/z＝595。
化合物7EC36H39ClF3N4O的計(jì)算值m/z＝635；實(shí)測(cè)值m/z＝635。
化合物7FC32H35F2N4O的計(jì)算值m/z＝529；實(shí)測(cè)值m/z＝529。
化合物7GC35H39F2N4O的計(jì)算值m/z＝569；實(shí)測(cè)值m/z＝569。
化合物13A-13D(式Id)按照下列試驗(yàn)方法制備。
式Id13A R1＝甲基13B R1＝環(huán)丙基甲基13C R1＝環(huán)戊基13D R1＝H方法A分批向15.46g(59mmol)的4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇在75mL的甲醇中的攪拌溶液內(nèi)加入15.65g(71mmol)的二叔丁基二碳酸酯。攪拌持續(xù)過(guò)夜。濃縮并在25mL的飽和NaHCO3和50mL的CH2Cl2之間分配。分離有機(jī)層并且水層用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌(25mL)和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含10％EtOAc的己烷洗脫，得到20.8g的化合物8。C16H23BrNO3計(jì)算值m/z＝356；實(shí)測(cè)值m/z＝356。
方法B9.75g(27mmol)的化合物8在60mL的甲苯/水/乙醇(4∶2∶1)中的攪拌溶液內(nèi)加入4.91g(32mmol)的3-氰基苯基硼酸，11.2g(81mmol)的碳酸鉀和1.56g(1.3mmol)的四(三苯基膦)鈀。將該混合物加熱回流并且攪拌過(guò)夜。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮和在20mL的NaHCO3和20mL的CH2Cl2之間分配。分離有機(jī)層且水層用CH2Cl2(20mL)萃取3次。合并的有機(jī)萃取液用20mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含20-35％EtOAc的己烷洗脫得到5.7g的化合物9。C23H27N2O3的計(jì)算值m/z＝379；實(shí)測(cè)值m/z＝379。
方法C0℃下向15.1g(132mmol)的氫化鉀(35％)在20mL THF中的攪拌溶液中緩慢加入8.3g(22mmol)化合物9在50mL THF中的溶液。攪拌1小時(shí)后，在30分鐘內(nèi)，0℃下加入6.3g(44mmol)的溴乙酸在20mL THF中的溶液。攪拌且升至室溫過(guò)夜，隨后用20mL的水終止。濃縮，用25mL的飽和NaHCO3稀釋且用CH2Cl2(5mL)萃取4次。合并的有機(jī)萃取液用25mL鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含2-5％MeOH的CH2Cl2加1％HOAc洗脫得到化合物8.7g的10。C25H28N2O5的計(jì)算值m/z＝437；實(shí)測(cè)值m/z＝437。
方法D將0.5g(1.14mmol)的化合物10、0.36g(1.7mmol)的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、0.23g(1.4mmol)的3，5-二氯苯胺和0.013g的DMAP在10mLTHF中的溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。濃縮，用10mL的飽和NaHCO3稀釋并且用CH2Cl2(10mL)萃取5次。合并的有機(jī)層用10mL鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含5-35％EtOAc的己烷加1％NH4OH洗脫得到0.44g的化合物11。C31H32Cl2N3O4的計(jì)算值m/z＝580；實(shí)測(cè)值m/z＝580。
方法E0℃下向0.44g(0.75mmol)的化合物11在2.5mL的CH2Cl2中的攪拌溶液內(nèi)加入2.5mL的TFA。該混合物在0℃下攪拌30分鐘并濃縮。殘余物在硅膠上純化，用含2-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到0.31g的化合物13D。C26H24Cl2N3O2的計(jì)算值m/z＝480；實(shí)測(cè)值m/z＝480。
方法F將0.035g(0.073mmol)的化合物13D、0.012g(0.15mmol)的含水HCHO(37％)和0.049g(0.22mmol)的NaBH(OAc)3在2mL的CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。該混合物通過(guò)制備TLC純化，用含5％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到0.03g的化合物13A。C27H26Cl2N3O2的計(jì)算值m/z＝494；實(shí)測(cè)值m/z＝494。
下列化合物可按照類似方法制備。
化合物13BC30H30Cl2N3O2的計(jì)算值m/z＝534；實(shí)測(cè)值m/z＝534。
化合物13CC31H32Cl2N3O2的計(jì)算值m/z＝548；實(shí)測(cè)值m/z＝548。
式I的化合物在設(shè)計(jì)證明MCH受體拮抗活性的試驗(yàn)方法中表現(xiàn)出藥理學(xué)活性。所述的化合物在藥物治療劑量下無(wú)毒。
試驗(yàn)方法---C-連接系列的方案3和4方法A向20.20g(91mmol)的4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽和8.94mL(100mmol)的環(huán)戊酮在125mL的CH2Cl2中的混懸液內(nèi)加入5.25mL(91mmol)的乙酸，26.8g(120mmol)的NaBH(OAc)3。該混合物在室溫下攪拌2天。用150mL的飽和NaHCO3稀釋，并且用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脫得到20.6g的化合物14。C17H23N2的計(jì)算值m/z＝255.19；實(shí)測(cè)值m/z＝255.1。
