專利名稱：被連接的聯(lián)芳基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于代謝病癥、炎性疾病和瘤性疾病、以及其并發(fā)癥的診斷和治療的化合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)將一些獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素同心血管疾病聯(lián)系起來。這些因素包括高血壓、血纖維蛋白原水平增加、高水平的甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇升高、總膽固醇升高、和低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇?？梢杂肏MG CoA還原酶抑制劑(例如，他汀類(statins))來治療特征為高LDL膽固醇水平的病癥。已經(jīng)表明，對(duì)于一些患者而言，特別是對(duì)于具有正常LDL膽固醇水平的這些患者而言，降低LDL膽固醇并不足以降低其心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。用低HDL膽固醇的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)這種群體來進(jìn)行鑒別。還不能用藥物治療來成功地對(duì)付與低HDL膽固醇水平有關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加(即，目前在市場(chǎng)上沒有可用于升高HDL膽固醇的藥物)。參見，例如，Bisgaier等人(1998)Curr.Pharm.Des.453-70。
目標(biāo)是要研制用于心血管疾病、與心血管疾病有關(guān)的疾病如綜合征X(包括代謝綜合征)、以及其它病變?nèi)缣悄虿 ⒎逝趾桶ㄔ谡{(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中所涉及的轉(zhuǎn)錄因子的癌癥的物質(zhì)。
過氧物酶體增生劑-活化的受體(PPARs)是屬于類固醇/甲狀腺/類維生素A受體超科的傳感蛋白。PPARs最初被確定為孤獨(dú)受體，沒有已知的配體，而是就其能調(diào)節(jié)脂肪酸過氧物酶體增生劑的多效性作用被命名的。已經(jīng)分離出三種哺乳動(dòng)物PPARsPPARγ、PPARα和PPARδ(PPARβ，NUC1)。這些受體起配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子的作用，所說的轉(zhuǎn)錄因子通過使其響應(yīng)性DNA序列如雜二聚物與RXR結(jié)合來控制靶基因的表達(dá)。這些靶基因編碼在脂質(zhì)代謝和脂肪細(xì)胞的分化中所涉及的酶。
已經(jīng)表明PPARγ在脂肪組織中以特定的方式進(jìn)行表達(dá)。其表達(dá)是在一些前成脂肪細(xì)胞系分化過程的早期被誘導(dǎo)的。另外的研究現(xiàn)在已經(jīng)證明PPARγ在脂肪形成的信號(hào)級(jí)聯(lián)中起著關(guān)鍵性的作用。PPARγ還調(diào)節(jié)在調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和脂肪細(xì)胞分化中所涉及的ob/leptin基因，已經(jīng)表明其在以抗肥胖和糖尿病病癥為目的情況中是一個(gè)關(guān)鍵步驟。
為了理解PPARγ在脂肪細(xì)胞分化中的作用，一些研究已經(jīng)聚焦于PPARγ活化劑的鑒別。還證明一類已知對(duì)體外前成脂肪細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞有脂肪形成作用并且對(duì)非-胰島素-依賴型糖尿病(NIDDM)動(dòng)物模型具有抗糖尿病作用的化合物——噻唑烷二酮是PPARγ-選擇性配體(Lehmann等人(1995)J；Biol.Chem.27012953-12956)。更近一些的時(shí)候，表明選擇性活化鼠科動(dòng)物PPARγ的化合物在小鼠體內(nèi)具有抗糖尿病活性。
在臨床上已經(jīng)表明PPARγ的活化劑如曲格列酮可增強(qiáng)胰島素的作用，降低血清葡萄糖，并且在降低患有NIDDM糖尿病患者的血清甘油三酸酯水平方面具有小但是十分有效的作用。見，例如，Kelly等人(1998)Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes 5(2)90-96，Johnson等人(1997)Ann.Pharmacother.32(3)337-348和Leutenegger等人(1997)Curr.Ther.Res.58(7)403-416。這種降低甘油三酸酯作用的機(jī)理顯然是在誘導(dǎo)脂蛋白脂肪酶(LPL)基因表達(dá)的過程中顯著增加極低密度脂蛋白(VLDL)的清除率。見，例如，B.Staels等人(1997)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17(9)1756-1764。
貝特類物質(zhì)(Fibrates)是一類可以將血清甘油三酸酯降低20-50％、將LDL膽固醇降低10-15％、將LDL粒度從更致動(dòng)脈粥樣硬化的小密度轉(zhuǎn)變到正常密度的LDL、并將HDL膽固醇增加10-15％的藥物。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明貝特類物質(zhì)對(duì)血清脂質(zhì)的作用是通過PPARα的活化來進(jìn)行調(diào)節(jié)的。見，例如，Staels等人(1997)Pharm.Des.3(1)1-14。PPARα的活化導(dǎo)致了增加脂肪酸分解代謝和降低肝中脂肪酸重新合成的酶的轉(zhuǎn)錄，脂肪酸分解代謝的增加和重新合成的降低導(dǎo)致了甘油三酸酯的合成和VLDL產(chǎn)生/分泌的下降。此外，PPARα活化降低了apoC-III的產(chǎn)生。apoC-III——一種LPL活性的抑制劑——產(chǎn)生的下降增加了VLDL的清除率。見，例如，Auwerx等人(1996)Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)124(增刊)S29-S37。
證據(jù)表明PPARδ也控制脂肪酸過氧物酶體的β-氧化途徑。表明PPARδ的活化劑可以促進(jìn)逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，其可升高HDL膽固醇水平。見，Oliver等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)5306-5311。還表明PPARδ活化劑抑制了炎性介體的可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶(iNOS)和腫瘤壞死因子(TNF)的形成。見，Buchan等人的國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/28434。此外，已經(jīng)表明，與PPARγ或PPARα不同，PPARδ代表對(duì)于化學(xué)預(yù)防而言特別重要的β-連環(huán)蛋白/Tcf-4靶(He等人(1999)Cell 99335-345)。
對(duì)控制PPARδ的化合物的鑒定為探察PPARδ介導(dǎo)的過程和發(fā)現(xiàn)用于與之有關(guān)的病癥和疾病如心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、綜合征X和惡性疾病的新治療劑提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了可用于治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥和瘤性疾病的化合物。雖然還沒有完全理解用以實(shí)踐本發(fā)明的該化合物的機(jī)理，但是已經(jīng)表明這些化合物是通過對(duì)PPARδ的調(diào)節(jié)來發(fā)揮其作用的。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物和用主題化合物和組合物來治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥或瘤性疾病的方法。
這里所提供的化合物具有式(Ia)的分子式R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R′′C(O)NR′′′；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；各R′、R″和R″′獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)；前提是所說的化合物不是3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或4-[4-(芐氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氫化肉桂酸。
這里還提供了式(Ib)的化合物 其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R′′和SO2NR′′；Y是O或CR′R′′；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R ″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R′′)C(O)R′、N(R′′)CO2R′、N(R′′)C(O)NR′R′′、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′；或者，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)；各R′、R″和R″′獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；或者，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；
Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)；前提是當(dāng)X是O、Z1是O、Z2是CH2并且Ar3是未被取代的苯基時(shí)，Y不是O或CH2。
這里還提供了一種式(Ib)的化合物 其中X選自S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；或者，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)；各R′、R ″和R″′獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；或者，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；
Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從O至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
上面的這些分子式所提供的化合物包括所有其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和前體藥物。
