專利名稱：用于治療尿失禁的選擇的阿片樣物質與毒蠅堿拮抗劑的組合的制作方法
技術領域：
本發明涉及A組化合物(特別是阿片樣物質)和B組化合物(特別是抗毒蠅堿藥物)和具有主要起外周作用的其它物質用于制備治療嚴重尿急或尿失禁的藥物的用途，還涉及治療嚴重尿急或尿失禁的相應藥物和方法。
尿失禁就是無意識排尿。當膀胱內壓超過封閉尿道需要的壓力，就會發生非控制性尿失禁。病因一方面可能是膀胱內壓增加(如由于逼尿肌不穩定)導致尿失禁，另一方面是括約肌壓力的降低(如分娩后或外科干預后)導致壓迫性尿失禁。逼尿肌是粗肌束的多層膀胱壁肌肉組織，其收縮導致排尿，而括約肌是封閉尿道的肌肉。存在這些類型的尿失禁的混合形式以及所謂的充溢性尿失禁或反射性尿失禁(例如脊髓損傷后)。因此，例如尿失禁、尿急和尿頻都是良性前列腺增生的可能癥狀。有關這一方面的進一步的細節見Chutka，D.S.和Takahashi，P.Y.，1998，Drugs 560587-595。
尿急是指隨著接近(或超過)膀胱的容量，膀胱肌肉緊張度增加的狀態，目的在于排出尿液(排尿)。這種肌肉緊張起著刺激排尿的作用。嚴重尿急在此應理解為特別是指尿急發生過早或更頻繁，有時甚至伴有疼痛性尿急，即所謂痛性尿淋瀝。這將引起嚴重的更頻繁的排尿。病因主要可能包括膀胱炎癥和神經性膀胱疾病以及膀胱結核。但是，所有的病因都還未闡明。
嚴重尿急以及尿失禁都被認為是極度讓人討厭的疾病，因此，明顯需要使受這些疾病困擾的患者得到最大可能的長期改善。
嚴重尿急，特別是尿失禁通常用作用于下泌尿道反射的物質治療(Wein，A.J.，1998，Urology 51(Suppl.21)43-47)。通常，這些藥物對產生膀胱內壓的逼尿肌具有抑制作用。這些藥物包括例如副交感神經阻滯藥，如奧昔布寧，丙哌維林或托特羅定；三環抗抑郁藥，如丙米嗪；或肌肉弛緩藥，如黃酮哌酯。其它特別增加尿道或膀胱頸部阻力的藥物對α-腎上腺素受體(例如麻黃堿)、β-腎上腺素受體(例如克侖特羅(clenbutarol))具有親和力，或者為激素例如雌二醇。
K.E.Andersson等的綜述性文章“尿失禁的藥理治療”BJUInternational(1999)，84，923-947對治療學和所采用的治療方法，尤其對抗毒蠅堿藥和具有外周作用的其它的物質給出了準確的深入的理解。
WO 93/15062中也描述了用于此類疾病的某些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶。在大鼠的節律膀胱收縮模型中已證明曲馬多對膀胱功能有極積的作用(Nippon-Shinyaku，WO 98/46216)。此外，文獻中還對阿片樣物質尿渚留副作用的特性進行研究，這些文獻指出，弱阿片樣物質，例如地芬諾酯(Fowler等，1987 J.Urol 138735-738)和哌替啶(Doyle和Briscoe，1976 Br J Urol 48329-335)，混合的阿片類激動劑/拮抗劑，例如丁丙諾啡(Malinovsky等，1998 Anesth Analg 87456-461，Drenger和Magora，1989 Anesth Analg 69348-353)、噴他佐辛(Shimizu等(2000)Br.J.Pharmacol.131(3)610-616)和納布啡(Malinovsky等，1998)、以及強效阿片樣物質，例如嗎啡((Malinovsky等，1998在上述引文中，Kontani和Kawabata，(1988)，Jpn J Pharmacol.Sep，48(1)31)和芬太尼(Malinovsky等，1998在上述引文中)，可以影響膀胱功能的某些適應征。然而，這些研究通常在鎮痛活性濃度下進行。應該注意的是，在本發明所討論的疾病通常需要長期用藥。這與許多使用止痛劑的情況不同，后者中患者面臨的是一種非常不愉快但并非不可忍受的處境。因此，如果患者不想用一個不幸代替另外一個不幸，這里應確保--甚至比使用止痛劑更甚一避免副作用。此外，在長期治療尿失禁中，同樣很大程度上不希望有止痛效果。
因此，本發明的目的是發現有助于治療嚴重尿急或尿失禁的物質或物質組合，而且在活性劑量上，優選同時表現出較現有技術已知的藥物低的副作用和/或止痛作用，特別是具有治療尿失禁的協同作用。
現在令人驚奇地發現A組化合物和B組化合物的組合對膀胱功能具有顯著的作用，其中A組化合物包括阿片樣物質和具有中樞作用并能夠與阿片類受體相互作用且它們的作用可以被納絡酮拮抗的其它的物質，或者特別是借助阿片類受體(特別是μ-受體)起作用的物質；B組化合物包括毒蠅堿拮抗劑和已知對尿失禁有活性且主要具有外周作用的其它物質。遠超出想象的是，這些組合還已經被證實在非常低的劑量下具有相當的活性，從而使得使用低劑量的活性化合物組合成為可能。這樣，在治療用途下，在高劑量下的副作用得到顯著減少，而通過主要直接作用于膀胱或者膀胱肌肉的外周抗毒蠅堿作用和中樞阿片類物質作用或者μ-受體作用的聯合作用，充分保持了治療作用。
因此，本發明提供至少一種化合物A和至少一種化合物B的活性化合物的組合用于制備治療尿急或尿失禁的藥物的用途，其中化合物A選自a)組，包括曲馬多、O-去甲曲馬多或者O-去甲-N-單-去甲-曲馬多，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；b)組，包括●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡
●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●曲馬多●維米醇●布托啡諾●右嗎拉胺●地佐辛●二醋嗎啡(海洛因)●氫可酮●氫嗎啡酮●凱托米酮●左美沙酮●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))●左啡諾●嗎啡●烯丙嗎啡●羥考酮●噴他佐辛●哌腈米特●阿芬太尼●丁丙諾啡●埃托啡●芬太尼●瑞芬太尼●舒芬太尼任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；c)組，包括通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，R2和R3各自獨立選自H或者分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，或者R2和R3一起形成未取代或單-或多取代的飽和C4-7-環烷基，R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的，或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；d)組，包括通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基環己烷化合物
其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自C1-4-烷基、芐基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的，或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；
e)組，包括通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；