化合物29G可以按照類似方法制備。C31H32F2N3O的計(jì)算值m/z＝500.2；實(shí)測(cè)值m/z＝500.1
方法B向8.0g(29mmol)1-芐基-4-氰基-4-苯基哌啶在100mL的CH2Cl2中的攪拌溶液內(nèi)加入38mL(38mmol)存在于甲苯中的DIBAL。使該混合物升至室溫過(guò)夜。室溫下加入另外5.5mL(5.5mL)的DIBAL。15分鐘后，將該溶液冷卻至-78℃。用15mL的MeOH終止，并且升至室溫。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，并且濃縮濾液。殘余物在硅膠上層析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脫得到3.92g的化合物21。C19H22NO的計(jì)算值m/z＝280.17；實(shí)測(cè)值m/z＝280.3。
化合物15可以按照類似方法制備。C17H24NO的計(jì)算值m/z＝258.19；實(shí)測(cè)值m/z＝258.1。
方法C0℃下向1.8g(45mmol)的NaH(60％)在250mL THF中的混懸液內(nèi)加入7.28g(40mmol)的三甲基膦酰基乙酸酯(trimethylphosphonoacetate)。攪拌50分鐘后，0℃下加入8.4g(30mmol)的化合物21在40mL THF中的溶液。將其在室溫下攪拌18小時(shí)且隨后濃縮。殘余物溶解在150mL的H2O中并且用4份150mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用60mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到8.7g的化合物22。C22H26NO2的計(jì)算值m/z＝336.2；實(shí)測(cè)值m/z＝336.1。
化合物16可以按照類似方法制備。C20H28NO2的計(jì)算值m/z＝314.2；實(shí)測(cè)值m/z＝314.1。
方法D向0.67g(2mmol)的化合物22、3.0g(47mmol)的HCOONH4在30mLMeOH中的溶液內(nèi)加入0.2g的Pd(OH)2/C。該混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，和濃縮濾液。殘余物溶解在50mL的1N NaOH中，并且用4份60mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用50mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上層析，用含1-4％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到0.42g的化合物23。C15H22NO2的計(jì)算值m/z＝248.17；實(shí)測(cè)值m/z＝248.3。
化合物17可以按照類似方法制備。C20H30NO2的計(jì)算值m/z＝316.2；實(shí)測(cè)值m/z＝316.3。
方法E0℃下向5.4g(21.8mmol)的化合物23在50mL的CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入7.5g(78mmol)的MeSO3H。10分鐘后，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，并且用2g的Na2S2O3終止。用100mL的CH2Cl2稀釋，并且用100mL的1N NaOH洗滌。水層用2份120mL的CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用80mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上純化用含1-4％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到3.82g的化合物24。C15H21BrNO2的計(jì)算值m/z＝326.1；實(shí)測(cè)值m/z＝326.1。
化合物18可以按照類似方法制備。C20H29BrNO2的計(jì)算值m/z＝394.1；實(shí)測(cè)值m/z＝394.1。
方法F向2.4g(6.1mmol)的化合物18、1.5g(9.3mmol)的3-氰基苯基硼酸和0.67g(0.6mmol)的Pd(PPh3)4在30mL MeOH-甲苯(1∶1)中溶液內(nèi)加入6mL的2N Na2CO3。該混合物在回流下攪拌18小時(shí)和濃縮。將殘余物溶解在50mL的飽和NaHCO3中，并且用3份80mL的乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用50mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物在硅膠上純化，用含1-3％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到1.42g的化合物19。C27H33N2O2的計(jì)算值m/z＝417.3；實(shí)測(cè)值m/z＝417.4。
化合物27可以按照類似方法制備。C32H34F2N3O3的計(jì)算值m/z＝546.2；實(shí)測(cè)值m/z＝546.1。
方法G向0.05g(0.12mmol)的化合物19在2mL甲苯中的溶液內(nèi)加入0.12g(3mmol)的NaH(60％)。攪拌10分鐘后，加入0.04g(0.2mmol)的4-氯-3-三氟甲基苯胺在1mL甲苯中的溶液。將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)并且冷卻至室溫。傾入20g的冰，并且用2份30mL的乙酸乙酯萃取。合并的由此用20mL的鹽水洗滌和濃縮。殘余物通過(guò)制備TLC純化，用含10％MeOH的CH2Cl2加1％NH4OH洗脫得到0.018g的化合物20A。CHNO的計(jì)算值m/z＝；實(shí)測(cè)值m/z＝580.3。
下列化合物可以按照類似方法制備。