本發(fā)明的某些藥物組合物包含可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑以及式(Ia)的化合物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；各R′、R′′和R′′′獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
這里還提供了包含可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑以及式(Ib)的化合物的藥物組合物 其中
X選自O(shè)、S(O)m、CR′R′′和SO2NR″；Y是O或CR′R′′；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR″′；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；或者，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)；各R′、R′′和R′′′獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；或者，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；和Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
這里還提供了用于治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥、瘤性疾病、免疫性病癥、休克狀態(tài)、胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的前述化合物或組合物中的一種。
本發(fā)明還提供了用于治療由PPAPδ所介導(dǎo)的病癥或疾病的方法和用于治療對(duì)PPARδ的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的病癥或疾病的方法。
本發(fā)明還提供了用于治療由iNOS或TNF所介導(dǎo)的病癥或疾病的方法和用于治療對(duì)iNOS或TNF的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的病癥或疾病的方法。
本發(fā)明還提供了用于升高HDL膽固醇水平的方法。
本發(fā)明還提供了用于降低LDL膽固醇水平的方法。
本發(fā)明還提供了用于降低甘油三酸酯水平的方法。
本發(fā)明提供了用于治療糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化或與綜合征X有關(guān)的病癥、胰島素耐受性降低、血壓降低、和肥胖的方法。
本發(fā)明還提供了用于調(diào)節(jié)PPARδ的方法。
附圖簡(jiǎn)要說明
圖1a和1b提供了本發(fā)明優(yōu)選化合物的示范性結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的詳細(xì)說明縮寫和定義除非特別說明，否則這里所用的縮寫是常規(guī)的定義。
這里所用的術(shù)語“治療”(“treat”“treating”和“treatment”)指的是包括(1)疾病和/或其相伴癥狀的緩解或消除；(2)阻止個(gè)體患上疾??；(3)降低個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)；(4)降低患病的可能性或消除患病的可能性；(5)預(yù)防疾病，即，使得接觸疾病或有接觸疾病的傾向但是還沒有經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病的癥狀的哺乳動(dòng)物不會(huì)形成疾病的臨床癥狀；(6)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的進(jìn)程；或(7)緩解疾病，即，使疾病或其臨床癥狀消退。
術(shù)語“治療有效量”指的是被給藥的化合物的數(shù)量在一定程度上足以防止被治療的病癥或疾病的一種或多種癥狀的形成或?qū)ζ溥M(jìn)行緩解以及緩解或消除疾病本身的起因。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”指的是化合物增加或降低PPARδ功能和/或表達(dá)的能力，其中PPARδ的功能可包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性和/或蛋白-結(jié)合。調(diào)節(jié)可以發(fā)生在體外或體內(nèi)。正如這里所定義的這樣，調(diào)節(jié)包括與PPARδ有關(guān)的功能或特性的直接或間接拮抗、激動(dòng)、部分拮抗和/或部分激動(dòng)和/或PPARδ表達(dá)的直接或間接上調(diào)或下調(diào)。激動(dòng)劑是例如結(jié)合、刺激、增加、打開、活化、促進(jìn)、增強(qiáng)、激活、活化、致敏或上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。拮抗劑是例如結(jié)合以部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延遲活化、滅活、脫敏、或下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地抑制PPARδ功能和/或下調(diào)PPARδ表達(dá)。更優(yōu)選地，調(diào)節(jié)劑抑制或活化PPARδ功能和/或下調(diào)或上調(diào)PPARδ表達(dá)。最優(yōu)選地，調(diào)節(jié)劑活化PPARδ功能和/或上調(diào)PPARδ表達(dá)。此外，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該調(diào)節(jié)是直接的。可以用結(jié)合試驗(yàn)或以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗(yàn)，例如瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)來證明化合物抑制PPARδ功能的能力。
這里所用的“糖尿病”指的是I型糖尿病(青少年糖尿病，胰島素依賴型糖尿病或IDDM)或II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)，優(yōu)選地是NIDDM。
這里所用的“綜合征X”指的是異常的集合，所說的異常包括高胰島素血癥、肥胖、甘油三酸酯、尿酸、血纖維蛋白原、低密度LDL顆粒和纖溶酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)的水平升高、以及HDL膽固醇的水平降低。綜合征X還包括代謝綜合征。
這里所用的術(shù)語“進(jìn)食障礙疾病”指的是與體重過分降低和/或不恰當(dāng)?shù)谋苊怏w重增加有關(guān)的情感和/或行為的異常，例如禁食、自我誘發(fā)的嘔吐、濫用瀉藥或利尿劑。進(jìn)食障礙疾病的實(shí)例包括神經(jīng)性厭食癥和食欲過盛。
這里所用的術(shù)語“肥胖”指的是機(jī)體脂肪的過度累積。肥胖可以有基因、環(huán)境(例如消耗的能量低于應(yīng)當(dāng)消耗的)和調(diào)控因素。肥胖包括外源性肥胖、胰島素過多性肥胖、原生質(zhì)增生性肥胖、甲狀腺機(jī)能減退性肥胖、下丘腦性肥胖、癥狀性肥胖、嬰兒期肥胖、上身肥胖、飲食性肥胖、性腺機(jī)能減退性肥胖、單純性肥胖和向心性肥胖、垂體性肥胖和飲食過多性肥胖。心血管病癥如高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病以及代謝病癥如高血脂癥和糖尿病通常都與肥胖有關(guān)。
這里所用的術(shù)語“PPAR δ-響應(yīng)的情況或病癥”指的是對(duì)PPARδ活性的調(diào)節(jié)有發(fā)生有利響應(yīng)的情況或病癥。對(duì)PPARδ調(diào)節(jié)而言有利的響應(yīng)包括疾病和/或其相伴癥狀的緩解或消除、疾病的抑制，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展、以及疾病或其臨床癥狀的消退。PPARδ-響應(yīng)的情況或疾病可以對(duì)PPARδ-調(diào)節(jié)完全或部分響應(yīng)。PPARδ-響應(yīng)的情況或病癥可能與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腜PARδ-活性有關(guān)。不適當(dāng)?shù)腜PARδ功能性活性可能是由于在正常情況不表達(dá)PPARδ的細(xì)胞中表達(dá)了PPARδ、PPARδ表達(dá)降低(導(dǎo)致例如脂質(zhì)和代謝病癥和疾病)或PPARδ表達(dá)增加而導(dǎo)致的。PPARδ-響應(yīng)的情況或病癥可以包括PPARδ-介導(dǎo)的情況或病癥。
這里所用的術(shù)語“PPARδ-介導(dǎo)的情況或病癥”以及相關(guān)術(shù)語和短語指的是特征為不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腜PARδ活性的情況或病癥。不適當(dāng)?shù)腜PARδ功能性活性可能是由于在正常情況下不表達(dá)PPARδ的細(xì)胞中表達(dá)了PPARδ、PPARδ表達(dá)降低(導(dǎo)致例如代謝和炎性病癥和疾病)或PPARδ表達(dá)增加而造成的。PPARδ-介導(dǎo)的情況或病癥可以完全或部分由不適當(dāng)?shù)腜PARδ功能活性所介導(dǎo)。但是，PPARδ-介導(dǎo)的情況或病癥是一種其中PPARδ的調(diào)節(jié)對(duì)正在經(jīng)歷的情況或病癥產(chǎn)生一些作用(例如PPARδ激動(dòng)劑對(duì)至少一些患者中的健康患者產(chǎn)生一些改善)的情況或病癥。
這里所用的術(shù)語“iNOS-響應(yīng)的情況或病癥”、“TNF-響應(yīng)的情況或病癥”以及相關(guān)術(shù)語和短語指的是對(duì)于iNOS或TNF活性的調(diào)節(jié)有有利響應(yīng)的情況或病癥。對(duì)iNOS或TNF調(diào)節(jié)的有利響應(yīng)包括疾病和/或其相伴癥狀的緩解或消除、疾病的抑制，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展、以及疾病或其臨床癥狀的消退。iNOS-或TNF-響應(yīng)的情況或疾病可以對(duì)iNOS或TNF完全或部分響應(yīng)。iNOS或TNF-響應(yīng)的情況或病癥可能與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５膇NOS或TNF活性有關(guān)。不適當(dāng)?shù)膇NOS或TNF功能活性可能是由于一氧化氮(NO)生長(zhǎng)過剩、在正常情況下不表達(dá)iNOS或TNF的細(xì)胞中產(chǎn)生了iNOS或TNF的表達(dá)、iNOS或TNF表達(dá)降低(導(dǎo)致，例如，脂質(zhì)和代謝病癥和疾病)或iNOS或TNF表達(dá)增加而導(dǎo)致的。iNOS-或TNF-響應(yīng)的情況或疾病可以包括iNOS-或TNF-介導(dǎo)的情況或疾病。