或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，條件是如果R9、R11和R13表示H和R10或R12中的一個表示H并且另一個表示OCH3，則X可以不為OH，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；并且其中的至少一種化合物B選自抗毒蠅堿藥物、阿托品、奧昔布寧、丙哌維林、丙胺太林、依美銨、曲司銨、托特羅定、達非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加壓素，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在。
令人驚奇地發現所提及的物質的組合對嚴重尿急或尿失禁的某些重要生理參數具有顯著的積極影響。這些化合物的每一種可能意味著顯著改善患者的癥狀特征。
在本文中，烷基或環烷基理解為意指飽和和不飽和的(但不是芳族的)、分支的、非分支的和環狀的烴，可為未取代或單-或多取代的。在這里，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基和C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。另外，C3-4-環烷基表示C3-或C4-環烷基，C3-5-環烷基表示C3-、C4-或C5-環烷基，C3-6-環烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-環烷基，C3-7-環烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C3-8-環烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環烷基，C4-5-環烷基表示C4-或C5-環烷基，C4-6-環烷基表示C4-、C5-或C6-環烷基，C4-7-環烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C5-6-環烷基表示C5-或C6-環烷基和C5-7-環烷基表示C5-、C6-或C7-環烷基。術語環烷基也包括飽和的環烷基，其中1個或2個碳原子被雜原子S、N或O置換。然而，術語環烷基具體也包括單-或多-不飽和環烷基，優選為在環上不含雜原子的單不飽和環烷基，同時環烷基不為芳族體系。烷基和環烷基優選為甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛烷基、CHF2、CF3或CH2OH，以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]二噁烷或者二氧戊環。
除非另有聲明，否則本文中的術語取代的烷基和環烷基理解為至少一個(任選也可為幾個)氫基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，其中“多取代的”或“取代的”在多取代的情況中應理解為意指由相同或不同的取代基在不同和相同的原子上取代幾次，例如在相同的C原子上取代三次(CF3的情況)，或者在不同的位置取代(如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情況)。在此特別優選的取代基為F、Cl和OH。對于環烷基，氫基也可被OC1-3-烷基或C1-3-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、CF3、甲氧基或乙氧基置換(均為單-或多取代或未取代的)。
術語(CH2)3-6應理解為意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4應理解為意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5應理解為意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基應理解為意指具有至少一個芳族環，但是甚至在僅有的一個環上也不含有雜原子的環體系。實例有苯基、萘基、熒蒽基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘基或2，3-二氫化茚基，尤其是9H-芴基或蒽基，它們可為未取代或單-或多取代的。
雜芳基理解為意指具有至少一個不飽和環的雜環體系，它含有一個或者更多個選自氮、氧和/或硫的雜原子并且也可為單-或多取代的。可被提及的雜芳基的實例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
在這里，與芳基和雜芳基聯用的取代理解為意指芳基或雜芳基被R23、OR23、鹵素取代，優選被F和/或Cl、CF3、CN、NO2、NR24R25、C1-6-烷基(飽和的)、C1-6-烷氧基、C3-8-環烷氧基、C3-8-環烷基或C2-6-亞烷基取代。
在這里，基團R23表示H、C1-10-烷基，優選為C1-6-烷基，芳基或雜芳基或者通過C1-3-亞烷基鍵合的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身不被芳基或雜芳基取代，基團R24和R25為相同或不同的并且表示H、C1-10-烷基，優選為C1-6-烷基，芳基、雜芳基或者通過C1-3-亞烷基鍵合的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身不被芳基或雜芳基取代，或者基團R24和R25一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2N26CH2CH2或者(CH2)3-6，和基團R26代表H、C1-10-烷基，優選為C1-6-烷基，芳基或雜芳基或者通過C1-3-亞烷基鍵合的芳基或雜芳基，其中這些芳基和雜芳基本身不被芳基或雜芳基取代。
術語鹽在本文中應理解為意指本發明的活性化合物的任何形式，其中它呈現離子形式或是帶電的并且與相反離子(陽離子或陰離子)偶合或者在溶液中。這也理解為意指活性化合物與其它的分子或離子的絡合物，尤其是通過離子相互作用絡合的絡合物。
術語生理學上可接受的鹽(尤其是含有陽離子或堿的鹽)在本文中應理解為意指至少一種本發明的化合物-通常是(脫質子的)酸-作為陰離子與至少一種優選的無機陽離子形成的鹽，它為生理學上可接受的鹽，當用于人和/或哺乳動物時更是如此。特別優選的鹽為堿金屬和堿土金屬的鹽，但還可能是NH4+鹽，尤其優選為(單-)或(二-)鈉、(單-)或(二-)鉀、鎂或鈣鹽。
術語生理學上可接受的鹽(尤其是含有陰離子或酸的鹽)在本文中還應理解為意指至少一種本發明的化合物-通常是質子化的，例如在氮上質子化-作為陽離子與至少一種陰離子形成的鹽，它為生理學上可接受的鹽，當用于人和/或哺乳動物時更是如此。特別地，在本文中應理解為意指與生理學上可接受的酸形成的鹽，即具體的活性化合物與無機或有機酸形成的鹽，它為生理學上可接受的鹽，當用于人和/或哺乳動物時更是如此。具體的酸的生理學上可接受的鹽的實例為以下的酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1b6-苯并[d]異噻唑-3-酮(葡糖二酸)、單甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、a-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰基水楊酸、馬尿酸和/或天冬氨酸。其中特別優選鹽酸鹽。
在本文和所描述的每一種用途及所描述的每一種藥物中的合適的鹽為具體的活性化合物與無機或有機酸和/或糖置換物形成的鹽，例如糖精、環己烷氨基磺酸鹽或乙酰舒泛。然而，特別優選鹽酸鹽。
