抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的吡啶和喹啉衍生物的制作方法

專利名稱：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的吡啶和喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的化合物。更確切地，本發(fā)明涉及吡啶和喹啉衍生物，它們抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1、HIV-2和人巨細胞病毒(HCMV)的復制。
背景技術：
目前有大約七種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑(NRTI)、大約三種非核苷類RT抑制劑(NNRTI)和大約六種蛋白酶抑制劑(PI)得到官方批準用于HIV感染個體的治療。逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶是病毒所編碼的酶。個別藥物的臨床功效因藥物的屬性和分子靶而異。
美國專利No.5,268,389描述了某些硫代羧酸酯化合物，它們據(jù)說抑制HIV的復制。該文宣稱這些化合物對HIV-1的選擇性來自與HIV-1RT的高度特異性相互作用。
美國專利No.5,696,151涉及某些硫代酰胺，它們抑制HIV-1及其逆轉(zhuǎn)錄酶突變體的復制。
細胞培養(yǎng)物中和AIDS患者中耐受若干HIV-1特異性RT抑制劑的HIV-1毒株的迅速出現(xiàn)已經(jīng)引起人們對進一步在臨床中開發(fā)這些抑制劑的關注。例如參見Balzarini et al，J.Virology 67(9)5353-5359(1993)(“Balzarini I”)和Balzarini et al，Virology 192246-253(1993)(“Balzarini II”)。
已知藥物在長期功效上的失敗可能與劑量限制性和/或長期副作用的出現(xiàn)有關，或者更重要地，與藥物耐受性毒株的出現(xiàn)有關。RT抑制劑和蛋白酶抑制劑都趨于選擇對特定藥物顯示減少了的敏感性的毒株。而且，在作用于同一靶的藥物之間存在相當可觀的交叉耐受性。
已經(jīng)嘗試為消除病毒耐受性而聯(lián)合多種HIV-1 RT抑制劑。例如參見Balzarini I，出處見上。不過，仍然需要新的治療HIV的化合物，它作用于不同于現(xiàn)有藥物的靶(病毒或細胞)。
本發(fā)明的目的是提供這樣的化合物，它們本身能夠抑制或禁止HIV-1、HIV-2和HCMV的出現(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的化合物2-[[1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物1)、1，4-二甲苯基-雙-2-磺酰基吡啶N-氧化物(化合物23)、1，4-[1，2，4，5-四甲基芐基]-雙-(2′-磺酰基吡啶-N-氧化物)(化合物25)、2-(4′-叔戊基苯基甲基磺酰基)吡啶-N-氧化物(化合物40)、2-[1-(9-蒽基)甲基磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物51)、乙基-N-[4-(吡啶基-N-氧化物-2-磺?；谆?苯基羰基]氨基甲酸酯(化合物60)、2-[(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基甲基磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物61)、2-[[(2-硝基-5甲基苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物62)、2-[[[2，5-雙(1-甲基乙基)-4-溴苯基]甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物63)，2[[(3-硝基-4-氯苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物64)，2-[[(3，5-二硝基苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物65)，2-[[(3-甲基-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物66)，2-[[(3-硝基-4-甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物67)，2-[[(2-氯-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物69)，2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠-6-甲基吡啶-N-氧化物(化合物73)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-6-氯吡啶-N-氧化物(化合物76)、2-(2，5-二甲基苯基甲基磺酰基)-6-氯吡啶-N-氧化物(化合物77)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-4，6-二甲基吡啶-N-氧化物(化合物81)、2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠吡啶(化合物106)、8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯基乙基)磺?；鵠喹啉(化合物107)、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基乙基]磺?；鵠吡啶(化合物123)、3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物124)、3-氯-2-[[氯-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物125)、3-氯-2-[(苯基甲基)硫基]吡啶-N-氧化物(化合物132)、3-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]吡啶-N-氧化物(化合物133)、4-(1，1-二甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]吡啶-N-氧化物(化合物134)、3-氯-2-[(苯基甲基)亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物136)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物137)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]亞磺?；鵠-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物138)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物139)、氯化2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]-1-甲基吡啶鎓(化合物142)、2-芐硫基-3-硝基吡啶(化合物146)、2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶(化合物148)、6-氯-(2-芐硫基)吡啶-N-氧化物(化合物149)、2-(2，5-二甲基芐基磺?；?吡啶(化合物150)、5-氯-2-(芐硫基)吡啶-N-氧化物(化合物151)、2-(N-甲基-3-哌啶基甲硫基)吡啶-N-氧化物(化合物156)、2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶鹽酸鹽(化合物157)、2-(1-氰基-2-苯基乙烯硫基)吡啶-N-氧化物(化合物158)、2-[1-氰基-2-(對-甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物(化合物159)、2-[1-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物(化合物160)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠吡啶(化合物161)、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫基]-4-甲基喹啉(化合物162)、2-(2，5-二甲基苯基)甲基亞磺?；?吡啶(化合物163)和它們的藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可用于體外和體內(nèi)抑制HIV-1、HIV-2和HCMV的復制。這些化合物也可用于由這些病毒所致疾病的治療或預防性處置。