這里所用的術(shù)語“iNOS-介導(dǎo)的情況或病癥”、“TNF-介導(dǎo)的情況或病癥”以及相關(guān)術(shù)語和短語指的是特征分別為不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡NOS或TNF活性的情況或病癥。不適當(dāng)?shù)膇NOS或TNF功能活性可能是由于iNOS產(chǎn)生的NO過量、在正常情況下不表達(dá)iNOS或TNF的細(xì)胞中產(chǎn)生了iNOS或TNF的表達(dá)、iNOS或TNF表達(dá)下降、iNOS或TNF表達(dá)增加而導(dǎo)致的。iNOS-或TNF-介導(dǎo)的情況或疾病可以是完全或部分被不適當(dāng)?shù)膇NOS或TNF功能活性所導(dǎo)致的。但是，iNOS-或TNF-介導(dǎo)的情況或疾病是一種其中iNOS或TNF的調(diào)節(jié)對(duì)于正在經(jīng)歷的情況或病癥產(chǎn)生一些作用(例如，iNOS或TNF抑制劑對(duì)至少一些患者中的健康患者產(chǎn)生一些改善)的情況或疾病。
除非特別說明，否則術(shù)語“烷基”本身以及作為另一種取代基的一部分的烷基指的是直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴基或其組合，其可以是具有指定碳原子數(shù)的(即C1-C10指的是1至10個(gè)碳原子)完全飽和、單-或多不飽和的并且可包括二-和多-價(jià)的基團(tuán)。飽和烴基的實(shí)例包括如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、例如，正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等等的同系物和異構(gòu)體。不飽和烷基是具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高級(jí)同系物和異構(gòu)體。除非特別說明，否則術(shù)語“烷基”還包括這些在下面被更詳細(xì)地定義為“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“亞烷基”的烷基的衍生物。術(shù)語“亞烷基”以及作為其它取代基的一部分的亞烷基指的是得自烷烴的二價(jià)基團(tuán)，例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基將具有1至24個(gè)碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選這些具有10或更少碳原子的烷基?！暗图?jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是具有更短鏈的烷基或亞烷基，一般具有8個(gè)或更少的碳原子。
除非特別說明，否則術(shù)語“雜烷基”本身或與其它術(shù)語聯(lián)用時(shí)指的是一種穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴基或其組合，其包括所表明數(shù)目的碳原子和一至三個(gè)選自O(shè)、N、Si、和S的雜原子，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化并且氮雜原子可以任選地被四元化。雜原子(雜原子們)O、N和S可以被放置在該雜烷基任何中間位置上。雜原子Si可以被放置在該雜烷基的任何位置上，包括烷基可以在其上連接到該分子的剩余部分上的位置。實(shí)例包括-CH2-CH2-CHO-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、和-CH＝CH-N(CH3)-CH3?？梢赃B接高至兩個(gè)雜原子，如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在術(shù)語“雜烷基”中還包括這些在下面更詳細(xì)地被描述為“雜亞烷基”和“雜環(huán)烷基”的基團(tuán)。術(shù)語“雜亞烷基”本身以及作為另一個(gè)取代基的一部分的雜亞烷基指的是得自雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對(duì)于雜亞烷基而言，雜原子還可以占據(jù)該鏈兩個(gè)末端中的一個(gè)或兩個(gè)。此外，對(duì)于亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)而言，沒有進(jìn)一步指明連接基團(tuán)的取向。
除非特別說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其它術(shù)語聯(lián)用時(shí)分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀轉(zhuǎn)化。因此，意味著術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”分別被包括在術(shù)語“烷基”和“雜烷基”中。此外，對(duì)于雜環(huán)烷基而言，雜原子可以占據(jù)該雜環(huán)在其上連接到分子的剩余部分上的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
除非特別說明，否則術(shù)語“鹵代”或“鹵素”本身或作為另一個(gè)取代基的一部分的時(shí)候指的是氟、氯、溴、或碘原子?；蛘?，術(shù)語如“鹵代烷基”包括可以被數(shù)目為1至(2m′+1)個(gè)相同或不同的鹵素原子所取代的烷基，其中m′是該烷基中碳原子的總數(shù)。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。因此，術(shù)語“鹵代烷基”包括單鹵代烷基(被一個(gè)鹵素原子所取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m′+1)個(gè)鹵素原子所取代的烷基，其中m′是該烷基中碳原子的總數(shù))。除非特別說明，否則術(shù)語“全鹵代烷基”指的是被(2m′+1)個(gè)鹵素原子所取代的烷基，其中m′是該烷基中碳原子的總數(shù)。例如，術(shù)語“全鹵代(C1-C4)烷基”可包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等等。
除非特別說明，否則單獨(dú)或與其它術(shù)語(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)聯(lián)用的術(shù)語“芳基”指的是可以是單環(huán)或彼此稠合或共價(jià)連接的多環(huán)(高至三個(gè)環(huán))的芳族取代基。該環(huán)可各自包含0至4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中氮和硫原子可以任選地被氧化，并且氮原子(氮原子們)可以任選地被四元化。包含雜原子的芳基可優(yōu)選地被稱為“雜芳基”，并且其可以通過雜原子被連接到分子的剩余部分上。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑，4-噁唑，2苯基-4-噁唑，5-噁唑，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。上面所述各芳環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下面所描述的可接受的取代基。
術(shù)語“芳基烷基”指的是這些其中芳基與烷基相連(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等等)或與雜環(huán)基相連(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)的基團(tuán)。
上面術(shù)語中的各術(shù)語(例如，“烷基”、“雜烷基”和“芳基”)包括所指基團(tuán)被取代和未被取代的形式。
在下面提供了對(duì)于各種類型基團(tuán)而言的優(yōu)選的取代基。
烷基和雜烷基(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、和雜環(huán)鏈烯基)的取代基可以是數(shù)目為0至(2N+1)(其中N是該類基團(tuán)中碳原子的總數(shù))個(gè)的選自-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-鹵素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′′′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2的各種基團(tuán)。R′、R″和R″′各自獨(dú)立地指的是氫、未被取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未被取代的芳基、被1-3個(gè)鹵素所取代的芳基、未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基-(C1-C4)烷基。當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，其可以和其連接到其上的氮原子一起形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)。例如，-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)上面取代基的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道“烷基”指的是包括諸如鹵代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)之類的基團(tuán)。
同樣地，芳基的取代基各式各樣并且選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R′′、-NR′′C(O)R′、-NR′′C(O)2R′、-NR′C(O)NR′′R′′′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R′′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，取代基的數(shù)目為0至該芳環(huán)系統(tǒng)上開放效價(jià)的總數(shù)；其中各R′、R″和R″′獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未被取代的芳基、(未被取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未被取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