從DE 44 26 245 A1和US 6,248,737可知c)組的化合物和它們的制備方法。從DE 195 25 137 A1和US 5,733,936和US RE37355E可知d)和e)組的化合物和它們的制備方法。
在一個優選的實施方案中，用于本發明的a)組的化合物A選自曲馬多、(+)-曲馬多、(+)-O-去甲曲馬多或(+)-O-去甲-N-單-去甲-曲馬多、優選為曲馬多或(+)-曲馬多，尤其是(+)-曲馬多。
在一個優選的實施方案中，對本發明的用途，b)組的化合物A選自●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●維米醇●布托啡諾●地佐辛●烯丙嗎啡●噴他佐辛●丁丙諾啡優選為●可待因●右丙氧芬
●二氫可待因●美普他酚●納布啡●替利定●丁丙諾啡在一個優選的實施方案中，用于本發明的c)組的化合物A選自式I的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F、OC(O)CH3或H，和/或R1選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；優選為CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，尤其是CH3或C2H5，和/或R2和R3各自獨立選自H、飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基，優選為H、CH3、C2H5、異丙基或叔丁基，尤其是H或CH3，優選R3＝H，或者R2和R3一起形成飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的，優選為飽和的和未取代的C5-6-環烷基，尤其是環己基。
和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OCH3或SCH3或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
在本文中，特別優選的c)組化合物為以具有相對構型Ia的非對映體形式存在的其中R3＝H的式I化合物 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或式I的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選使用選自以下的化合物A
■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-環己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，和■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，優選為它們的鹽酸鹽。
在一個優選的實施方案中，用于本發明的d)組的化合物A選自式II的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是OH，和/或
R1選自C1-4-烷基、CF3、OH、O-C1-4-烷基、Cl或F，優選為OH、CF3或CH3，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自
Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
在本文中，特別優選的d)組化合物為以具有相對構型IIa的非對映體形式存在的式II化合物 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或式II的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選使用選自以下的化合物A■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羥基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3SR，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-甲基-環己基)-苯酚，或■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-三氟甲基-環己基)-苯酚，
優選為它們的鹽酸鹽。
在一個優選的實施方案中，用于本發明的e)組的化合物A選自式III的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是F或H，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環特別是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7，
尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
在本文中，特別優選的e)組化合物為以具有相對構型IIIa的非對映體形式存在的式III化合物 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或式III的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選使用選自以下的化合物A■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-環己基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氫基甲基-環己基)-苯酚，或■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，
優選它們的鹽酸鹽。
對特別優選的用途，化合物B選自達非那新、度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自奧昔布寧或托特羅定。
雖然本發明的應用中僅顯示輕微的副作用，但為了例如避免某些類型的依賴性時，除了化合物A和B的組合以外，還使用嗎啡拮抗劑，尤其是納洛酮、納曲酮和/或左洛啡烷可能是有好處的。
本發明也提供至少一種化合物A和至少一種化合物B的活性化合物的組合，化合物A選自a)組，包括曲馬多、O-去甲曲馬多或者O-去甲-N-單-去甲-曲馬多，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；b)組，包括●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶
●替利定●曲馬多●維米醇●布托啡諾●右嗎拉胺●地佐辛●二醋嗎啡(海洛因)●氫可酮●氫嗎啡酮●凱托米酮●左美沙酮●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))●左啡諾●嗎啡●烯丙嗎啡●羥考酮●噴他佐辛●哌腈米特●阿芬太尼●丁丙諾啡●埃托啡●芬太尼●瑞芬太尼●舒芬太尼任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；c)組，包括通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，R2和R3各自獨立選自H或者分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4烷基，或者R2和R3一起形成未取代或單-或多取代的飽和C4-7-環烷基，R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；d)組，包括通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自C1-4-烷基、芐基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F，和