化合物20BC32H34Cl2N3O的計(jì)算值m/z(M+1)+＝546.2；實(shí)測(cè)值m/z＝546.1。
化合物20CC32H34ClFN3O的計(jì)算值m/z(M+1)+＝530.2；實(shí)測(cè)值m/z＝530.1。
化合物20DC32H34F2N3O的計(jì)算值m/z(M+1)+＝514.2；實(shí)測(cè)值m/z＝514.1。
化合物20EC32H34Cl2N3O的計(jì)算值m/z(M+1)+＝546.2；實(shí)測(cè)值m/z＝546.1化合物20FC32H34F2N3O的計(jì)算值m/z(M+1)+＝514.2；實(shí)測(cè)值m/z＝514.1下列化合物還可以通過(guò)類似化學(xué)制備
方法H將3.8g(11.7mmol)的化合物24和3.0g(13.8mmol)的(Boc)2O在60mL的MeOH中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)和濃縮。殘余物在硅膠上純化，用含5-25％乙酸乙酯的己烷洗脫得到3.45g的化合物25。C20H29BrNO4的計(jì)算值m/z＝426.1；實(shí)測(cè)值m/z＝426.2。
方法1向0.37g(3mmol)的3，4-二氟苯胺在3mL甲苯中的溶液內(nèi)加入1.6mL(3.2mmol)存在于甲苯中的2M AlMe3。室溫下攪拌20分鐘后，加入1g(2.35mmol)的化合物25在3mL甲苯中的溶液。該混合物在回流下攪拌30分鐘并且冷卻至室溫。用100mL的醚稀釋，用50mL 0.5NHCl、50mL的鹽水洗滌，并且濃縮。殘余物在硅膠上純化，用含5-25％乙酸乙酯的己烷加1％NH4OH洗脫得到0.64g的化合物26。C25H30BrF2N2O3的計(jì)算值m/z＝523.1；實(shí)測(cè)值m/z＝523.1。
方法J向0.17g(0.31mmol)的化合物27在3mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入3mL TFA。該混合物在室溫下攪拌40分鐘并且濃縮。用30mL CH2Cl2稀釋，用20mL飽和NaHCO3和15mL的鹽水洗滌。濃縮得到0.124g的粗化合物28。C27H26F2N3O的計(jì)算值m/z＝446.2；實(shí)測(cè)值m/z＝446.1。
方法K向0.02g(0.045mmol)的化合物28在1.5mL的CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.05g(0.Smmol)的Et3N和0.02g(0.2mmol)Ac2O。該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。直接制備TLC純化用含10％MeOH的CH2Cl2洗脫得到0.02g的化合物29A。C29H28F2N3O2的計(jì)算值m/z＝488.2；實(shí)測(cè)值m/z＝488.1。
下列化合物可以按照類似方法制備。
化合物29BC28H28F2N3O3S的計(jì)算值m/z＝524.2；實(shí)測(cè)值m/z＝524.1。
化合物29CC30H30F2N3O3的計(jì)算值m/z＝518.2；實(shí)測(cè)值m/z＝518.1。
化合物29DC32H35F2N4O2的計(jì)算值m/z＝545.2；實(shí)測(cè)值m/z＝545.1。
化合物29EC29H31F2N4O3S的計(jì)算值m/z＝553.2；實(shí)測(cè)值m/z＝553.1化合物29FC29H31F2N4O3S的計(jì)算值m/z＝553.2；實(shí)測(cè)值m/z＝553.1MCH受體結(jié)合試驗(yàn)通過(guò)在4C下用5mM HEPES溶解細(xì)胞15分鐘制備表達(dá)MCH受體的自CHO細(xì)胞膜。細(xì)胞溶解產(chǎn)物被離心(12.5000×g，15min)且球(pellet)再次懸浮在5mM HEPES中。對(duì)于各96-孔平板(Microlite，Dynex Technologies)，1mg的細(xì)胞膜與10mg的小麥胚凝集素SPA珠(Amersham)在4C下在10ml結(jié)合緩沖液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％ BSA)的體積中溫育5分鐘。膜/珠混合物被離心(1500×g，3.5min)，抽吸上清液，且球再次懸浮在10ml結(jié)合緩沖液中。隨后重復(fù)離心，抽吸且再次懸浮。膜/珠混合物(100μl)隨后加入到含50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的適當(dāng)濃度的化合物(4X所需終濃度)的96-孔平板中。非特異性結(jié)合通過(guò)在結(jié)合反應(yīng)中包括1μM MCH來(lái)測(cè)定。該結(jié)合反應(yīng)在室溫下溫育2小時(shí)。隨后平板在TOPCOUNT微量平板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)中分析。分析數(shù)據(jù)且用GraphPad Prism測(cè)定Ki值。
對(duì)于本發(fā)明的化合物，觀察到MCH受體結(jié)合活性(Ki值)的范圍是約3nM-約1500nM。本發(fā)明的化合物具有的結(jié)合活性在約3nM-約1000nM的范圍。
表1結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM)
結(jié)構(gòu) Avg.MCH 結(jié)構(gòu) Avg.MCHKi(nM) Ki(nM) 雖然本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施方式