在該芳環(huán)的毗鄰原子上的取代基中的兩個(gè)可以任選地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基所替代，其中T和U獨(dú)立地是-NH-、-O-、-CH2-或一個(gè)單鍵，并且q是0至2的整數(shù)?；蛘?，在該芳環(huán)的毗鄰原子上的取代基中的兩個(gè)可以任選地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所替代，其中A和B獨(dú)立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一個(gè)單鍵，并且r是從1至3的整數(shù)。所形成的新環(huán)的單鍵中的一個(gè)可以任選地被一個(gè)雙鍵所替代?；蛘?，該芳環(huán)毗鄰原子上的取代基中的兩個(gè)可以被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基所替代，其中s和t獨(dú)立地是從0至3的整數(shù)，并且X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR′-。-NR′-和S(O)2NR′-中的取代基R′選自氫和未被取代的(C1-C6)烷基。
這里所用的術(shù)語“雜原子”指的是包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語“可藥用的鹽”指的是包括根據(jù)在這里所描述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基，用相對(duì)無毒的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含相對(duì)酸性的官能度時(shí)，可以通過將該類化合物的中性形式與足夠量的所需堿不與其它物質(zhì)進(jìn)行混和地純粹進(jìn)行反應(yīng)或在適宜的惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來制備堿加成鹽?？伤幱玫膲A加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含相對(duì)堿性的官能度時(shí)，可以通過將該類化合物的中性形式與足夠量的所需酸不與其它物質(zhì)進(jìn)行混和地純粹進(jìn)行反應(yīng)或在適宜的惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來制備酸加成鹽。可藥用的酸加成鹽的實(shí)例包括這些得自無機(jī)酸的鹽以及得自相對(duì)無毒的有機(jī)酸的鹽，其中所說的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸等等，所說的相對(duì)無毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、枸櫞酸、酒石酸、甲磺酸等等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等等以及有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等等的鹽(見，例如，Berge等人(1977)J.Pharm.Sci.661-19)。本發(fā)明某些特定的化合物既包含堿性官能團(tuán)又包含酸性官能團(tuán)，從而使得該化合物可以被轉(zhuǎn)化成堿或酸加成鹽。
可以通過將該鹽與堿或酸進(jìn)行接觸并用常規(guī)方法將母體化合物分離出來來獲得該化合物的中性形式。該化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)上與各種鹽不同，如在極性溶劑中的溶解度不同，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，該鹽與該化合物的母體形式等同。
除鹽形式外，本發(fā)明還提供了前體藥物形式的化合物。這里所述的化合物的前體藥物是在生理學(xué)條件下易于發(fā)生化學(xué)變化從而提供本發(fā)明的化合物的這些化合物。此外，在體外環(huán)境中通過化學(xué)或生物學(xué)方法也可以將該前體藥物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)被放置在具有適宜的酶或化學(xué)試劑的經(jīng)皮貼劑儲(chǔ)庫中時(shí)，前體藥物可以被緩慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明中，可水解的酯是特別優(yōu)選的前體藥物。
包含連接到CRaRb上的CO2H的生物等排性替換物的化合物，如被Patani等人(1996)Chem.Rev.96(8)3147-3176所綜述的這些物質(zhì)也是本發(fā)明所考慮的，并且也將位于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，所說的溶劑化形式包括水化形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等同并且被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多晶型或無定形的形式存在。一般而言，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明所考慮的應(yīng)用而言都是等同的并都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和獨(dú)立的異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢杂贸Ｒ?guī)方法對(duì)這些異構(gòu)體進(jìn)行拆分或不對(duì)稱合成以提供“光學(xué)純”的異構(gòu)體，即基本不合其它異構(gòu)體的異構(gòu)體；優(yōu)選地為85％、90％、95％或97％以上(ee)。
本發(fā)明的化合物還可以在組成該類組合物的一個(gè)或多個(gè)原子上包含非天然的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)對(duì)該化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。進(jìn)行了放射性標(biāo)記的化合物可用作治療劑，例如，癌癥治療劑、研究試劑，例如，分析試劑、和診斷試劑，例如體內(nèi)顯影劑。不管有放射性還是沒有放射性，本發(fā)明化合物的所有同位素變種都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的實(shí)施方案已經(jīng)公開了一類與PPARδ相互作用的化合物。根據(jù)生物學(xué)環(huán)境(例如，細(xì)胞類型、主體的病理學(xué)情況等等)，這些化合物可以活化或阻斷PPARδ的作用。通過激活PPARδ受體，將發(fā)現(xiàn)該化合物可用作能調(diào)節(jié)由PPARδ介導(dǎo)的情況和病癥或?qū)PARδ調(diào)節(jié)有響應(yīng)的情況或病癥的治療劑。如上所述，該類疾病和病癥的實(shí)例包括代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥和瘤性疾病。此外，這些化合物還可用于治療這些疾病和病癥的并發(fā)癥(例如，神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎小球硬化癥)。雖然認(rèn)為本發(fā)明的化合物可以通過對(duì)PPARδ進(jìn)行調(diào)節(jié)來發(fā)揮其作用，但化合物通過其發(fā)揮作用的作用機(jī)理并不是本發(fā)明所有實(shí)施方案的限制因素。例如，本發(fā)明的化合物可以與其它PPAR受體同位型，例如，PPARα相互作用。
化合物本發(fā)明一方面提供了一種式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X是O、S(O)m、CR′R″或SO2NR″。Y是O或CR′R″。
Z1和Z2獨(dú)立地是O、S(O)m、(CR′R ″)n、N(R″)、C(O)NR′′或CR′R″ C(O)NR″′或Z1和Z2可以和與其相連的碳原子聯(lián)合形成(C2-C4)鏈烯基(例如，-CH＝CH-)。應(yīng)當(dāng)清楚的是，Z1和Z2聯(lián)合形成穩(wěn)定的部分-Z1-Z2-。例如，其中-Z1-Z2-是-O-O-(過氧化物)等等的化合物不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)。優(yōu)選地，Ar1和Ar2獨(dú)立地是苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、異喹啉或喹啉。
Ar3是芳基。優(yōu)選地，Ar3是苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，嘧啶基，苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基或喹啉基。Ar3的實(shí)例非限制性地包括苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-噁唑、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2苯并咪唑基、4-喹啉基、5-喹啉基和6-喹啉基。
R1是氫、(C1-C8)烷基或芳基(C1-C4)烷基。
Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。
各R′、R″和R″′獨(dú)立地是氫、(C1-C4)烷基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)，前提是所說的化合物不是3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乳酸、4-[3，5-二碘-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或4-[4-(芐氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氫化肉桂酸。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar1和Ar2都是苯。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar1和Ar2獨(dú)立地是苯-1，4-二基，其可未被取代或被1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R ″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′的取代基所取代，或者帶有可以和與其所連接的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)的兩個(gè)毗鄰的取代基。
式(Ib)代表了一組優(yōu)選的實(shí)施方案 其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R′′)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′，或者任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基(例如，R2和R3、R4和R5、R6和R7或R8和R9)可以和其與之相連的碳原子聯(lián)合形成稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)。