R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR15、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；和/或e)組，包括
通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，條件是如果R9、R11和R13表示H和R10或R12中的一個表示H并且另一個表示OCH3，則X可以不為OH，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；并且其中的至少一種化合物B選自抗毒蠅堿藥物、阿托品、奧昔布寧、丙哌維林、丙胺太林、依美銨、曲司銨、托特羅定、達非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯，以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加壓素，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；對活性化合物組合，特別優選a)組的化合物A選自曲馬多、(+)-曲馬多、(+)-O-去甲曲馬多或(+)-O-去甲-N-單-去甲-曲馬多、優選為曲馬多或(+)-曲馬多，尤其是(+)-曲馬多。
對活性化合物組合，特別優選b)組的化合物A選自●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚
●納布啡●哌替啶●替利定●維米醇●布托啡諾●地佐辛●烯丙嗎啡●噴他佐辛●丁丙諾啡優選為●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●美普他酚●納布啡●替利定●丁丙諾啡對活性化合物組合，特別優選c)組的化合物A選自式I的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F、OC(O)CH3或H，和/或R1選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；優選為CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，尤其是CH3或C2H5，和/或R2和R3各自獨立選自H、飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基，優選為H、CH3、C2H5、異丙基或叔丁基，尤其是H或CH3，優選R3＝H，或者R2和R3一起形成飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的，優選為飽和的和未取代的C5-6-環烷基，尤其是環己基。
和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OCH3或SCH3或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
在本文中，特別優選的c)組化合物為以具有相對構型Ia的非對映體形式存在的其中R3＝H的式I化合物
尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在；和/或式I的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選化合物A選自■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-環己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇和■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，優選它們的鹽酸鹽。
對活性化合物組合，特別優選d)組的化合物A選自式II的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是OH，和/或R1選自C1-4-烷基、CF3、OH、O-C1-4-烷基、Cl或F，優選為OH、CF3或CH3，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環；尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，
或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
非常特別優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
在本文中，特別優選的d)組化合物為以具有相對構型IIa的非對映體形式存在的式II化合物 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或式II的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選化合物A選自■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-甲氨基甲基-1-(3-羥基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-甲基-環己基)-苯酚，或■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-三氟甲基-環己基)-苯酚，優選它們的鹽酸鹽。
對活性化合物組合，特別優選e)組的化合物A選自式III的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是F或H，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3，或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環；特別是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11為OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
非常特別優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
在本文中，特別優選的e)組化合物為以具有相對構型IIIa的非對映體形式存在的式III化合物 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，
和/或式III的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