本發(fā)明另外涉及藥物組合物，含有一種或多種上述化合物和藥學上可接受的載體。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及下列新穎的化合物2-[[1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物1)、1，4-二甲苯基-雙-2-磺酰基吡啶N-氧化物(化合物23)、1，4-[1，2，4，5-四甲基芐基]-雙-(2′-磺酰基吡啶-N-氧化物)(化合物25)、2-(4′-叔戊基苯基甲基磺?；?吡啶-N-氧化物(化合物40)、2-[1-(9-蒽基)甲基磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物51)、乙基-N-[4-(吡啶基-N-氧化物-2-磺?；谆?苯基羰基]氨基甲酸酯(化合物60)、2-[(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基甲基磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物61)、2-[[(2-硝基-5甲基苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物62)、2-[[[2，5-雙(1-甲基乙基)-4-溴苯基]甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物63)，2[[(3-硝基-4-氯苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物64)，2-[[(3，5-二硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物65)，2-[[(3-甲基-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物66)，2-[[(3-硝基-4-甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物67)，2-[[(2-氯-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物69)，2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺酰基]-6-甲基吡啶-N-氧化物(化合物73)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-6-氯吡啶-N-氧化物(化合物76)、2-(2，5-二甲基苯基甲基磺?；?-6-氯吡啶-N-氧化物(化合物77)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-4，6-二甲基吡啶-N-氧化物(化合物81)、2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺酰基]吡啶(化合物106)、8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯基乙基)磺酰基]喹啉(化合物107)、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基乙基]磺?；鵠吡啶(化合物123)、3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物124)、3-氯-2-[[氯-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物(化合物125)、3-氯-2-[(苯基甲基)硫基]吡啶-N-氧化物(化合物132)、3-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]吡啶-N-氧化物(化合物133)、4-(1，1-二甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]吡啶-N-氧化物(化合物134)、3-氯-2-[(苯基甲基)亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物136)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物137)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]亞磺酰基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物138)、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物139)、氯化2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]-1-甲基吡啶鎓(化合物142)、2-芐硫基-3-硝基吡啶(化合物146)、2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶(化合物148)、6-氯-(2-芐硫基)吡啶-N-氧化物(化合物149)、2-(2，5-二甲基芐基磺?；?吡啶(化合物150)、5-氯-2-(芐硫基)吡啶-N-氧化物(化合物151)、2-(N-甲基-3-哌啶基甲硫基)吡啶-N-氧化物(化合物156)、2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶鹽酸鹽(化合物157)、2-(1-氰基-2-苯基乙烯硫基)吡啶-N-氧化物(化合物158)、2-[1-氰基-2-(對-甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物(化合物159)、2-[1-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物(化合物160)、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠吡啶(化合物161)、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫基]-4-甲基喹啉(化合物162)、2-(2，5-二甲基苯基)甲基亞磺?；?吡啶(化合物163)和它們的藥學上可接受的鹽。
將為本領域技術人員所顯而易見的是，某些本發(fā)明化合物可能具有至少一個不對稱的碳原子，因此這類化合物的所有異構體、包括非對映體和旋轉(zhuǎn)異構體都被視為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括(+)-與(-)-異構體的純凈形式和混合物，包括外消旋混合物。異構體可以利用常規(guī)技術加以制備，使旋光純的或旋光富集的原料反應或者分離本發(fā)明化合物的異構體。本領域技術人員將領會到，就本文有些化合物而言，一種異構體可能比其他異構體顯示更大的藥理活性。
也將為本領域技術人員所顯而易見的是，某些本發(fā)明化合物可以存在未溶劑化和溶劑化的形式，包括水合形式。一般而言，出于本發(fā)明的目的，具有藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式等同于未溶劑化形式。
也將為本領域技術人員所顯而易見的是，某些具有堿性基團的本發(fā)明化合物可以與有機和無機酸生成藥學上可接受的鹽。適合成鹽的酸的實例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、枸櫞酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領域技術人員熟知的其他礦質(zhì)酸和羧酸。鹽是這樣制備的，使游離堿形式與足量所需酸接觸，生成鹽。游離堿形式可以這樣再生，將鹽用適合的稀堿水溶液處理，例如稀碳酸氫鈉水溶液。游離堿形式在某些物理性質(zhì)上多少不同于各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽仍然等同于各自的游離堿形式。
也將為本領域技術人員所顯而易見的是，某些本發(fā)明化合物可能是酸性的(例如含有羧基的化合物)。根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物可以與無機和有機堿生成藥學上可接受的鹽。這類鹽的實例有鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、金和銀的鹽。還包括與藥學上可接受的胺所生成的鹽，例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。
如本文所公開的化合物可以借助本領域技術人員已知的多種方法加以制備。例如，美國專利No.3,960,542、4,019,893、4,050,921和4,294,970——各自的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考——描述了制備2-硫代-、2-亞磺酰基-和/或2-磺酰基-吡啶N-氧化物衍生物的方法。例如，母體2-硫代吡啶N-氧化物例如可以借助兩種工藝制備(1)在酸受體的存在下，例如堿土金屬氫氧化物，使2-氯吡啶N-氧化物與適當?shù)牧虼挤磻?2)使2-巰基吡啶N-氧化物與適合的鹵化物反應，后者優(yōu)選但不限于芐基型。這兩種工藝的收率是相當?shù)摹?br> 如上生成的芳基(或雜芳基)烷硫基吡啶可以借助本領域技術人員熟知的方法加以氧化。氧化作用牽涉硫和氮在單一的制備步驟中都轉(zhuǎn)化為它們更高的氧化態(tài)。在這種情況下，產(chǎn)物是砜，因為氧化順序是硫化物→亞砜→砜→砜N-氧化物。最普遍采用的氧化劑是但不限于含30-50％過氧化氫的冰乙酸。三當量過氧化物是必要的。芳基(或雜芳基)烷硫基吡啶-N-氧化物向類似的亞磺?；蚧酋；衔锏霓D(zhuǎn)化作用可以采用一或二當量氧化劑來完成，選自但不必限于過氧化氫、過乙酸和芳族過氧酸。過氧化物與底物之比因所需產(chǎn)物而異。
所采用的溶劑可以因氧化劑而異，如文獻所述(Katritsky andLagowski，Chemistry of the Heterocyclic N-Oxides，Academic Press，1971)。若使用過氧化氫，則冰乙酸和水是優(yōu)選的，若使用芳族過氧酸，則非極性溶劑是優(yōu)選的，例如氯仿。若采用水作為溶劑，則一般使用鎢、釩、鋯或鉬鹽催化劑(美國專利No.3,005,852、3,006,962與3,006,963和英國專利No.1,335,626；各自的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考)。溫度和時間是所采用的硫化物的函數(shù)，在水和乙酸的情況下，溫度從約50℃至回流，在氯仿的情況下，溫度從約0℃至約60℃。
2-(α-芳基-α-氯甲基磺?；?吡啶-N-氧化物的合成也是已知的，描述在美國專利4,360,677中，其內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。普遍用在這些化合物制備中的原料類型是本領域技術人員已知的。這些母體2-芳基甲基磺?；拎?N-氧化物可以借助美國專利No.3,960,542所述方法制備。它們隨后轉(zhuǎn)化為(α-氯甲基磺?；?吡啶-N-氧化物，這可以利用已知工藝的改進來進行(C.Y.Meyers，et al.，J.Org.Chem.，91，7510(1969)；C.Y.Meyers，et al.，Tetrahedron Lett.，1105(1974)；各自的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考)。
溶劑N，N-二甲基甲酰胺在使用時無需干燥。在使用前將氫氧化鈉(97-98％)新鮮研磨成粉末，小心避免長時間暴露于水分。溫度一般可以維持在約-5至約+5℃，反應時間在約25與約35分鐘之間。