式Ib還表示了另一組優(yōu)選的實(shí)施方案，前提是當(dāng)X是O、Z1是O、Z2是CH2和Ar3是未被取代的苯基時(shí)，Y不是O或CH2。
式Ib表示了其中X是S(O)m、CR′R′′或SO2NR′′的另一組優(yōu)選的實(shí)施方案。
在這些組優(yōu)選實(shí)施方案的各組中還進(jìn)一步優(yōu)選一些下述基團(tuán)。
X優(yōu)選地是S(O)m、CR′R″或SO2NR″。當(dāng)X是CR′R″時(shí)，則R′和R″優(yōu)選地都是氫或(C1-C4)烷基。CR′R″的示范性值值包括CH2和C(CH3)2。更優(yōu)選地，X是S(O)m。最優(yōu)選地，X是S。
Y優(yōu)選地是O或CR′R″。當(dāng)Y是CR′R″時(shí)，則R′和R″優(yōu)選地都是氫或(C1-C4)烷基。CR′R″的示范性值包括CH2和C(CH3)2。更優(yōu)選地，Y是O。
Ar3優(yōu)選地是苯基或吡啶基。更優(yōu)選地，Ar3是被取代的苯基。最優(yōu)選地，Ar3是被至少一個(gè)氟(C1-C4)烷基所取代的苯基。
R1優(yōu)選地是氫或(C1-C4)烷基。R1更優(yōu)選地是氫。
Ra和Rb優(yōu)選地都是氫或(C1-C4)烷基。更優(yōu)選地，Ra和Rb都是氫或甲基。最優(yōu)選地，Ra和Rb都是氫。
優(yōu)選地，Z1和Z2獨(dú)立地是O、(CR′R′′)n、N(R ″)或CR′R″C(O)NR″′。更優(yōu)選地，Z1和Z2獨(dú)立地是O、(CR′R″)n或N(R″)″。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是O并且Z2是(CR′R′′)n。-Z1-Z2-的示范性值包括-O-CH2-和-O-(CH2)2-。在獨(dú)立的，但是特別優(yōu)選實(shí)施方案中，Z1是(CR′R′′)n和Z2是O。-Z1-Z2-的示范性值包括-CH2-O-和-(CH2)2-O-。在其它獨(dú)立的，但是特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是(CR′R′′)n和Z2是N(R″)。-Z1-Z2-的示范性值包括-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N(CH3)-和-(CH2)2-N(CH2CH3)-。還是在其它獨(dú)立的，但是特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是N(R″)和Z2是(CR′R″)n。-Z1-Z2-的示范性值包括-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-NH-(CH2)2-和-N(CH3)-(CH2)2-。在其它獨(dú)立的，但是特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z1是O和Z2是CR′R″C(O)NR″′。-Z1-Z2-的示范性值包括-O-CH2C(O)NH-、-O-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)N(CH2CH3)-和-O-CH2C(O)N(CH2C6H5)-。
還特別優(yōu)選的是這些將這些優(yōu)選的實(shí)施方案的各方案進(jìn)行聯(lián)合的這些實(shí)施方案。因此，一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(II)表示的
其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′.X、Y、Z1、Z2、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。優(yōu)選地，R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)不是氫。更優(yōu)選地，R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)是氟(C1-C4)烷基。還更優(yōu)選地，R3′是CF3，R4′是CP3或R5′是CF3。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(IV)表示的 其中R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R′′、N(R′′)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R′′)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′。X、Y、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、RbR′、R″和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
在另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是S并且Y是O。在這一組中，優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(V)表示的 其中Ar3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R′′′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由其中Ar3是被至少一個(gè)氟(C1-C4)烷基所取代的苯基的式V所表示的物質(zhì)。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(VII)表示的 其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(VIII)表示的 其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
還是另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(IX)表示的 其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R′′′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(X)表示的
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
另一組特別優(yōu)選的實(shí)施方案是由式(XI)表示的 其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所給出的含義和優(yōu)選基團(tuán)。
圖1提供了示范性的優(yōu)選化合物。
總之，本發(fā)明包括新化合物、新藥物組合物和/或新應(yīng)用方法。雖然這里所公開的一些化合物可以通過商業(yè)途徑獲得，但使用這些化合物的藥物組合物或方法是新的。除非特別說明，否則應(yīng)理解為本發(fā)明包括這些是新的化合物、以及包括本發(fā)明的新化合物和可通過商業(yè)途徑獲得的化合物的藥物組合物、各種方法(例如，治療某些PPARγ-介導(dǎo)的情況和疾病的方法)等等?？梢酝ㄟ^商業(yè)途徑獲得的示范性化合物包括3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸，和4-[4-(芐氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氫化肉桂酸。
化合物的制備下面的流程圖1-13提供了用于制備本發(fā)明化合物的方法的示范性合成方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到還可以使用其它的方法。即，本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)有機(jī)合成用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的起始物質(zhì)、試劑和反應(yīng)來進(jìn)行制備。
這里所用的術(shù)語“頭基團(tuán)”和“尾基團(tuán)”指的是所表示的式Ia和Ib的化合物的這些區(qū)域
本發(fā)明的某些化合物可以用流程圖1中概括的常規(guī)方法來進(jìn)行制備，其中將雙酚A在存在非親核性堿如K2CO3、Cs2CO3、NaH或Et3N或其它胺堿的情況下用鄰-鹵代酯B，然后用芳基(C1-C4)烷基鹵化物D連續(xù)進(jìn)行烷基化?；蛘?，可以通過代替鹵化物B和D的相應(yīng)醇的Mitsunobu反應(yīng)來進(jìn)行烷基化。如果需要的話，可以容易地將酯E皂化成羧酸。
流程圖1 上面流程圖的變型可用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物庫?？梢匀缌鞒虉D1那樣來產(chǎn)生其中Rc是叔-丁基的苯酚C?？梢杂镁酆衔镏蔚腡BD(1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯)作為堿來進(jìn)行第二次烷基化?？梢酝ㄟ^用TFA進(jìn)行處理來對(duì)叔-丁基酯進(jìn)行裂解并通過用N-(2-巰基乙基)氨基甲基聚苯乙烯和MP-碳酸酯樹脂進(jìn)行處理來除去過量的試劑。程序庫合成的這些變化的優(yōu)點(diǎn)包括易于在減壓下通過過濾或蒸發(fā)來除去副產(chǎn)品。
流程圖2 許多對(duì)稱的式A的二-苯酚，即，其中Rc和Rd相同的二-苯酚可以通過商業(yè)途徑獲得。對(duì)于不對(duì)稱的二-苯酚，即，其中Rc和Rd不同的二-苯酚而言，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)下面的流程圖3來進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^適宜取代的芳基醇F的烷基化來產(chǎn)生芳氧基乙酸頭基團(tuán)。氯磺化，然后通過該磺?；炔糠值倪€原產(chǎn)生苯硫酚H。式H的苯硫酚可用于產(chǎn)生一系列本發(fā)明的化合物。
流程圖3 該尾基團(tuán)還可以得自適宜取代的芳基醇I的烷基化(見流程圖4)。可以在六氟異丙醇中用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯將所得的醚J直接偶合到所產(chǎn)生的硫醇上(Kita等人(1995)J.Org.Chem.607144-7148)。如果Ra是適宜的鹵素(例如，Br、I)，則可以通過銅-催化的Ullmann-型方法來制備二芳基硫化物K(Palomo等人(2000)Teteahedron Lett.411283-1286)。熟練的操作者將意識(shí)到可以用各種各樣的鈀、鎳或銅催化的偶合來制備連接的聯(lián)芳基中間體如K(流程圖4)或A(流程圖1)；見，Hartwig(1998)Acc.Chem.Res.31852-860及其參考物。在偶合后，可以將酯K皂化成羧酸L。