在這里，特別優選化合物A選自■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-環己基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，優選它們的鹽酸鹽。
在本發明的活性化合物組合的通常特別優選形式中，化合物B選自達非那新、度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自奧昔布寧或托特羅定。
本發明還提供一種藥物，優選治療嚴重尿急或尿失禁的藥物，所述藥物包括作為本發明的活性化合物組合以及任選合適的添加劑和/或輔料。
本
發明內容
中合適的添加劑和/或輔料皆為本領域專家從現有技術中所知的、能制成藥物制劑的物質。這些輔料物質的選擇及其使用量取決于藥物是否是口服給藥、靜脈給藥、腹膜內給藥、皮內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、口腔給藥或局部給藥。片劑、咀嚼片、包衣片、膠囊、顆粒、滴劑、水劑或糖漿形式的制劑適于口服給藥；溶液、懸浮液、易復水的干的制劑和噴霧劑適于胃腸外給藥、局部給藥和吸入給藥。直腸內使用栓劑也有可能性。使用溶解形式的貯庫劑(depot)、載體薄膜或貼劑，任選地添加可促進穿透皮膚的添加劑是合適的經皮給藥方式的例子。用于口服給藥方式的輔料和添加劑的例子是崩解劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、下模劑、合適的溶劑、調味料、糖、特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。蠟或脂肪酸酯等可以特別用于栓劑，而載體、防腐劑、懸浮輔助物等可以用于胃腸外給藥的組合物。患者的活性化合物的用量隨患者的體重、給藥模式和疾病的嚴重程度而不同。本發明的化合物可以以緩釋方式從口服的、直腸的或透皮的制劑形式中釋放。合適的緩釋制劑，特別是只要每天吃一次的“每天一次”的制劑，對于本發明的癥狀是特別優選的。
此外，為避免副作用或止痛作用，含有至少0.05％-90.0％活性化合物，特別是低活性劑量的藥物是優選的。常規給予0.1-5,000mg/kg體重，特別是1-500mg/kg體重，優選2-250mg/kg體重的至少一種式I化合物。然而，給予0.01-5mg/kg體重，優選0.03-2mg/kg體重，特別是0.05-1mg/kg體重也是優選的和常規的。
輔料可以是，例如，水、乙醇、2-丙醇、丙三醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨醇、肌糖、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、紫膠、十六醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟油、蠟、天然的和合成的樹膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、右旋糖酐、飽和及不飽和的脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油、十二烷基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、安息香酸、檸檬酸、抗壞血酸、丹寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石粉、高嶺土、果膠、交聚維酮、瓊脂和膨潤土。
根據本發明的藥物和藥用組合物用現有技術中眾所周知的用于藥用制劑的手段、設備、方法以及工序制備，這些都在例如以下文獻中有介紹“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，主編A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93章。
這樣，舉例來說，對于固體制劑，如片劑，藥物的活性化合物可以和藥物載體，比如常規的片劑成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥學可接受的樹膠與藥物稀釋劑，如水，一同造粒，以形成含有均勻分布的所述活性化合物的固體組合物。這里均勻分布被理解為意指活性化合物均一地分布于整個組合物，這樣它可以容易地被分成具有相同作用的單位劑量形式，如片、丸或膠囊。然后，該固體組成被分成單位劑量形式。為了提供緩釋的劑量形式，也可以將根據本發明的藥物的，或根據本發明的藥用組合物的片或丸包衣或以另一種方式混合。合適的包衣組合物特別是高分子酸和高分子酸與例如紫膠、十六醇和/或醋酸纖維素的材料的混合物等。
盡管根據本發明的藥物只表現輕度的副作用，但例如為避免某些形式的依賴性，除了化合物A和B的組合之外，使用嗎啡拮抗藥，特別是納洛酮、納曲酮和/或左洛啡烷，可能是有益的。
本發明也涉及治療嚴重尿急或尿失禁的方法，其中使用了化合物A和化合物B的活性化合物組合，特別是治療活性(在每一情況下)劑量的化合物A和化合物B的活性化合物組合。
下面的實施例用來闡明本發明，而非限制本發明。
實施例1麻醉幼鼠的膀胱內壓測量法的檢測系統膀胱內壓測量研究根據Kimura等的方法(Kimura等，(1996)，Int.J.Urol.3218-227)在新生的雌性大鼠進行。在麻醉、通風(ventilated)下打開大鼠的腹部，結扎輸尿管。將尿液從腎臟引出。將導管插入膀胱，固定在合適位置。將鹽水用輸注泵通過導管輸注到膀胱直到其出現節律性自動收縮活動，可以通過連接的壓力記錄器記錄收縮。在獲得穩定的初始值后，將受試化合物經靜脈內注入。對膀胱功能的影響表現為對自發性收縮的抑制作用。在本發明的實施例中，將0.1mg/kgi.v.劑量的化合物A((+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊烷-3-醇)與0.03mg/kgi.v.劑量的化合物B(奧昔布寧)組合并把這一組合的作用與各單獨物質的作用比較。各單獨物質和組合對收縮的頻率(排尿情況/min)顯示出抑制作用。在下面的表中概述了數據。
列于這里的所有物質對大鼠的自發收縮有可測量的抑制作用。
供研究的物質的組合顯示對膀胱調節有積極的作用，因而適合于治療尿失禁。
實施例2胃腸外給藥方式室溫下，將20g曲馬多和1g托特羅定溶于11注射用水中，加入NaCl將溶液調整到等滲狀態。
權利要求