取代的吡啶N-氧化物化合物的合成描述在美國專利No.4,394,155和外國專利公報EP 36388中，各自的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。取代的吡啶N-氧化物化合物一般是這樣制備的，例如首先制備適當?shù)牧虼衔铩Ｔ谑覝氐獨夥障拢蛉〈幕蚍侨〈钠S硫醇溶解在適合溶劑(例如C1至C4脂族醇，優(yōu)選甲醇)中的溶液加入基本等摩爾量的堿金屬醇化物，同時攪拌。將所得溶液緩慢加入到取代的吡啶N-氧化物鹽酸鹽的溶液中，后者已經(jīng)用基本等摩爾量的堿金屬醇化物處理過。硫醇化物陰離子與吡啶N-氧化物的摩爾比維持在約1，攪拌、氟氣氛和室溫下的反應也維持在全部反應期間。所有反應物都已被混合后，使反應混合物回流約一至約六小時。將反應混合物倒入大量冰水，有硫代產(chǎn)物沉淀出來，過濾，用水洗滌若干次，風干，從醇中重結(jié)晶，例如濕乙醇。
硫代化合物可以被已知手段氧化為所需的亞磺酰基或磺?；衔铮缭跀嚢柘?，在約-10至約10℃下，向間-氯過苯甲酸的氯仿溶液加入硫代化合物溶于過量氯仿的溶液。將反應容器塞住，在約0℃下保持約24小時。過濾除去副產(chǎn)物間-氯苯甲酸，將其余氯仿溶液用碳酸氫鈉水溶液、再用水徹底洗滌。將氯仿溶液干燥(例如用無水硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑。可以使最終的產(chǎn)物從適合的溶劑(例如低級醇)中重結(jié)晶。
本發(fā)明化合物可以按本領域技術人員已知的任何常規(guī)劑型給藥。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以利用常規(guī)的藥學上可接受的賦形劑與添加劑和常規(guī)技術加以制備。這類藥學上可接受的賦形劑和添加劑包括無毒的可相容的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。所有給藥途徑都涵蓋在內(nèi)，包括但不限于腸胃外、透皮、皮下、肌內(nèi)、舌下、吸入、直腸和局部。
因而，適當?shù)膯卧o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、扁囊劑、顆粒劑、溶液或懸液、舌下與頰部給藥劑型、氣霧劑、植入物；皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)或直腸給藥劑型。
在制備片劑形式的固體組合物時，可以向微粉化或非微粉化的本發(fā)明化合物加入濕潤劑，例如月桂劑硫酸鈉，再與藥物載體混合，例如二氧化硅、明膠淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等。片劑可以包有蔗糖、各種聚合物或其他適當?shù)奈镔|(zhì)。片劑經(jīng)過處理，可以具有延長了或延遲了的活性，并且連續(xù)或者在預定間隔釋放預定量的活性成分，例如使用離子型樹脂等。
明膠膠囊劑形式的制備物例如可以這樣得到，將活性成分與稀釋劑混合，例如二醇或甘油酯，再將所得混合物摻入軟或硬明膠膠囊內(nèi)。
糖漿劑或酏劑形式的制備物可以含有活性成分以及例如甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯作為抗菌劑、矯味劑和適當?shù)纳亍?br> 水可分散的粉劑或顆粒劑可以含有活性成分，例如混合有分散劑、濕潤劑或懸浮劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑和/或其他矯味劑。
利用栓劑可以提供直腸給藥，它例如可以使用在直腸溫度下融化的粘合劑加以制備，例如可可脂或聚乙二醇。
例如利用水懸液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液可以提供腸胃外、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，其中含有藥理學上可相容的分散劑和/或增溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
因而，為了制備用于靜脈內(nèi)注射的水溶液，有可能使用助溶劑，例如醇，例如乙醇，或二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，和親水性表面活性劑，例如吐溫80。可肌內(nèi)注射的油溶液例如可以這樣制備，將活性成分用甘油三酯或甘油酯增溶。
例如利用霜劑、軟膏劑或凝膠劑可以提供局部給藥。
利用多層貼劑或藥庫可以提供透皮給藥，其中含有活性成分和適當?shù)娜軇?br> 例如利用氣霧劑可以提供吸入給藥，其中含有脫水山梨醇三油酸酯或油酸，以及例如三氯氟代甲烷、二氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷或任何其他生物學可相容的推進劑；還有可能使用含有活性成分本身或與賦形劑締合的系統(tǒng)，為粉末形式。
活性成分還可以被配制成微囊劑或微球體，例如脂質(zhì)體，可選地含有一種或多種載體或添加劑。
植入物是一種長期釋放的劑型，它們可以用在慢性治療的情況下。它們可以被制成油懸液的形式或者微球體在等滲介質(zhì)中的懸液形式。
本文所述化合物用于治療上述疾病或病癥的每日劑量為約0.001至約100mg/kg體重每天，優(yōu)選約0.001至約10mg/kg。就平均體重70kg而言，劑量水平因此為約0.1至約700mg藥物每天，分單次或2-4次給藥。任何上述劑量范圍可以按大于每天的間隔給藥，例如每周四次之一，歷經(jīng)若干周或更長時間。不過，精確的劑量是由主治醫(yī)師確定的，并且依賴于所給藥的化合物的效力、患者的年齡、體重、病情和反應。
能夠與藥學上可接受的載體混合制成單一劑型的本發(fā)明化合物的治療有效量將因受治療者的年齡與條件和特定給藥方式而異。一般而言，本發(fā)明化合物最可取的給藥濃度水平一般將提供有效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的結(jié)果，不會導致任何醫(yī)學上不可接受的有害副作用。
盡管本發(fā)明化合物可以作為單一的活性藥物試劑給藥，不過這些化合物也可以與一種或多種其他藥物試劑聯(lián)合使用，它們不會對本發(fā)明化合物的活性有害，或者它們與本發(fā)明化合物的組合將不會對受治療者產(chǎn)生有害影響。事實上，本發(fā)明化合物可以與其他抗病毒劑或其他可用于治療由病毒感染所致病癥的試劑聯(lián)合使用。
下列實施例僅供闡述本發(fā)明的某些方面，不應被解釋為限制。
實施例1
2-[[1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]磺?；鵠-吡啶-N-氧化物的制備 (化合物1)向攪拌著的室溫的3.0g(0.01mol)2-[[1-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)乙基]硫基]-吡啶-N-氧化物的10ml甲醇溶液加入0.12g Na2WO4，繼之以歷經(jīng)20分鐘加入35％過氧化氫。利用室溫水浴冷卻放熱反應。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加另外1.3g 35％ H2O2。使混合物溫熱至35-43℃達2小時，然后在室溫下攪拌過夜。然后將混合物用5ml乙醇、10ml水和5ml濃HCl處理，在蒸汽錐上加熱1小時。將混合物冷卻，用20ml水稀釋，過濾除去固體。濾液用濃氫氧化銨水溶液調(diào)至堿性，得到粘性固體。將該固體溶于30ml水與3ml濃HCl，濾出一些不溶性物質(zhì)。將濾液堿化，得到固體沉淀，濾出，用水洗滌，干燥過夜。干燥固體重0.85g，在165-170℃下融化。重結(jié)晶，得到固體，熔點為184-188℃，紅外和NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例21，4-二甲苯基-雙-2-磺酰基吡啶-N-氧化物的制備 (化合物23)向14g 1，4-二甲苯基-雙-2-硫代-吡啶-N-氧化物在175ml冰乙酸中的混合物加入20ml H2O2(30％水溶液)。將混合物攪拌過周末，然后加入另外8ml 30％H2O2，將混合物加熱至50-60℃達2小時。將混合物冷卻，蒸發(fā)至干。然后加入氯仿，使混合物沸騰，然后冷卻，放置過夜。濾出不溶性產(chǎn)物，用乙醇洗滌，再用氯仿洗滌。得到13.6g最終產(chǎn)物，熔點為233-235℃。C18H16N2S2的分析計算值C＝51.42；H＝3.84；N＝6.66。實測值C＝47.39，H＝4.10；N＝6.74。
實施例31，4-[1，2，4，5-四甲基芐基]-雙-(2′-磺?；拎?N-氧化物)的制備 (化合物25)向1，4-[1，2，4，5-四甲基芐基]-雙-(2′-硫代吡啶-N-氧化物)在175ml冰乙酸中的混合物加入25ml 30％H2O2水溶液。將反應混合物攪拌過夜，然后加入另外25ml 30％H2O2水溶液，將混合物在50-60℃下加熱4小時。然后加入600ml水和100g冰。濾出白色固體，在室溫下干燥，熔點為242-244℃?；厥章蕿?.2g。紅外光譜與該結(jié)構一致。
實施例42-(4′-叔戊基苯基甲基磺?；?吡啶-N-氧化物)的制備 (化合物40)使2.9g(0.01mol)2-(4′-叔戊基苯基甲硫基)吡啶-N-氧化物)與50ml氯仿和80ml pH 7.5磷酸鹽緩沖液的混合物維持在40℃下，同時加入4g(0.02mol)85％間-氯過苯甲酸(MCPBA)的50ml氯仿溶液。將混合物攪拌過夜，然后分離氯仿相，用碳酸氫鈉洗滌，潷析，經(jīng)無水Na2SO4干燥。從Na2SO4中過濾氯仿，蒸發(fā)，得到2.5g油，沒有結(jié)晶。紅外光譜與該結(jié)構一致。
實施例52-[1-(9-蒽基)甲基磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備
(化合物51)將14.27g(0.045mol)2-[1-(9-蒽基)甲硫基-吡啶-N-氧化物在250ml氯仿中的混合物冷卻至10℃，攪拌。然后緩慢加入18g(0.09mol)間-氯過苯甲酸的250ml氯仿溶液，使反應混合物溫熱至室溫，在該溫度下保持過夜。將反應混合物用NaHCO3水溶液洗滌，分離氯仿層，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾氯仿溶液，除去溶劑。殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到10g(66％)固體，熔點為213-215℃。C20H15N3S的計算值C＝68.76；H＝4.33；N＝4.01.實測值C＝67.32；H＝4.25；N＝3.89.