加以描述，但許多變化、改進(jìn)和其他方案對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。所有這些變化、改進(jìn)和方案屬于本發(fā)明的思想和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物 式 I或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中Ar1是芳基，雜芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)和當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同和各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，或兩個(gè)相鄰R7可以連接在一起構(gòu)成亞烷基二氧基，選自 或 或當(dāng)Ar1是(R7)p-取代的芳基時(shí)，其中R7和式I中所示相連的苯環(huán)可以是通過(guò)下示的Y橋連 R1是H，烷基，芳基，芳烷基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜芳基，(苯乙烯基)甲基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，其中所述烷基，芳烷基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和環(huán)烷基中每個(gè)可以未取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的R7部分取代，-S(O2)NR8R9，S(O2)R5，C(O)OR8，C(O)R5，C(O)NR8R9，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)并且當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，OH，烷氧基，CN，鹵素，雜芳基，OC(O)OH；芳氧基，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，SR5，S(O2)R5和C(O)R5，或兩個(gè)相鄰的R7可以相連在一起構(gòu)成亞烷基二氧基，選自 或 R2，R3，R8和R9可以各自相同或不同并且各自獨(dú)立地是H或烷基；或R2和R3一起是亞烷基并且和與其相連的碳構(gòu)成3-7元環(huán)；R4是H，烷基，芳烷基，R5C(O)，R5S(O2)或 R5是烷基或芳基；R6是烷基，芳烷基或(R7)p-取代的芳烷基，其中p是1-5的數(shù)和當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，-S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5和C(O)R5，R10是芳基，雜芳基，(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的雜芳基，其中p是1-5的數(shù)并且當(dāng)p大于1時(shí)，各R7可以相同或不同并且各R7是氫或獨(dú)立地選自O(shè)H，烷氧基，CN，鹵素，NR8R9，C(O)NR8R9，N(R8)C(O)R5，N(R8)S(O2)R5，S(O2)NR8R9，C(O)OR8，OCF3，CF3，S(O2)R5，C(O)R5和雜環(huán)烷基或R10是亞烷基或雜亞烷基，其中該亞烷基或雜亞烷基與NR10的N相連構(gòu)成選自下列的雜環(huán)基環(huán) 和 X是N(R4)，O，S，S→O，S(O2)，C(O)或CH2；Y是O，CH2，C(O)，N(H)，N(R6)或S；k是0，1或2；m是0，1或2；n是0或2；和其中所述的烷基，亞烷基，雜亞烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳氧基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基和環(huán)烷基的每個(gè)可以是未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的R7部分取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ia 式 Ia或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R1是H，烷基或環(huán)烷基；R4是H或烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為式Ib 式 Ib或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為Ic 式 Ic或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R是H，烷基或環(huán)烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為Id 式 Id或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；R1獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；和Z是1或2個(gè)可以相同或不同的取代基并且獨(dú)立地選自鹵素，CF3和OCF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為Ie 式 Ie或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中q是1或2；Z獨(dú)立地選自Cl，CF3和F。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為If 式 If或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物，其中R選自CH3C(O)，CH3S(O2)，CH3CH2OC(O)，(CH3CH2)2NC(O)，(CH3)2NS(O2)，CH3CH2NHS(O2)和環(huán)丙基甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自 或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
9.一種治療重性抑郁、噪狂抑郁、焦慮、精神分裂和睡眠紊亂的方法，包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