1.至少一種化合物A和至少一種化合物B的活性化合物的組合用于制備治療尿急或尿失禁的藥物的用途，其中化合物A選自a)組，包括曲馬多、O-去甲曲馬多或者O-去甲-N-單-去甲-曲馬多，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；b)組，包括●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●曲馬多●維米醇●布托啡諾●右嗎拉胺●地佐辛●二醋嗎啡(海洛因)●氫可酮●氫嗎啡酮●凱托米酮●左美沙酮●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))●左啡諾●嗎啡●烯丙嗎啡●羥考酮●噴他佐辛●哌腈米特●阿芬太尼●丁丙諾啡●埃托啡●芬太尼●瑞芬太尼●舒芬太尼任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；c)組，包括通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，R2和R3各自獨立選自H或者分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，或者R2和R3一起形成未取代或單-或多取代的飽和C4-7-環烷基，R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的，或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；d)組，包括通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自C1-4-烷基、芐基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的，或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；e)組，包括通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，條件是如果R9、R11和R13表示H和R10或R12中的一個表示H并且另一個表示OCH3，則X可以不為OH，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；并且其中至少一種化合物B選自抗毒蠅堿藥物、阿托品、奧昔布寧、丙哌維林、丙胺太林、依美銨、曲司銨、托特羅定、達非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加壓素，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在。
2.權利要求1的用途，其特征在于a)組的化合物A選自曲馬多、(+)-曲馬多、(+)-O-去甲曲馬多或(+)-O-去甲-N-單-去甲-曲馬多、優選為曲馬多或(+)-曲馬多，尤其是(+)-曲馬多。
3.權利要求1的用途，其特征在于b)組的化合物A選自●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●維米醇●布托啡諾●地佐辛●烯丙嗎啡●噴他佐辛●丁丙諾啡優選為●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●美普他酚●納布啡●替利定●丁丙諾啡。
4.權利要求1的用途，其特征在于c)組的化合物A選自式I的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F、OC(O)CH3或H，和/或R1選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；優選為CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，尤其是CH3或C2H5，和/或R2和R3各自獨立選自H、飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基，優選為H、CH3、C2H5、異丙基或叔丁基，尤其是H或CH3，優選R3＝H，或者R2和R3一起形成飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C5-6-環烷基，優選為飽和的和未取代的C5-6-環烷基，尤其是環己基；和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OCH3或SCH3或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
5.權利要求4的用途，其特征在于其中R3＝H的式I化合物以具有相對構型Ia的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在；和/或其中式I的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
6.權利要求4或5中任一項的用途，其特征在于使用選自以下的化合物A■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-環己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，和■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，優選它們的鹽酸鹽。
7.權利要求1的用途，其特征在于d)組的化合物A選自式II的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是OH，和/或R1選自C1-4-烷基、CF3、OH、O-C1-4-烷基、Cl或F，優選為OH、CF3或CH3，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7；尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
8.權利要求7的用途，其特征在于式II的化合物以具有相對構型IIa的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或其中式II的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
9.權利要求7或8中任一項的用途，其特征在于使用選自以下的化合物A■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羥基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3SR，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-甲基-環己基)-苯酚，或■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-三氟甲基-環己基)-苯酚，優選它們的鹽酸鹽。
10.權利要求1的用途，其特征在于e)組的化合物A選自式III的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是F或H，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環特別是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7，尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
11.權利要求10的用途，其特征在于式III的化合物以具有相對構型IIIa的它們的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或其中式III的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
12.權利要求10或11中任一項的用途，其特征在于使用選自以下的化合物A■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-環己基)-苯酚，■(+)-(1 S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，優選它們的鹽酸鹽。
13.權利要求1-12中任一項的用途，其特征在于化合物B選自達非那新、度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自奧昔布寧或托特羅定。