流程圖4 不能通過二-苯酚中間體如A獲得的本發(fā)明的化合物可以通過使用硫化物H的親核芳族取代來進(jìn)行裝配。H(見流程圖5)與適宜取代的芳族醛(M)在堿性條件下在偶極性的質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行的反應(yīng)產(chǎn)生了二芳基硫化物N。可以將該醛還原并通過Mitsunobu反應(yīng)連接該尾基團(tuán)(Mitsunobu(1981)Synthesis 1-28)。
流程圖5 或者，可以將醛N進(jìn)行還原并通過烷基化反應(yīng)來將尾基團(tuán)進(jìn)行連接。
流程圖6舉例說明了通過與二乙基膦?；宜狨サ姆磻?yīng)和隨后用Mg進(jìn)行的還原來進(jìn)行的在得自醛R的頭基團(tuán)中混有亞烷基的化合物的制備。
流程圖6 流程圖7舉例說明了通過與二乙基芐基膦酸酯進(jìn)行反應(yīng)進(jìn)行的在得自醛N的尾基團(tuán)中混入了亞烷基的化合物的制備。
流程圖7 可以如流程圖8所示的那樣來制備包含磺酰胺連接的本發(fā)明的化合物。通過硝基-取代的芳基醇的烷基化，然后通過硝基的還原提供了芳基氨基化合物X。X與磺酰氯Y(如上所述的那樣得自芳氧基乙酸衍生物G的氯磺化)的反應(yīng)提供了磺酰胺Z。然后如果需要的話可以進(jìn)行羧酸酯的皂化。
流程圖8 如果需要對(duì)該磺酰胺氮進(jìn)行進(jìn)一步的取代，可以如流程圖9所解釋的那樣來完成中間體Z的烷基化。在烷基化后，如果需要的話可以將該羧酸酯皂化。
流程圖9 磺酰氯Y也可用于與除苯胺外的其它類型的胺進(jìn)行反應(yīng)。為了進(jìn)行解釋，一組N-芳基哌嗪的制備可以如流程圖10所述的那樣來進(jìn)行制備。用聚合物-支撐的Hünig’s堿來促進(jìn)磺酰氯Y與N-芳基哌嗪AA的反應(yīng)。在除去聚合物-支撐的試劑后，如果需要的話可以對(duì)該酯進(jìn)行裂解。
流程圖10 如流程圖11所概括的那樣，可以由中間體A來制備混有氨甲酰的本發(fā)明的化合物。用α-鹵代酯對(duì)A進(jìn)行徹底的烷基化，然后通過皂化產(chǎn)生二酸BB。然后將該二酸與適宜的胺進(jìn)行偶合。
流程圖11 或者，二酸BB可以被負(fù)載到一種固體支撐物上，將剩余的游離酸與一系列胺進(jìn)行偶合?；衔飶脑摴腆w載體上的裂解提供了所需的酸性產(chǎn)物CC。這種方法適于快速生產(chǎn)一系列類似物(流程圖12)。
流程圖12 流程圖13舉例說明了在尾基團(tuán)中包含氨基甲基連接物的化合物的制備。用被取代的苯胺進(jìn)行醛N的還原性氨基化(見流程圖5)，然后通過對(duì)酯進(jìn)行水解產(chǎn)生這些類型的化合物。
流程圖13 對(duì)于上面流程圖1-13中所述的分子結(jié)構(gòu)而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地意識(shí)到可以用具有除苯基外的芳基基團(tuán)例如萘基的前體和中間體來完成該合成方法。此外，應(yīng)當(dāng)清楚的是，基團(tuán)Rc、Rd和Re在十分一般的意義上表示的是在芳基和/或哌嗪基上的取代基。Rc、Rd和Re可以相同或不同。Rc、Rd和Re可以表示單個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)Rc、Rd和/或Re表示多個(gè)取代基時(shí)，各Rc、Rd和Re可以相同或不同。
還應(yīng)當(dāng)清楚的是，一般而言，各基團(tuán)O-P和L分別表示在堿性條件下可以被除去的羧基保護(hù)基(例如，烷基酯)和離去基團(tuán)(例如鹵素、磺酸酯等等)，所說的保護(hù)基團(tuán)可參見見，例如，Greene等人(1991)有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，紐約Wiley和Kocienski(1994)保護(hù)基團(tuán)，紐約Thieme，224-276頁。
這里所描述的實(shí)例性方法和實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋，并不是要對(duì)其范圍進(jìn)行限定。
組合物另一方面，本發(fā)明提供了包含可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑和一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
一個(gè)實(shí)施方案提供了與可藥用的賦形劑合用的主題化合物，所說的可藥用的賦形劑如無菌鹽水、甲基纖維素溶液、去污溶液或其它介基質(zhì)、水、明膠、油等等。該化合物或組合物可以單獨(dú)給藥或與任何常規(guī)載體、稀釋劑等聯(lián)合進(jìn)行給藥，并且該類給藥可以以單或多劑量的形式被提供。該組合物是無菌的，特別是被用于胃腸外傳遞時(shí)更是如此。但是，口服的單位劑型不需要是無菌的。有用的載體包括水溶性和水不溶性固體、脂肪酸、膠束、反相膠束、脂質(zhì)體或半固體或液體介質(zhì)，包括水性溶液和無毒的有機(jī)溶劑。上面的所有制劑都可以用超聲、攪拌、混合、高速剪切混合、加熱、研磨、碾磨、氣霧化、粉碎、冷凍干燥等來進(jìn)行處理從而形成可藥用的組合物。
對(duì)于由本發(fā)明的化合物進(jìn)行的藥物組合物的制備而言，可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑、以及可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種也可用作稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或包封材料的物質(zhì)。
對(duì)粉劑而言，該載體是與被分得很細(xì)的活性成分進(jìn)行混合的被分得很細(xì)的固體。在片劑的情況中，將活性成分與具有必需的結(jié)合性的載體以適宜的比例進(jìn)行混合并將其壓制成所需的形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選地包含5％或10％至70％的活性成分。適宜的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可豆脂等等。術(shù)語“制備”指的是活性成分與作為載體的包封材料的配制從而使其中帶有或不帶有其它載體的活性成分被載體所圍繞，從而將其聯(lián)合起來。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、片劑、扁囊劑、和錠劑可被用作適于口服給藥的固體劑型。
對(duì)于栓劑的制備而言，首先將低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物熔化并通過攪拌將活性成分均勻地分散于其中。然后，將該熔化了的均勻混合物倒入到適宜形狀的模型中，使之冷卻，從而固化。
液體形式的制劑包括溶液、混懸液、和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。對(duì)于胃腸外注射液而言，可以在水溶性聚乙二醇溶液中以溶液的形式來進(jìn)行配制。
適于口服的水性溶液可以通過將活性成分溶解在水中并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、和增稠劑來進(jìn)行制備。適于口服的混懸液可以通過將分得很細(xì)的活性成分分散于帶有粘性材料的水中來進(jìn)行制備，所說的粘性材料如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和其它眾所周知的混懸劑。
還包括就在使用前被轉(zhuǎn)化成用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式的制劑。該類液體形式包括溶液、混懸液、和乳液。除活性成分外，這些制劑還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。
該藥物制劑優(yōu)選地為單位劑型。在該類形式的情況中，該制劑可以被再細(xì)分為包含適宜數(shù)量活性成分的單位劑量。該單位劑型可以是被進(jìn)行了包裝的制劑、包含離散數(shù)量該制劑的包裝，如被包裝的片劑、膠囊和于小瓶或安瓿中的粉劑。該單位劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑、或錠劑本身，或其可以是適宜數(shù)量的被包裝形式的任何這些劑型。
在單位劑量制劑中活性成分的數(shù)量可以根據(jù)特定的應(yīng)用和活性成分的功效在0.1至1000mg，優(yōu)選1.0至100mg之間進(jìn)行變化或調(diào)節(jié)。如果需要的話，該組合物還可以包含其它可相容的治療劑。
正如這里所注明的那樣，本發(fā)明的組合物和方法可以進(jìn)一步包含用于治療代謝病癥、心血管病癥、炎性病癥或瘤性病癥以及與之有關(guān)的病變(例如，糖尿病性神經(jīng)病)的其它治療活性成分或其它助劑。在許多情況中，當(dāng)被給藥時(shí)，包含本發(fā)明的化合物和供選擇的物質(zhì)的組合物具有加和或協(xié)同作用。
應(yīng)用的方法另一方面，本發(fā)明提供了用于治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥或瘤性疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療由PPARδ所介導(dǎo)的情況或病癥的方法。這些方法包括給需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體使用治療有效量的本發(fā)明的化合物。這里所定義的“個(gè)體”包括動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，其非限制性地包括靈長(zhǎng)目動(dòng)物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠等等。
另一方面，本發(fā)明提供了用于治療對(duì)PPARδ的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的情況或病癥的方法，其包括給需要進(jìn)行該類治療的個(gè)體使用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還提供了用于升高HDL膽固醇水平的方法、用于降低LDL膽固醇水平的方法和用于降低甘油三酸酯水平的方法，各方法包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還提供了用于調(diào)節(jié)PPARδ的方法，其包括將細(xì)胞與本發(fā)明的化合物進(jìn)行接觸，優(yōu)選地，該化合物是PPARδ的激動(dòng)劑。