實施例6乙基-N-[4-(吡啶基-N-氧化物-2-磺酰基甲基)苯基羰基]氨基甲酸酯的制備 (化合物60)向5.86g(0.020mol)4-[((1-氧代-2-吡啶基)磺酰基)甲基]苯甲酸的50ml二氯甲烷溶液加入2g三乙胺。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在0℃下加入1.9ml ClCO2Et，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該混合物加入1.78g尿烷(H2NCO2Et)，使混合物回流60分鐘。將反應混合物在減壓下蒸發(fā)，溶于乙醇，倒入水中。濾出固體，用乙醚洗滌，風干，得到2g產(chǎn)物，熔點為90-92℃。NMR光譜與該結(jié)構一致。
實施例72-[(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基甲基磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備
(化合物61)制備6.0g(0.017mol)2-[(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基甲硫基]-吡啶-N-氧化物、0.02g Na2WO4與10ml冰乙酸的混合物，加熱至40℃。向上述混合物加入4.25ml(0.017mol)35％過氧化氫。然后將全部混合物加熱至85℃達1小時，冷卻，然后倒入冰水中。濾出固體產(chǎn)物，干燥，得到7.1g粗物質(zhì)。該粗物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶，得到3.0g純產(chǎn)物，熔點為137-139℃。
實施例82-[[(2-硝基-5-甲基苯基)甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物的制備 (化合物62)將5.0g(0.02mol)2-[[(5-甲基-2-硝基苯基)甲基]亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物懸浮在30ml冰乙酸中。攪拌該漿液，同時滴加3.6g 40％過乙酸(1.11mol)。加入后，將混合物加熱至60℃達4小時，冷卻，在室溫下攪拌過夜。用NaHSO3破壞過量的過乙酸?；旌衔镉肒2CO3溶液中和，將固體過濾，用水洗滌。干燥后，固體在178-183℃下融化，NMR與所提出的結(jié)構一致。
實施例92-[[[2，5-雙-(1-甲基乙基)-4-溴苯基]甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物的制備
(化合物63)向3.0g(0.0079mol)2-[[[2，5-雙-(1-甲基乙基)-4-溴苯基]-甲基]硫基]-吡啶-N-氧化物、50ml甲醇與0.1g Na2WO4的混合物滴加過氧化氫水溶液(1.6g)。將懸液在回流下加熱2小時，全部原料溶解。從混合物中除去約25ml甲醇，使其余溶液在室溫下結(jié)晶。結(jié)晶性物質(zhì)的熔點為161-175℃，濾出，從甲醇中重結(jié)晶，所得熔點為171-174℃。紅外和NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例102-[[(3-硝基-4-氯苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物64)歷經(jīng)1小時向14.0g(0.0426mol)2-[[(4-氯-3-硝基苯基)甲基]亞磺?；鵠-吡啶-N-氧化物在35ml乙酸中的混合物滴加10.1g過乙酸(40％乙酸溶液)。反應混合物的溫度升至27℃，然后在燒瓶上安裝水浴，保持溫度在25℃。加入后，將混合物加熱至70℃達5小時。將混合物冷卻，加入另外20ml乙酸和固體硫酸氫鈉和水，以破壞過量的過乙酸。將含水混合物用碳酸鉀中和，在冰浴中冷卻，以沉淀出幾乎白色的固體。濾出該固體，用水洗滌，在真空下干燥過夜，熔點為162-164℃。紅外和NMR光譜都與所提出的結(jié)構一致。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到針樣白色晶體，熔點為168-170℃。
C12H9ClN2O5S的C.H.N計算值C＝43.85％；H＝2.76％；N＝8.52％.實測值C＝43.27％；H＝2.65％；N＝8.21％.
實施例112-[[(3，5-二硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備
(化合物65)歷經(jīng)0.5小時向14.0g(0.043mol)2-[[(3，5-二硝基苯基)甲基]亞磺?；鵠-吡啶-N-氧化物的35ml冰乙酸溶液滴加8.2g 40％過乙酸的乙酸溶液，同時攪拌。加入完全后，將混合物加熱至70℃達4.5小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入另外2.0g 40％過乙酸，將混合物加熱至45-50℃達3小時，同時攪拌?；旌衔镒?yōu)橄喈敵?，因此加?0ml冰乙酸，使能夠更好地攪拌，繼續(xù)在70℃下加熱1小時，繼之以在30℃下攪拌過夜。少量等分試樣的分析表明仍然含有一些亞砜，因此繼續(xù)在65-70℃下加熱4小時。然后加入100ml水和亞硫酸氫鈉，破壞過量的過乙酸?；旌衔镉锰妓徕浿泻椭羛H 4后，濾出白色固體，然后在真空下干燥。收率為11.5g或79％，熔點為198-201℃。該物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體，熔點為202-204℃。紅外和NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例122-[[(3-甲基-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物66)在室溫下，向9.5g 2-[[(3-甲基-4-硝基苯基)甲基]亞磺酰基]-吡啶-1-氧化物在50ml乙酸中的混合物滴加9.17g 40％過乙酸的乙酸溶液，同時攪拌。加入后，需要短時間的加熱以完成反應。然后加入亞硫酸氫鈉破壞過量過乙酸，繼之以加入200ml水和碳酸鉀，以中和酸性溶液。濾出白色固體，用水洗滌。收率為9.7g，熔點為160-162℃。紅外和NMR光譜支持了所提出的結(jié)構。
實施例13