14.至少一種化合物A和至少一種化合物B的活性化合物的組合，其中化合物A選自a)組，包括曲馬多、O-去甲曲馬多或者O-去甲-N-單-去甲-曲馬多，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；b)組，包括●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●曲馬多●維米醇●布托啡諾●右嗎拉胺●地佐辛●二醋嗎啡(海洛因)●氫可酮●氫嗎啡酮●凱托米酮●左美沙酮●左醋美沙朵(1-α-醋美沙朵(LAAM))●左啡諾●嗎啡●烯丙嗎啡●羥考酮●噴他佐辛●哌腈米特●阿芬太尼●丁丙諾啡●埃托啡●芬太尼●瑞芬太尼●舒芬太尼任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；c)組，包括通式I的1-苯基-3-二甲氨基-丙烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4-烷基，R2和R3各自獨立選自H或者分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-4烷基，或者R2和R3一起形成未取代或單-或多取代的飽和C4-7-環烷基，R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；d)組，包括通式II的取代的6-二甲氨基甲基-1-苯基環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，R1選自C1-4-烷基、芐基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烷基、Cl或F和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的；或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；和/或e)組，包括通式III的6-二甲氨基甲基-1-苯基-環己烷化合物 其中X選自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7選自分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-3-烷基，和R9-R13各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6烷基；未取代或單-或多取代的苯基；其中R14選自C1-6-烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、芐基或苯乙基，這些基團均為未取代或單-或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15為鄰-OCOC1-3-烷基或間-或對-CH2N(R16)2，其中R16為C1-4-烷基或4-嗎啉基，其中在基團R14、R15和R16中烷基可以為分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-取或多取代的；其中R17和R18各自獨立選自H；分支或非分支的、飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C1-6-烷基；苯基、芐基或苯乙基，它們均為未取代或單-或多取代的，或者R9和R10或者R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO環，條件是如果R9、R11和R13表示H和R10或R12中的一個表示H并且另一個表示OCH3，則X可以不為OH，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以所顯示的形式或者以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在；并且其中至少一種化合物B選自抗毒蠅堿藥物、阿托品、奧昔布寧、丙哌維林、丙胺太林、依美銨、曲司銨、托特羅定、達非那新和α，α-二苯基乙酸4-(N-甲基哌啶基)酯，以及度洛西汀、丙米嗪和去氨加壓素，任選以它們的外消旋體、它們純的立體異構體，尤其是對映體或非對映體的形式存在，或者以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的任何所需混合比率的混合物的形式存在；以它們的酸或它們的堿的形式存在或者以它們的鹽，尤其是生理學上可接受的鹽的形式存在，或者以它們的溶劑合物，尤其是水合物的形式存在。
15.權利要求14的活性化合物組合，其特征在于a)組的化合物A選自曲馬多、(+)-曲馬多、(+)-O-去甲曲馬多或(+)-O-去甲-N-單-去甲-曲馬多、優選為曲馬多或(+)-曲馬多，尤其是(+)-曲馬多。
16.權利要求14的活性化合物組合，其特征在于b)組的化合物A選自●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●地芬諾酯●乙基嗎啡●美普他酚●納布啡●哌替啶●替利定●維米醇●布托啡諾●地佐辛●烯丙嗎啡●噴他佐辛●丁丙諾啡優選為●可待因●右丙氧芬●二氫可待因●美普他酚●納布啡●替利定●丁丙諾啡。
17.權利要求14的活性化合物組合，其特征在于c)組的化合物A選自式I的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F、OC(O)CH3或H，和/或R1選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；優選為CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，尤其是CH3或C2H5，和/或R2和R3各自獨立選自H、飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基，優選為H、CH3、C2H5、異丙基或叔丁基，尤其是H或CH3，優選R3＝H，或者R2和R3一起形成飽和或不飽和的、未取代或單-或多取代的C5-6-環烷基，優選為飽和的和未取代的C5-6-環烷基，尤其是環己基；和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OCH3或SCH3或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7。
18.權利要求17的活性化合物組合，其特征在于其中R3＝H的式I的化合物以具有相對構型Ia的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或其中式I的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