本發(fā)明的化合物和組合物可以治療與脂質(zhì)代謝、炎癥和細(xì)胞增生有關(guān)的疾病和病癥。在一組實(shí)施方案中，可以通過PPARδ功能的活化來對(duì)包括人或其它種類動(dòng)物的慢性疾病在內(nèi)的疾病或情況進(jìn)行治療。這些疾病或病癥包括(1)代謝病癥，如高膽固醇血癥、高脂血癥、血脂障礙(例如，LDL膽固醇升高、總膽固醇升高、HDL膽固醇降低)、混合血脂障礙、高甘油三酯血癥、高血糖癥、糖尿病、肥胖、綜合征X、進(jìn)食障礙病癥、胰島素耐受性和高胰島素血癥，(2)心血管疾病，非限制性地包括動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心肌病、充血性心衰、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、局部缺血/再灌注、再狹窄和血管狹窄，(3)炎性病癥或疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、修復(fù)性關(guān)節(jié)衰竭、過敏性疾病(例如，全身過敏或超敏反應(yīng)、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏和食物過敏)、炎性腸疾病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎、腸炎、胃炎和由感染導(dǎo)致的粘膜炎、由非甾體抗炎藥引起的腸病)、陰道炎、牛皮癬和炎性皮膚病(例如，皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸皮炎、蕁麻疹和燒傷)、結(jié)節(jié)性脈管炎、脊椎關(guān)節(jié)病、硬皮病、哮喘和呼吸過敏性疾病(例如，過敏性鼻炎、超敏性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、囊性顯微化病等等)，(4)自身免疫性疾病，(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、腎小球性腎炎等等)，(5)移植排斥(包括同種移植排斥和移植物-v-主體性疾病)和與之有關(guān)的病癥，(6)病毒或細(xì)菌感染的炎性后遺癥，包括膿毒性休克，(7)其中不希望的炎性反應(yīng)被抑制的其它疾病，例如，動(dòng)脈粥樣硬化、肌炎、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病)、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、膿毒癥、肉樣瘤病、結(jié)膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、竇炎、心肌炎、青光眼和貝切特氏綜合征，(8)瘤性疾病如實(shí)體瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤和內(nèi)皮癌，例如乳癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和胃腸道癌，和(9)對(duì)PPARδ功能的調(diào)節(jié)敏感或有響應(yīng)的其它病癥和疾病。
PPARδ功能的活化劑還可用于治療對(duì)iNOS或TNF調(diào)節(jié)有響應(yīng)或由iNOS或TNF所介導(dǎo)的疾病或病癥，包括(1)炎性病癥和免疫性病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、修復(fù)性關(guān)節(jié)衰竭、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和其它炎性腸疾病、胃炎和由感染導(dǎo)致的粘膜炎、由非甾體抗炎藥引起的腸病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、囊性顯微化病、或慢性阻塞性肺病、心肌炎、多發(fā)性硬化、糖尿病及其并發(fā)癥、腎小球性腎炎、皮炎、牛皮癬、濕疹、蕁麻疹、青光眼、器官移植排斥、全身性紅斑狼瘡、病毒或細(xì)菌感染的炎性后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、缺氧或局部缺血(有或沒有再灌注)后導(dǎo)致的損傷，例如腦或心的缺氧或局部缺血所導(dǎo)致的損傷，(2)休克狀態(tài)，例如，膿毒性休克、出血性休克、創(chuàng)傷性休克、或由突發(fā)性肝衰竭或由用細(xì)胞因子如TNF、IL-1和IL-2進(jìn)行的治療或用細(xì)胞因子-誘導(dǎo)劑例如5，6-二甲基呫噸酮乙酸進(jìn)行的治療所導(dǎo)致的休克，(3)胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥，例如，腸梗阻，和(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病癥，例如，偏頭痛、精神病、焦慮、精神分裂癥、睡眠病癥、腦局部缺血、CNS損傷、癲癇、多發(fā)性硬化、AIDS癡呆、慢性神經(jīng)變性性疾病如雷維小體癡呆、亨廷頓氏病、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病、急性或慢性疼痛和其中涉及非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)的情況，如陰莖異常勃起、肥胖和飲食過多。
根據(jù)所治療的疾病和個(gè)體的情況，本發(fā)明的化合物和組合物可以通過口服、胃腸外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、十二指腸內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、經(jīng)皮或局部的給藥途徑來進(jìn)行給藥，并且可以單獨(dú)或一起制備成包含常規(guī)無毒的對(duì)于各給藥途徑而言適宜的可藥用載體、輔劑和基質(zhì)的適宜的劑量單位制劑。本發(fā)明還考慮以儲(chǔ)庫制劑的形式將本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥，在該制劑中活性成分在所確定的時(shí)期內(nèi)進(jìn)行釋放。
在用于治療這里所描述的代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥、瘤性疾病、免疫性病癥、休克狀態(tài)、胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥或CNS疾病的治療應(yīng)用中，在本發(fā)明的藥學(xué)方法中所用的化合物可以每日約0.001mg/kg至約100mg/kg的初始劑量進(jìn)行給藥。優(yōu)選的日劑量范圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。但是，該劑量可以隨著患者的需要、被治療情況的嚴(yán)重程度、以及所使用的化合物來進(jìn)行變化。對(duì)用于特定情況的適宜劑量的進(jìn)行判定是醫(yī)師的普通技能。一般而言，該治療是以小于該化合物最佳劑量的較小劑量開始的。其后，少量增加該劑量直至獲得一定情況下的最優(yōu)劑量。為了方便，可以將日劑量進(jìn)行分割并且如果需要的話可以在一天內(nèi)分成幾份來進(jìn)行給藥。
前述化合物和組合物可以有利地與其相連到其上的碳原子化合和/或與用于治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥、瘤性疾病、免疫性病癥、休克狀態(tài)、胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥或CNS疾病和與之有關(guān)的病變(例如，糖尿病性神經(jīng)病)的物質(zhì)聯(lián)用。在許多情況中，各化合物或組合物與這些供選擇物質(zhì)聯(lián)合給藥可增強(qiáng)該類物質(zhì)的功效。因此，在一些情況中，當(dāng)和其連接到其上的碳原子化合或與例如抗糖尿病劑聯(lián)合給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物和組合物可以以低于當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)的預(yù)期劑量或低于用于聯(lián)合治療時(shí)的計(jì)算量的數(shù)量來進(jìn)行應(yīng)用。
例如，在炎癥的治療中，本發(fā)明的化合物可以與抗炎劑或止痛劑如阿片激動(dòng)劑、脂肪氧合酶抑制劑如5-脂肪氧合酶的抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑如環(huán)加氧酶-2抑制劑、白介素受體拮抗劑如白介素-1受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、一氧化氮的抑制劑或一氧化氮合成的抑制劑、非甾體抗炎劑、或抑制細(xì)胞因子的抗炎劑合用，例如可以與如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西汀、吡羅昔康、甾體鎮(zhèn)痛劑、sufentanyl、舒林酸、替尼達(dá)普等等的化合物合用。類似地，本發(fā)明的化合物可以與疼痛緩解劑；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血?jiǎng)┤绫礁Ａ?、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephineplmine、萘唑啉、賽洛唑啉、丙己君、或左-脫氧-麻黃堿；止咳藥如可待因、氫可酮、卡臘米芬、c噴托維林、或dextramethorphan；利尿劑；和鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥一起給藥。上面的各物質(zhì)可以以常用的途徑和數(shù)量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或相繼進(jìn)行給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)進(jìn)行給藥時(shí)，在一些情況中可優(yōu)選除本發(fā)明的化合物外還包含該類其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的組合物包括這些除本發(fā)明的化合物外還包含一種或多種其它活性成分的藥物組合物。