2-[[(3-硝基-4-甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物67)在室溫下，歷經(jīng)1.5小時向12.1g(0.042mol)2-[[(4-甲基-3-硝基苯基)甲基]亞磺?；?吡啶-1-氧化物在35ml乙酸中的混合物滴加9.2g(1.16mol)40％過乙酸的乙酸溶液。將反應混合物加熱至70℃達2小時，然后冷卻，在室溫下攪拌過夜。另在70℃下加熱5小時，然后小部分混合物的分析表明仍然含有一些原料。在70℃下加熱攪拌2小時，然后在室溫下放置過周末，以完成反應。然后用亞硫酸氫鈉破壞過量過乙酸，繼之以加入100ml水，用碳酸鉀中和。將含水混合物在冰浴中冷卻，以沉淀出黃色/白色晶體。濾出它們，用水洗滌，干燥。從乙醇中重結(jié)晶，得到2.9g白色絨毛狀針晶，熔點為154-156℃。紅外和NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例142-[[(2-氯-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物69)在室溫下，歷經(jīng)0.5小時向由16.1g(0.055mol)2-[[(2-氯-4-硝基苯基)-甲基]亞磺?；鵠-吡啶-1-氧化物與60ml乙酸組成的混合物滴加13.5g(1.3mol)過乙酸的乙酸溶液(40％)。將混合物在70℃下加熱6小時。按通常方式處理反應，但是產(chǎn)物被證實為原料與所需砜的混合物。隨后將所分離的物質(zhì)(10g)——估計含有約16％亞砜——重新溶于40ml乙酸，加入1.33g 40％過乙酸的乙酸溶液。將混合物在70℃下加熱7小時，然后在室溫下攪拌過夜。用亞硫酸氫鈉破壞過量過乙酸，然后將混合物倒入冰水中，然后用碳酸鉀中和。濾出固體，干燥，熔點為199-201℃。NMR光譜支持所提出的結(jié)構。
實施例152-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠-6-甲基吡啶-N-氧化物的制備a)2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-6-甲基吡啶-1-氧化物的制備 將4.48g(0.020mol)2-溴-6-甲基吡啶鹽酸鹽、3.34g(0.022mol)2，5-二甲基芐硫醇與0.88g(0.022mol)粉狀氫氧化鈉在35ml DMF中的混合物一起在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物倒入水中，濾出沉淀，用水洗滌。收率為1.96g或38％。
b)2-[(2，5-二甲基苯基)甲基磺?；鵠-6-甲基吡啶-1-氧化物的制備 將上步(a)中所分離的硫化物溶于15ml冰乙酸，然后加入2ml 30％過氧化氫以及50mg鎢酸鈉。將反應混合物在40℃下加熱2小時，冷卻，倒入水中，以沉淀出產(chǎn)物。收率為1.53g。
c)2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠-6-甲基吡啶-N-氧化物的制備
(化合物73)在-10-0℃下，將上步(b)所制備的砜(1.53g或0.0053mol)加入到0.24g(0.006mol)NaOH、1.1g(0.007mol)四氯化碳與15ml DMF的混合物中。攪拌30分鐘后，反應混合物用水猝滅，濾出沉淀，用水洗滌，干燥。收率為1.67g，熔點為177℃，并分解。NMR光譜支持所提出的結(jié)構。
實施例162-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺酰基]-6-氯吡啶-N-氧化物的制備 (化合物76)向攪拌和冷卻著的5.44g(0.018mol)2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-6-氯吡啶-N-氧化物的100ml氯仿溶液加入12g(0.05mol)間-氯過苯甲酸的150ml氯仿溶液。將反應混合物在冰箱內(nèi)冷藏1天。除去所沉淀的間-氯過苯甲酸，將反應混合物用碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌。將氯仿相干燥，然后利用真空除去氯仿。固體產(chǎn)物(5.0g)的熔點為190℃-198℃，從乙醇/乙酸乙酯(95/5)中重結(jié)晶，得到3.2g(55％)產(chǎn)物。熔點為197-200℃。C15H16NO3SCl的分析計算值C＝55.27，H＝4.95，N＝4.30，S＝9.84，Cl＝10.88.實測值C＝55.20，H＝4.95，N＝3.98，S＝9.47，Cl＝10.83.
實施例172-(2，5-二甲基苯基甲基磺酰基)-6-氯吡啶-N-氧化物的制備 (化合物77)
向攪拌著的3.5g(0.0125mol)2-(2，5-二甲基苯基)-甲硫基)-6-氯吡啶-N-氧化物的75ml乙酸溶液加入150mg鎢酸鈉，然后歷經(jīng)10分鐘加入10g 30％過氧化氫。將反應混合物在45℃下加熱2小時，放置過夜。固體產(chǎn)物從乙醇/水(75/25)中重結(jié)晶。熔點為208-209℃。產(chǎn)物在1340和1180cm-1顯示歸因于SO2的IR譜帶。
實施例182-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-4，6-二甲基吡啶-N-氧化物的制備 (化合物81)向攪拌和冷卻著的2.88g(0.01mol)2-(1-(2，5-二甲基-苯基)乙硫基)-4，6-二甲基吡啶-N-氧化物的50ml氯仿溶液加入7.5g(0.043mol)80％活性間-氯過苯甲酸。將反應混合物在冰箱內(nèi)冷藏2天。除去所沉淀的間-氯過苯甲酸，將反應混合物用碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌。將氟仿相干燥，然后利用真空除去氯仿。固體產(chǎn)物(3.0g或98％)從乙醇/水中重結(jié)晶。熔點為201-204℃。C17H21SO3N的分析計算值C＝64.08，H＝6.62，N＝4.38，S＝10.03.實測值C＝62.53，H＝7.09，N＝4.16，S＝9.64.
實施例192-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺酰基]吡啶的制備 (化合物106)使2.0g(0.0064mol)2-[(2，5-二甲基苯基)-氯甲基磺?；鵠-吡啶N-氧化物、3.5g(0.026mol)PCl3與15ml氯仿的混合物回流1小時。加入乙醇以破壞過量PCl3，蒸發(fā)溶劑，得到2.6g粗產(chǎn)物。粗物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶，得到1.5g(79％)結(jié)晶性物質(zhì)，熔點為117-119℃。紅外和NMP光譜與該結(jié)構一致。C14H14ClNO2S的分析計算值C＝56.85；H＝4.77；N＝4.74.實測值C＝56.67；H＝4.78；N＝4.81.
實施例208-乙基-4-甲基-2-[(1-苯基乙基)磺酰基]-喹啉的制備 (化合物107)向4.5g 8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯基乙基)硫基]-喹啉在40ml乙酸中的混合物緩慢加入17.3g 40％過乙酸的乙酸溶液。將混合物在冰浴中攪拌3小時，加熱至室溫，然后在室溫下攪拌過夜。有白色沉淀生成，濾出之，從乙醇中重結(jié)晶，熔點為146.5-147.5℃。收率為2.7g。NMR光譜支持該結(jié)構。C22H25NO2S的C，H，N，S分析理論值C＝71.91；H＝6.86；N＝3.81；S＝8.73；實測值C＝71.73；H＝7.00；N＝3.53；S＝6.46.