19.權利要求17或18中任一項的活性化合物組合，其特征在于化合物A選自■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇■(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基-苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-1-二甲氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫烷基-苯基)-戊-3-醇，■(3RS)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-戊-3-醇，■(2RS，3RS)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1RS，2RS)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-羥基-1，2-二甲基-丙基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(+)-(1R，2R)-乙酸3-二甲氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基酯，■(1RS)-1-(1-二甲氨基甲基-環己基)-1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，■(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲氨基-2-甲基-戊-3-醇，■(+)-(2R，3R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-1-羥基-2-甲基-丙基)-苯酚，■(2RS，3RS)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，和■(+)-(2R，3R)-4-二甲氨基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-醇，優選它們的鹽酸鹽。
20.權利要求14的活性化合物組合，其特征在于d)組的化合物A選自式II的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是OH，和/或R1選自C1-4-烷基、CF3、OH、O-C1-4-烷基、Cl或F，優選為OH、CF3或CH3，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環尤其是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示氫，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7；尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
21.權利要求20的活性化合物組合，其特征在于式II的化合物以具有相對構型IIa的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或其中式II的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
22.權利要求20或21中任一項的活性化合物組合，其特征在于化合物A選自■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羥基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環己烷-1，3-二醇，■(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-甲基-環己基)-苯酚，或■(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-5-三氟甲基-環己基)-苯酚，優選它們的鹽酸鹽。
23.權利要求14的活性化合物組合，其特征在于e)組的化合物A選自式III的化合物，其中X選自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，優選為OH、F或H，尤其是F或H，和/或R9-R13基團中的3或4個必須表示H，其余各自獨立選自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-4-烷基；OR14或SR14，其中R14選自飽和的和未取代的、分支或非分支的C1-3-烷基；優選為H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11形成3，4-OCH＝CH環特別是如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH、CF2H、OR14或SCH3，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3，或者如果R9和R13表示H和R11為OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個表示OH、OCH3、Cl或F，優選為Cl，或者如果R9、R10、R12和R13表示H，R11選自CF3、CF2H、Cl或F，優選為F，或者如果R10、R11和R12表示H，R9或R13中的一個也表示H，那么另一個選自OH、OC2H5或OC3H7，尤其優選如下情況如果R9、R11和R13表示H，R10或R12中的一個也表示H，那么另一個選自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14，優選為OH或OR14，尤其是OH或OC1-3-烷基，優選為OH或OCH3。
24.權利要求23的活性化合物組合，其特征在于式III的化合物以具有相對構型IIIa的它們的非對映體的形式存在 尤其以其中這種非對映體含量高于另一種非對映體的混合物存在或者作為純的非對映體存在，和/或其中式III的化合物以(+)-對映體，尤其是以外消旋化合物的(+)-對映體的含量高于(-)-對映體的混合物存在或者作為純的(+)-對映體的形式存在。
25.權利要求23或24中任一項的活性化合物組合，其特征在于化合物A選自■(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-環己基)-苯酚，■(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，或■(-)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-環己基)-苯酚，■(-)-(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-環己基甲基]-二甲基胺，優選它們的鹽酸鹽。
26.權利要求14-25中任一項的活性化合物組合，其特征在于化合物B選自達非那新、度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自度洛西汀、奧昔布寧或托特羅定，優選選自奧昔布寧或托特羅定。
27.優選用于治療尿急或尿失禁的藥物，所述藥物包含權利要求14-26中任一項的活性化合物組合和任選合適的添加劑和/或輔助物質。
全文摘要
本發明涉及A組化合物(具體為阿片樣物質)和B組化合物(具體為抗毒蠅堿藥物)和具有主要起外周作用的其它活性物質用于制備治療嚴重尿急或尿失禁的藥物的用途。本發明也涉及治療嚴重尿急或尿失禁的相應藥物和方法。
文檔編號A61P13/10GK1589140SQ02822779
公開日2005年3月2日 申請日期2002年9月18日 優先權日2001年9月18日
發明者T·克里斯托夫 申請人:格呂倫塔爾有限公司