10.一種治療重性抑郁、噪狂抑郁、焦慮、精神分裂和睡眠紊亂的方法，包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
11.一種治療代謝疾病、飲食疾病和糖尿病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
12.一種治療代謝疾病、飲食疾病和糖尿病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求8的化合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中該飲食疾病是飲食過(guò)多。
14.權(quán)利要求12的方法，其中該飲食疾病是飲食過(guò)多。
15.權(quán)利要求11的方法，其中該代謝疾病是肥胖。
16.權(quán)利要求12的方法，其中該代謝疾病是肥胖。
17.一種治療與肥胖有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
18.一種治療與肥胖有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求8的化合物或該化合物的藥學(xué)可接受鹽。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述的與肥胖有關(guān)的疾病是II型糖尿病，胰島素抗性，高脂血癥和高血壓。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述的與肥胖有關(guān)的疾病是II型糖尿病，胰島素抗性，高脂血癥和高血壓。
21.一種治療飲食疾病的方法，包括給需要該治療的患者施用一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或者該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自選擇抗肥胖和/或減食欲藥，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；其中該(a)和(b)化合物的量得到治療效果。
22.一種治療飲食疾病的方法，包括給需要該治療的患者施用一定量的第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求8的化合物，或者該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自選擇抗肥胖和/或減食欲藥，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；其中該(a)和(b)化合物的量得到治療效果。
23.一種藥物組合物，其含有第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或者該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自選擇抗肥胖和/或減食欲藥，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；藥學(xué)可接受載體。
24.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物含有第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求8的化合物，或者該化合物的藥學(xué)可接受鹽；一定量的至少一種其他化合物，該其他化合物(b)選自選擇抗肥胖和/或減食欲藥，例如β3激動(dòng)劑，擬甲狀腺藥物，厭食藥物，和NPY拮抗劑；藥學(xué)可接受載體。
25.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物含有第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求1的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體，例如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；和藥學(xué)可接受載體。
26.一種藥物組合物，其含有治療有效量的組合物，該組合物含有第一化合物，該第一化合物是權(quán)利要求8的化合物，或該化合物的藥學(xué)可接受鹽；至少一種其他化合物，選自醛糖還原酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑，二肽基蛋白酶抑制劑，胰島素(包括口服利用的胰島素制劑)，胰島素模擬物，甲福明，阿卡糖，PPAR-γ配體，例如曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮或GW-1929，磺酰脲，格列吡嗪，格列苯脲和氯磺丙脲；和藥學(xué)可接受載體。
27.一種含有與至少一種藥學(xué)可接受載體組合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
28.一種含有與至少一種藥學(xué)可接受載體組合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求8的化合物的藥物組合物。
29.一種制備含有至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)可接受載體的藥物組合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I的化合物，它是新的黑色素濃縮激素(MCH)的拮抗劑，以及制備該化合物的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明公開(kāi)了含有所述MCH拮抗劑的藥物組合物以及利用它們治療肥胖、代謝疾病、飲食疾病，例如飲食過(guò)多和糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1592739SQ02823511
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月26日
發(fā)明者D·A·伯內(nèi)特, 吳文連 申請(qǐng)人:先靈公司