實施例212-[[1-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基乙基]磺酰基]吡啶的制備 (化合物123)將原料(0.1g)置于2ml甲醇中，加入10滴40％Triton B。將混合物在40℃下加熱2小時，然后蒸發(fā)甲醇。NMR光譜與所提出的結(jié)構一致，化合物的熔點為91-93℃。
實施例22
3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物124)將3.0g 3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的15ml二甲基甲酰胺溶液冷卻至5℃，然后用0.5g NaOH處理。將混合物攪拌5分鐘，然后加入0.75ml甲基碘。將混合物再攪拌2小時，然后放置過夜。加入冷水，以沉淀出產(chǎn)物。濾出固體，用水洗滌，干燥，收率為2.4g，熔點為148-154℃。紅外光譜和C、H與N的元素分析確認了該結(jié)構。
實施例233-氯-2-[[氯(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物125)向2.2g(0.01mol)3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)-甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物的10ml二甲基甲酰胺(DMF)懸液加入2g(0.013mol)四氯化碳。將混合物冷卻至15℃，然后用0.5g(0.013mol)NaOH處理。攪拌混合物，使其溫熱至室溫達2小時。然后倒入冷水中，濾出固體，熔點為125-127℃。紅外和NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例243-氯-2-[(苯基甲基)硫基]吡啶-N-氧化物的制備
(化合物132)將5g 2，3-二氯吡啶-N-氧化物、4g硫化鈉與30ml水的混合物加熱至70℃達3小時。將混合物冷卻，然后滴加3.8g芐基氯。將所得混合物加熱至70℃達4小時，然后冷卻，用甲苯萃取。甲苯溶液用Na2SO4干燥，除去甲苯。然后加回10ml甲苯，濾出結(jié)晶性沉淀，用5ml冷甲苯洗滌。得到1.4g白色晶體，熔點為70-73℃。C、H與N的元素分析、紅外光譜和NMR光譜都與所提出的結(jié)構一致。從甲苯母液還能得到第二(1.8g)和第三(0.1g)批，這些批從乙醚中重結(jié)晶，得到另外1.5g純物質(zhì)，熔點為70-74℃。
實施例253-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]吡啶-N-氧化物的制備 (化合物133)將2，3-二氯吡啶N-氧化物(4.3g，0.026mol)(按照美國專利No.3,850,939制備)和硫化鈉(3.4g，0.026mol)與25ml水混合，然后加熱至70℃達2小時。將所得混合物冷卻至室溫，用2，5-二甲基芐基氯(4.3g，0.026mol)逐滴處理。加入后，將混合物加熱至70℃達4小時，然后在冰浴中冷卻。將所沉淀的固體過濾，用冷甲苯洗滌，得到3.5g產(chǎn)物。從甲苯中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物，熔點為77-80℃。借助NMR光譜鑒別化合物。NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)2.3(s，6H)；4.5(s，2H)；7.1-8.0(m，6H).
實施例264-(1，1-二甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]吡啶-N-氧化物的制備
(化合物134)在氮下，向10g(0.065mol)4-甲氧基芐硫醇的50ml甲醇溶液加入2.6g NaOH的5ml水與40ml甲醇溶液。向上述混合物緩慢加入12g(0.065mol)2-氯-4-叔丁基吡啶-N-氧化物的50ml甲醇溶液。使混合物在氮下回流，同時攪拌約3小時，然后在室溫下攪拌過夜。然后加入400ml水，攪拌混合物，略微溫熱，以便消化。加入飽和NaCl溶液和氯仿(400ml)，分離各相。將氯仿層用400ml水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去氯仿，得到琥珀色粘性油，緩慢結(jié)晶。將其溶于石油醚，過濾，干燥，得到8.7g粗產(chǎn)物，熔點為134-143℃。從125ml乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到5.4g白色結(jié)晶性固體，熔點為144.5-146℃。紅外和NMR光譜與該結(jié)構一致。
實施例273-氯-2-[(苯基甲基)亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物的制備 (化合物136)向4.7g起始的硫化物(見上實施例24)的25ml甲醇溶液加入少量Na2WO4，繼之以1.5g 50％過氧化氫水溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時，過濾，固體用NaHSO3溶液、繼之以水洗滌。將固體干燥，得到2.2g，熔點為119-122℃，NMR表明主要為所需的亞砜，但是也有一些砜和硫化物污染。還得到第二批1.1g，熔點為118-123℃。嘗試從甲苯和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到仍被砜污染的物質(zhì)，因此最終借助HPLC分離混合物，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶，熔點為124-126℃。C、N與N的元素分析、紅外光譜和NMR光譜都與所提出的結(jié)構一致。
實施例282-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物的制備 (化合物137)將8.0g Na2S與2.8g NaOH的100ml水溶液用10.8g 2-氯-3-甲基吡啶-N-氧化物處理。將混合物在80℃下加熱3小時，冷卻至室溫，然后用12.0g 2，6-二氯芐基氯逐滴處理。將反應混合物加熱回到80℃達3小時，然后在室溫下放置過夜?；旌衔锶缓笥?00ml二氯甲烷萃取兩次。將二氯甲烷相干燥，然后除去溶劑，得到固體。將固體溶于乙醚，過濾，得到6.6g物質(zhì)，熔點為85-90℃。NMR提示為所需產(chǎn)物與3-甲基吡啶-N-氧化物原料的二硫化物的混合物。利用制備型HPLC二氧化硅柱分離混合物，用乙酸乙酯洗脫。所需產(chǎn)物的熔點為135-138℃，NMR和紅外光譜支持所提出的結(jié)構。
實施例292-[[(2，6-二氯苯基)甲基]亞磺酰基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物的制備 (化合物138)向10.5g(0.035mol)2-[(2，6-二氯苯基)甲硫基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物(見上實施例28)的100ml甲醇溶液加入少量鎢酸鈉，然后滴加4.2ml(0.4mol)50％過氧化氫。使溫度維持在25℃達4小時，然后緩慢加入冷的NaHSO3溶液，以破壞殘留的H2O2。將固體過濾，風干，熔點為178-181℃，收率為10g。C、H、N的元素分析、紅外光譜和NMR光譜都支持所提出的結(jié)構。
實施例302-[[(2，6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物的制備 (化合物139)向8.0g(0.03mol)2-[(2，6-二氯苯基)甲基亞磺?；鵠-3-甲基-吡啶-N-氧化物(見上實施例29)的150ml氯仿溶液加入10g(0.05mol)間-氯過苯甲酸。將混合物在室溫下攪拌24小時，然后用20％K2CO3洗滌，然后用NaHSO3水溶液洗滌直至沒有過氧化物存在。氯仿層用Na2SO4干燥，然后過濾混合物，在蒸汽浴上除去溶劑。將殘余物溶于乙醚，過濾，得到2g固體，熔點為215-218℃。C、H、N的元素分析、紅外和NMR都支持所提出的結(jié)構。
實施例31氯化2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]-1-甲基-吡啶鎓的制備 (化合物142)將5.0g 1-甲基-2(1H)-吡啶硫酮與6.2g 2，5-二甲基芐基氯在40ml甲苯中的混合物在70℃下加熱5小時。從冷卻的混合物中過濾淡黃色固體。收率為5g，熔點為130-137℃。NMR和紅外光譜與該結(jié)構一致。
實施例322-芐硫基-3-硝基吡啶的制備
(化合物146)向攪拌著的35ml乙醇、1ml水與2.0g(0.025mol)85％KOH顆粒的溶液加入3.2g(0.025mol)芐硫醇。向該混合物加入4g(0.025mol)2-氯-3-硝基吡啶。完全加入后(20分鐘)，使反應混合物溫熱至55℃，在該溫度下保持25分鐘。然后歷經(jīng)1小時冷卻至室溫。濾出固體(KCl)，從濾液中除去乙醇。將殘余物用40ml丙酮處理，溫熱，冷卻，然后過濾除去更多的KCl。蒸發(fā)濾液，得到油，固化。固體從40ml乙醇中重結(jié)晶，得到2.3g晶體，熔點為57-59℃。紅外光譜與該結(jié)構一致。還得到第二批1.3g不純的產(chǎn)物。
實施例332-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶的制備 (化合物148)制備5.6g(0.05mol)2-巰基吡啶、3.3g(0.05mol)氫氧化鉀(85％顆粒)、35ml乙醇與5ml水的混合物。向該混合物加入7.8g(0.05mol)2，5-二甲基芐基氯，同時維持充分的攪拌。將混合物攪拌，加熱至40℃達45分鐘，冷卻至室溫，然后加入到150ml水中。含水混合物用150ml二乙醚萃取；醚相用150ml水洗滌。最后，醚相用無水硫酸鈉干燥。除去乙醚，得到綠色的油。紅外光譜與2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶的結(jié)構一致。
實施例346-氯-(2-芐硫基)吡啶-N-氧化物的制備
(化合物149)制備2g(0.03mol)KOH的50ml乙醇與0.5ml水溶液。向該溶液加入5g(0.03mol)2，6-二氯吡啶-N-氧化物與3.8g(0.03mol)芐硫醇的混合物。將所得混合物攪拌和加熱2小時，然后蒸發(fā)至干。殘余物用100ml氯仿處理，濾出不溶性部分(KCl)。將氯仿用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到白色固體，熔點為78-90℃。該固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到5.8g(77％)產(chǎn)物，熔點為112-115℃。C12H10NSClO的分析計算值C＝57.26，H＝4.00，N＝5.57.實測值C＝57.03，H＝3.00，N＝4.32.
