專利名稱：含有lhrh拮抗劑的注射液的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于防止LHRH-拮抗劑在溶液中聚集的利用加入有機生理耐受酸和/或表面活性劑的LHRH拮抗劑的注射水溶液，和它們制備。根據本發明制備的注射液額外導致生物利用率的提高并且使減小要施用的注射體積成為可能。
現有技術在卵細胞去除和輔助繁殖技術之前的受控卵巢刺激中，除了LHRH激動劑(例如曲普瑞林，布舍瑞林)之外，有時特別使用LHRH拮抗劑(西曲瑞克，加尼瑞克)，因為它們避免最初的促性腺激素內分泌增加并且立即導致促性腺激素-釋放激素的競爭抑制[EP 0 788 799A2；EP 0 299 402 B1]。目前在即用注射劑形式(Orgalutran)的含有甘露糖醇的0.5毫升水溶液中含有0.25毫克加尼瑞克的制劑中使用LHRH拮抗劑加尼瑞克。目前以兩種給藥形式提供LHRH拮抗劑西曲瑞克(Cetrotide)與含有1毫升用于重新配制的水的即用注射器組合的含有0.25毫克西曲瑞克的凍干劑，和與含有3毫升用于重新配制的水的即用注射器組合的含有3毫克西曲瑞克的凍干劑。但是LHRH拮抗劑不只是用于受控卵巢刺激，而且還用于激素依賴型癌癥例如前列腺癌的治療。象abarelix[WO 98/25642]或西曲瑞克[WO 00/47234]這樣的物質能用于此目的，在于LHRH拮抗劑可能是針對這種治療的市場上主要的激動劑(leuprolide，戈舍瑞林)的替代品。注意到Abarelix在水中或者生理介質中相對不好的溶解性，為了實現長期作用，必須使用長效制劑(depot formulation)。但是有人指出，LHRH拮抗劑好的溶解性也能引起長效作用[G.Jiang，J.Stakewski，R.Galyean，J.Dykert，C.Schteingart，P.Broqua，A.Aebi，M.L.Aubert，G.Semple，P.Robson，K.Akinsanya，R.Haigh，P.Riviere，J.Trojnar，J.L.Junien和J.E.Rivier，J.Med.Chem.，2001，44，453-467]。
本發明的描述本發明的目的是制備一種注射液，其利用其改進的溶解性實現LHRH拮抗劑的降低的注射體積和提高的注射濃度。同時，得以防止LHRH拮抗劑在相對高濃縮注射液中的聚集。
令人吃驚地發現，有機生理耐受酸、特別是羧酸、特別是羥基羧酸，但是優選葡糖酸，其自身或者與表面活性劑例如Tween組合，可以顯著提高LHRH拮抗劑的溶解性，因此顯著減小這些物質的聚集傾向。
因此本發明使得有可能制備用于注射的相對高濃度的LHRH拮抗劑水溶液。可以提到的LHRH拮抗劑是，例如，西曲瑞克，teverelix，D-63 153(Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Iso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)，加尼瑞克，Abarelix，抗排卵肽，azaline B。已發現必須使用過量的各種羧酸；等摩爾量不足夠。顯然，單獨通過與存在的堿性氨基酸殘基例如精氨酸，吡啶基丙氨酸，賴氨酸原位生成鹽不能解釋這種效果。同樣，不必選擇太高的表面活性劑濃度，因為否則溶液泡沫太多，接著表面活性劑誘導聚集。
同時，這些添加劑使生物利用率提高成為可能，因為它們在注射之后也顯著減緩體內自發聚集或者使得物質從作用部位更快地被吸收成為可能。已發現這樣的注射液降低的pH(例如pH＝2.5-3)對注射的局部耐受性沒有影響。通過提高濃度，有可能降低給藥體積，例如在西曲瑞克情況下，3毫克劑型從3毫升減小至1毫升。同樣已發現，利用這些添加劑，能實現好的貯存穩定性(參見實施例1)。雖然在25℃/60％下貯存6個月導致雜質增加，但是各種情況下內含物價值仍然毫無疑問在90％以上(作為貫例，藥學產品使用期最低值)。作為聚集的一個信號，濁度只是稍有增加。最大為8 FTU(根據歐洲藥典的formazin濁度單位)的混濁值是完全耐受的。
防腐劑，象例如苯酚或對-氯-間-甲酚沒有干擾，因此能另外用于溶液的防腐。使用常規的填充劑例如甘露糖醇，乳糖，葡萄糖和果糖同樣是可能的。
實施本發明途徑的描述實施例1500毫克 西曲瑞克2克 Tween 802.4克 葡糖酸δ內酯95克 甘露糖醇與注射用水混合至2升得到均勻溶液。然后將溶液滅菌過濾并且分配在安瓿中。在一開始和在2-8℃和25℃/60％相對濕度下貯存6個月之后對安瓿分析測定純度(HPLC)，含量(HPLC)，pH和聚集(濁度)。
分析結果
實施例2大約500毫克D-63153大約100毫克Tween 80大約475毫克甘露糖醇，用飽和葡糖酸δ內酯水溶液將pH調節至大約2.5。得到大約50毫升的體積。攪拌混合物直到得到澄清溶液。
分析結果開始時溶液的濁度是2.4FTU。24小時之后，測得的濁度為2.1FTU。溶液的純度曲線和含量(HPLC)保持不變。
LHRH拮抗劑D-63153的結構Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Iso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2實施例3大約100毫克Teverelix大約100毫克Tween 80大約475毫克甘露糖醇用飽和葡糖酸δ內酯水溶液將pH調節至大約2.5。得到大約10毫升的體積。攪拌混合物直到得到澄清溶液。
分析結果開始時溶液的濁度是6.8FTU。24小時之后，測得的濁度為8.4FTU。溶液的純度曲線和含量(HPLC)保持不變。
LHRH拮抗劑Teverelix的結構Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-Tyr-D-H-Cit-Leu-iPr-Lys-Pro-D-Ala-NH權利要求
1.LHRH拮抗劑的注射水溶液，其特征在于向LHRH拮抗劑中加入有機生理耐受酸。
2.根據權利要求1的注射水溶液，其特征在于加入羧酸。
3.根據權利要求1和2的注射水溶液，其特征在于加入羥基羧酸。
4.根據權利要求1至3的注射水溶液，其特征在于加入葡糖酸。
5.根據權利要求1至4的注射水溶液，其特征在于加入表面活性劑。
6.根據權利要求1至5的注射水溶液，其含有作為表面活性劑的Tween。
7.根據權利要求1的注射水溶液，其含有西曲瑞克，Teverelix，D-63 153(Ac-D-Nal-pCl-D-Phe-3-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-H-Cit-Iso-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)，加尼瑞克，Abarelix，抗排卵肽或AzalineB作為LHRH拮抗劑。
8.根據權利要求1至4的注射水溶液，其特征在于所述酸基于LHRH拮抗劑的量以至少等摩爾量存在。
9.根據權利要求1至8的LHRH拮抗劑注射水溶液，其中在2升注射用水中含有500毫克西曲瑞克2.4g葡糖酸6內酯2.0克Tween 8095.0克甘露糖醇。
10.根據權利要求1至8的LHRH拮抗劑注射水溶液，其含有500毫克D-63153100毫克Tween 80475毫克甘露糖醇，其使用飽和葡糖酸δ內酯溶液調節至50毫升。
11.根據權利要求1至8的LHRH拮抗劑注射水溶液，含有100毫克Teverelix100毫克Tween 80475毫克甘露糖醇，其使用飽和葡糖酸δ內酯溶液調節至10毫升。
12.LHRH拮抗劑注射水溶液的制備方法，其特征在于，或者-將LHRH拮抗劑，有機生理耐受酸和可有可無的表面活性劑和填充劑溶解于注射用水，進行用于注射目的的勻化和處理，或者-使用有機生理耐受酸的飽和水溶液溶解LHRH拮抗劑和可有可無的表面活性劑和填充劑，進行用于注射目的的勻化和處理。
13.根據權利要求12的方法，其特征在于使用羧酸、特別是羥基羧酸，但是優選葡糖酸。
全文摘要
含有LHRH拮抗劑的注射水溶液除了LHRH拮抗劑之外含有例如西曲瑞克，有機生理耐受酸和可有可無的表面活性劑還有填充劑。所述LHRH拮抗劑顯著改善了溶解性并且能以更高濃度制備并且具有改進的生物利用率。LHRH拮抗劑聚集傾向顯著減小。
文檔編號A61K47/10GK1592630SQ02823490
公開日2005年3月9日 申請日期2002年11月15日 優先權日2001年11月26日
發明者W·薩利克緹斯, H·鮑爾, M·理施爾, J·恩格爾, F·古斯雷恩, D·迪斯提法諾 申請人:贊塔里斯有限公司