實施例352-(2，5-二甲基芐基磺?；?吡啶的制備 (化合物150)向充分攪拌著的和冷卻(-10℃)的6.9g(0.03mol)2-(2，5-二甲基-芐硫基)吡啶的75ml氯仿溶液分批加入12g(0.06mol)間-氯過苯甲酸的100ml氯仿溶液。將混合物在-10℃下保持10分鐘，然后歷經(jīng)6小時溫熱至室溫。將其在室溫下攪拌過夜。然后加入水，分離各相。將氯仿相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。將氯仿相用無水硫酸鈉干燥，過濾，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去氯仿，得到8g油。使該油從少量乙醇中結(jié)晶，熔點為77-78℃，收率為3g(30％)。IR光譜在1160、1310cm-1有SO2的存在。
實施例365-氯-2-(芐硫基)吡啶-N-氧化物的制備
(化合物151)制備由1.1g(0.016mol)85％KOH顆粒、50ml乙醇與0.5ml水組成的溶液。向該溶液緩慢加入3.3g(0.02mol)2，5-二氯吡啶-N-氧化物與2.5g(0.02mol)芐硫醇的25ml乙醇溶液的混合物，同時在室溫下攪拌。將反應混合物加熱至約60℃達2小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶于水和氯仿，分離各相，氯仿相經(jīng)Na2SO4干燥。濾出Na2SO4，蒸發(fā)氯仿，得到固體。該固體從乙醇中重結(jié)晶，得到3.0g物質(zhì)，熔點為130-133℃?；厥章蕿?.2g。借助IR光譜確認結(jié)構。
實施例372-(N-甲基-3-哌啶基甲硫基)吡啶N-氧化物的制備 (化合物156)向24.5g(0.0675mol)omidine鈉(40％水溶液)的50ml乙醇溶液加入10g(0.0675mol)3-氯甲基-1-甲基哌啶。將混合物在58℃水浴中攪拌加熱2小時，然后在室溫下攪拌過夜。然后過濾混合物，以除去NaCl，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濾液。將其余油性固體用50ml丙酮處理，過濾除去殘留的NaCl。蒸發(fā)丙酮，得到15g油。將其用稀氫氧化鈉水溶液和氯仿處理。分離各相，將氯仿層干燥，然后除去氯仿，得到6g琥珀色液體。紅外光譜與產(chǎn)物結(jié)構一致。
實施例382-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶鹽酸鹽的制備
(化合物157)向25ml水加入10ml濃鹽酸，然后加入4.6g(0.02mol)2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶。使混合物旋轉(zhuǎn)，然后蒸發(fā)水，得到固體。將固體溶于乙醇，然后加入乙醚，以沉淀出黃色固體。濾出固體，然后用沸騰的丙酮處理，趁熱過濾。得到4g淡黃色固體，熔點為83-85℃。紅外光譜表明為吡啶鹽酸鹽，2500cm-1的寬峰和740cm-1與815cm-1的峰與吡啶環(huán)一致。
實施例392-(1-(氰基)-2-(苯基乙烯硫基)吡啶-N-氧化物的制備 (化合物158)向裝有磁攪拌器、溫度計和冷凝器的三頸燒瓶加入乙醇(60ml)和0.5g鈉金屬。使鈉與乙醇完全反應，生成乙醇鈉。然后加入4.2g(0.025mol)2-(1-氰基甲硫基)-吡啶-N-氧化物，繼之以2.7g(0.025mol)苯甲醛。溶液立即變?yōu)槌壬?，然后紅色，并且有沉淀生成。溫度也從27℃略微增加至36℃。15分鐘后過濾，得到黃色固體，熔點為171-173℃。NMR與該結(jié)構一致。收率2.9g或46％。
實施例402-[1-氰基-2-(對-甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物的制備 (化合物159)
向裝有磁攪拌器和溫度計的125ml埃侖邁厄燒瓶加入4.2g(0.025mol)2-(2-氰基甲硫基)-吡啶-N-氧化物、3.4g(0.025mol)4-甲氧基苯甲醛、60ml乙醇和3ml乙醇鈉的乙醇溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾，得到4.3g(64.2％)白色固體，熔點為169-172℃。紅外光譜與該結(jié)構一致，在2200cm-1顯示CN吸收。
實施例412-[1-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物的制備 (化合物160)向裝有溫度計和磁攪拌器的125ml埃侖邁厄燒瓶加入4.2g(0.025mol)2-(1-氰基甲硫基)-吡啶-N-氧化物、4.9g(0.025mol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、60ml乙醇和3ml乙醇鈉的乙醇溶液?；旌衔镲@黃色，然后橙色，在10分鐘內(nèi)有非常重的沉淀生成。加入幾毫升乙醇，將混合物攪拌1小時，然后過濾。在反應期間溫度僅增加3℃(24-27℃)。分離黃色固體，熔點為141-158℃，粗物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶，得到黃色固體，熔點為176-179℃，IR光譜支持所提出的結(jié)構。分離到2.0g(收率23.2％)。
實施例422-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺酰基]吡啶的制備 (化合物161)將4.7g(0.017mol)2-[1-(2，5-二甲基苯基)-乙基磺酰基]-吡啶-N-氧化物、60ml氯仿與7.5g(0.055mol)PCl3的混合物置于裝有磁攪拌器和回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中。使混合物回流1小時，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下除去溶劑。向殘余物加入25ml乙醇，繼之以第二次蒸發(fā)。使殘余物結(jié)晶，得到白色固體，從乙醇中重結(jié)晶。得到3.0g產(chǎn)物，熔點為95-96℃。IR、NMR和質(zhì)譜與所提出的結(jié)構一致。
實施例432-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫基]-4-甲基喹啉的制備 (化合物162)a)2-巰基-4-甲基喹啉(原料)的制備將15.9g 2-羥基-4-甲基喹啉與24.4g P2S5的混合物一起在150℃油浴中加熱，得到均勻的融化物。將融化物冷卻，然后加入100ml鹽酸(90ml濃HCl和10ml 10％HCl)，使混合物回流2小時。然后使用粗濾紙，通過大布氏漏斗趁熱過濾混合物。在真空烘箱內(nèi)干燥黃色/橙色固體，熔點為250-253℃。NMR光譜表明它是所需的硫醇。
b)2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫基]-4-甲基-喹啉的制備將鈉(1.2g)溶于50ml乙醇，然后加入9.5g 2-巰基-4-甲基喹啉(按照上步(a)制備)和11.6g 2，5-二甲基苯基(2-溴乙基)苯，同時攪拌。然后加入另外50ml乙醇，將反應混合物在蒸汽浴上加熱5分鐘，然后趁熱過濾除去一些淺褐色沉淀。有紅色沉淀沉積在冷卻了的濾液中。將其濾出，然后溶于四氯化碳與水，以除去溴化鈉。有一些物質(zhì)既不溶于有機層也不溶于水層，過濾除去之。分離各層，從有機層中除去四氯化碳。使殘余物從乙醇中結(jié)晶，然后從異丙醇中重結(jié)晶，熔點為84-85℃。NMR光譜與所提出的結(jié)構一致。C20H21NS的C、H、N計算值％C＝78.14；％H＝6.89；％N＝4.56；實測值％C＝78.13；％H＝6.85；％N＝4.46.
實施例442-(2，5-二甲基苯基)甲基亞磺?；?吡啶的制備 (化合物163)歷經(jīng)30分鐘向攪拌著的和冷卻(-10℃)的4.6g(0.02mol)2-(2，5-二甲基-苯基)甲硫基)吡啶的50ml氯仿溶液加入4.1g(0.02mol)85％活性間-氯過苯甲酸的50ml氯仿溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用碳酸氫鈉、再用水洗滌。氯仿相用硫酸鎂干燥，然后利用真空除去氯仿。得到固體產(chǎn)物(4.85g或98.5％)，熔點為77-79℃。它在1050和1060cm-1顯示IR譜帶(S-O)。
實施例45抗HIV活性用于測定本發(fā)明化合物、即供試化合物抗HIV活性的細胞類型是人T-成淋巴細胞(CEM)，從American Tissue Cell Culture Collection(Rockville，Md.)獲得。HIV-1(IIIB)最初是從HIV-1感染的H9細胞的持續(xù)培養(yǎng)物獲得的，是由R.C.Gallo and M.Popovic(NationalCancer Institute，National Institutes of Health，Bethesda，Md.)提供的。HIV-2(ROD)最初是從L.M.Montagnier(Pasteur Institute，Paris，F(xiàn)rance)獲得的。
為了測定供試化合物的抗病毒活性，將CEM細胞懸浮在培養(yǎng)基中，細胞密度為大約300,000細胞每ml，用大約100CCID50(100CCID50是50％細胞培養(yǎng)物感染的劑量)的HIV-1(IIIB)或HIV-2(ROD)感染。然后將100μl所感染的細胞懸液加入到200μl微量滴定板小孔中，小孔中含有100μl供試化合物的適當系列(5倍)稀釋液。在感染后第4天用顯微鏡檢查供試化合物對CEM細胞中HIV-1或HIV-2合胞體生成的抑制效果。50％有效濃度(EC50)被定義為抑制被HIV-1或HIV-2感染的細胞培養(yǎng)物中50％合胞體生成的供試化合物濃度。
在有些情況下，化合物對CEM具有相當可觀的細胞毒性，這使EC50的測定難以進行。在這些情況下，在前一欄中給出供試化合物在所示化合物濃度下保護細胞免于病毒誘導的細胞病變的百分比。結(jié)果總結(jié)在表1中。
實施例46抗HCMV活性向生長在96孔微量滴定板中的融合HEL細胞接種CMV，輸入量為100PFU(空斑形成單位)每孔。培育一至二小時后，除去殘留的病毒，將所感染的細胞進一步用含有不同濃度供試化合物的MEM(極限必需培養(yǎng)基)(補充有2％滅活胎牛血清(FCS)、2μM L-谷氨酰胺和0.3％碳酸氫鈉)培育?？共《净钚砸訣C50(50％有效濃度)表示，或者以與未經(jīng)處置的對照相比七天后減少50％病毒誘導的細胞病變所需的供試化合物濃度表示。
在有些情況下，化合物對HEL細胞具有相當可觀的細胞毒性，這使EC50的測定難以進行。在這些情況下，在前一欄中給出在所示化合物濃度下的保護百分比估計值。結(jié)果總結(jié)在表1中。
表1
^表示大于或等于
權利要求
1.選自下組的化合物2-[[1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物、1，4-二甲苯基-雙-2-磺?；拎-氧化物、1，4-[1，2，4，5-四甲基芐基]-雙-(2′-磺酰基吡啶-N-氧化物)、2-(4′-叔戊基苯基甲基磺?；?吡啶-N-氧化物、2-[1-(9-蒽基)甲基磺?；鵠吡啶-N-氧化物、乙基-N-[4-(吡啶基-N-氧化物-2-磺酰基甲基)苯基羰基]氨基甲酸酯、2-[(3-甲氧基-4-芐氧基)苯基甲基磺?；鵠吡啶-N-氧化物、2-[[(2-硝基-5-甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物、2-[[[2，5-雙(1-甲基乙基)-4-溴苯基]甲基]磺酰基]吡啶-N-氧化物，2[[(3-硝基-4-氯苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物，2-[[(3，5-二硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物，2-[[(3-甲基-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物，2-[[(3-硝基-4-甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物，2-[[(2-氯-4-硝基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物，2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠-6-甲基吡啶-N-氧化物、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠-6-氯吡啶-N-氧化物、2-(2，5-二甲基苯基甲基磺?；?-6-氯吡啶-N-氧化物、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺酰基]-4，6-二甲基吡啶-N-氧化物、2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲基磺?；鵠吡啶、8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯基乙基)磺?；鵠喹啉、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)-2-甲氧基乙基]磺?；鵠吡啶、3-氯-2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物、3-氯-2-[[氯-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠吡啶-N-氧化物、3-氯-2-[(苯基甲基)硫基]吡啶-N-氧化物、3-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]吡啶-N-氧化物、4-(1，1-二甲基乙基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]吡啶-N-氧化物、3-氯-2-[(苯基甲基)亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]亞磺?；鵠-3-甲基-吡啶-N-氧化物、2-[[(2，6-二氯苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基-吡啶-N-氧化物、氯化2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫基]-1-甲基吡啶鎓、2-芐硫基-3-硝基吡啶.2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶、6-氯-(2-芐硫基)吡啶-N-氧化物、2-(2，5-二甲基芐基磺?；?吡啶、5-氯-2-(芐硫基)吡啶-N-氧化物、2-(N-甲基-3-哌啶基甲硫基)吡啶-N-氧化物、2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶鹽酸鹽、2-(1-氰基-2-苯基乙烯硫基)吡啶-N-氧化物、2-[1-氰基-2-(對-甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物、2-[1-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯硫基]吡啶-N-氧化物、2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基磺?；鵠吡啶、2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫基]-4-甲基喹啉、2-(2，5-二甲基苯基)甲基亞磺?；?吡啶和它們的藥學上可接受的鹽。
2.包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的組合物。
全文摘要
提供了某些吡啶和喹啉衍生物，它們抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV－1、HIV－2和人巨細胞病毒(HCMV)的復制。描述了藥物組合物，可用在治療或抑制某些逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法中。
文檔編號A61K31/444GK1592741SQ02823294
公開日2005年3月9日 申請日期2002年9月17日 優(yōu)先權日2001年10月29日
發(fā)明者A·D·布魯爾, S·坎托, M·A·德克瑟, A·M·P·多維科, J·W·哈里斯, J·A·拉克迪, J·B·皮爾斯, H·L·普蘭特, W·A·哈里森 申請人:尤尼羅亞爾化學公司