可以單獨(dú)給藥或在相同的藥物組合物中進(jìn)行給藥的可以和在其上與本發(fā)明的化合物相連的碳原子進(jìn)行化合的其它活性成分的實(shí)例非限制性地包括(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、氟替卡松和氫化可的松，和皮質(zhì)類固醇類似物如布地奈德；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢菌素(環(huán)孢菌素A，Sandimmune，Neoral)、他克莫司(FK-506，Prograf)、雷帕霉素(Rapamycin)(西羅莫司，Rapamune)和其它FK-506型免疫抑制劑、和mycophenolate，例如，mycophenolatemofetil(CellCept)；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等等；(e)非甾體抗哮喘藥如β2-激動(dòng)劑(例如，特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(例如，扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉斯特、泊比斯特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通，BAY-1005)；(f)非甾體抗炎劑(NSAIDs)如丙酸衍生物(例如，alminoprofen、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如，消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、氯芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基羧酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(oxicams)(例如，伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯類(例如，乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(例如，阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑如celecoxib(Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)其它PPAR，尤其是PPARα和PPARγ激動(dòng)劑；(j)膽固醇降低劑如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐它汀、辛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、阿托伐它汀和其它它汀)、膽酸螯合劑(例如，考來烯胺和考來替泊)、尼克酸(煙酸)、貝酸(fibric acid)衍生物(gemfibr吉非貝特、氯貝特、非諾貝特和benzafibtrate)、普羅布考和硝酸甘油；(k)抗糖尿病藥如胰島素、磺酰脲類(例如，格列本脲、meglinatide)、雙胍類，例如，甲福明(Glucophage)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷二酮類化合物，例如，rosiglitazone(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)、環(huán)格列酮、吡格列酮(Actos)和恩格列酮；(1)干擾素β的制劑(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(m)etanercept，(n)抗體治療如orthoclone(OKT3)、daclizumab(Zenapax)、basiliximab(Simulect)和infliximab(Remicade)，(o)多發(fā)性硬化治療劑如干擾素β-1β(Betaseron)、干擾素β-1α(Avonex)、硫唑嘌呤(Imurek，Imuran)、glatirameracetate(Capoxone)、糖皮質(zhì)激素(例如，潑尼松龍)和環(huán)磷酰胺，(p)β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、leptin或其衍生物、和神經(jīng)肽Y(例如，NPY5)拮抗劑；(q)其它化合物如5-氨基水楊酸及其前體藥物，(r)化療劑如DNA烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(例如，azathioprene、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸酯拮抗劑、和5-氟尿嘧啶——一種嘧啶拮抗劑)、微管破壞劑(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、多西他賽、秋水仙堿、諾考達(dá)唑和長(zhǎng)春瑞濱)、DNA intercalators(例如，阿霉素、柔毛霉素和順鉑)、DNA合成抑制劑如羥基脲、DNA交聯(lián)劑，例如，絲裂霉素C，(s)激素治療(例如，他莫昔芬、和氟他胺)，(t)一氧化氮合酶(NOS)抑制劑(例如，iNOS或nNOS抑制劑)，和(u)腫瘤壞死因子(TNFα)釋放或作用的抑制劑。本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比可以各種各樣并將取決于各成分的有效劑量。一般而言，將使用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與其在之上可以與NSAID連接的碳原子化合時(shí)，本發(fā)明的化合物與NSAID的重量比一般為約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選地為約200∶1至約1∶200。本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合一般也在上述范圍內(nèi)，但是在各種情況中，可以使用各活性成分的有效劑量。
用下面的實(shí)施例來進(jìn)行解釋，但并不是要用其對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例下面所用的試劑和溶劑可以得自商業(yè)來源如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR譜是用Bruker DPX 300MHzNMR分光計(jì)、JEOL JNM-A 300MHz WB NMR分光計(jì)、Varian Gemini400MHz NMR分光計(jì)、Bruker ARX 400MHz NMR分光計(jì)或VarianINNOVA 400MHz NMR分光計(jì)來進(jìn)行記錄的。將重要的峰以下面的次序來制表質(zhì)子數(shù)、多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)和以赫茲(Hz)為單位的偶合常數(shù)(偶合常數(shù)們)。電子電離(EI)質(zhì)譜是用Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀來進(jìn)行記錄的。將質(zhì)譜分析結(jié)果報(bào)告為荷電的質(zhì)量比，后面是各離子的相對(duì)豐度(在圓括號(hào)中)。在表中，報(bào)告了包含最普通的原子同位素的M+H(或被標(biāo)為M-H)的單一m/e值。同位素模式與所有情況中預(yù)期的分子式相一致。電噴霧電離(ESI)質(zhì)譜分析是在Hewlett-Packard 1100MSD電噴霧質(zhì)譜儀上用HP1100 HPLC進(jìn)行樣品傳遞來進(jìn)行的。通常將分析物以0.1mg/mL的量溶解于甲醇中并用傳遞溶劑將1微升(μL)該溶液傳遞到質(zhì)譜儀中，從100至1500道爾頓進(jìn)行掃描。所有的化合物都是以陽性ESI方式，用具有1％乙酸的1∶1的乙腈/水作為傳遞溶劑。下面所提供的化合物還可以以陰性ESI的方式，用2mM在乙腈/水中的NH4OAc作為傳遞溶劑來進(jìn)行分析。LCMS是在Agilent 1100系列LC/MSD上進(jìn)行的。
實(shí)施例1本實(shí)施例舉例說明了(2-甲基-4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-卞氧基)-苯基硫基]-苯氧基}-乙酸(1)的制備。
[4-(4-羥基-3-甲基-苯基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔-丁基酯(1.1).將一個(gè)烘干的100mL圓底燒瓶裝上二-(4-羥基-3-甲基苯基)-硫化物(8.6g，34.9mmol)、細(xì)粉末狀的Cs2CO3(11.9g，36.7mmol)、和無水DMF(35mL)。然后，向其中滴加溴乙酸叔-丁酯(5.2mL，34.9mmol，Aldrich)，并將該反應(yīng)在室溫下強(qiáng)烈攪拌一整夜。將該反應(yīng)物傾倒到500mL水中并將其用3×50mL二氯甲烷進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用2×150mL水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后進(jìn)行濃縮，得到一種淡黃色的油狀物。然后將該混合物用閃柱色譜法進(jìn)行純化(SiO2凝膠60，用10％在DCM中的己烷--5％在DCM中的己烷--100％DCM進(jìn)行洗脫)。將僅包含所需產(chǎn)物1.1的級(jí)分進(jìn)行合并，濃縮，得到一種白色固體(3.5g)。將混和級(jí)分合并，濃縮，將其再用相同的色譜條件進(jìn)行處理，得到另外2.0g純的1.1。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ 7.13(2H，m)；7.06(2H，m)；6.70(1H，d，J＝8.3Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；4.50(2H，s)；2.23(3H，s)；2.20(3H，s)；1.48(9H，s)。
{2-甲基-4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基硫基]-苯氧基}-乙酸(1)。將一個(gè)烘干的100mL圓底燒瓶裝上化合物1.1(400mg，1.1mmol)、細(xì)粉末狀的Cs2CO3(405mg，1.2mmol)、和無水DMF(2mL)。向其中加入4-(三氟甲基)芐基溴化物(298mg，1.1mmol，Aldrich)，并將該混合物在室溫下劇烈攪拌一整夜。將該反應(yīng)混合物倒入到60mL水中并用3×20mL二氯甲烷進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用2×50mL水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后將其濃縮，得到一種淺黃色的油狀物(422mg)。將這種粗品溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，然后緩慢地向其中加入三氟乙酸(1.2mL)。將該反應(yīng)攪拌4小時(shí)，之后，在真空下除去揮發(fā)性組分，得到一種粗制的粉紅色的油狀物。將該粗制的粉紅色的油狀物用閃柱色譜法(SiO2凝膠60，用60％EtOAc/己烷進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化，將所得的白色固體用二氯甲烷/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到一種細(xì)小的白色結(jié)晶(213mg)。MS ESIm/e461.1(M-H)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.4Hz)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz)；7.20(1H，s)；7.17-7.14(2H，d，m)；7.10(1H，dd，J＝13.0，2.4Hz)；6.77(1H，d，J＝8.4Hz)；6.65(1H，d，J＝8.4Hz)；5.12(2H，s)；4.66(2H，s)；2.25(3H，s)；2.24(3H，s)。
實(shí)施例4本實(shí)施例舉例說明了4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸(4)的制備。
2-甲基-1-(4-三氟甲基芐氧基)苯(4.1).將2-甲基苯酚(12.53g，115.9mmol)溶解于DMF(60mL)中，并將其在0℃下進(jìn)行攪拌。向該溶液中加入K2CO3(24.03g，173.9mmol)和4-三氟甲基芐基溴化物(23.08g，96.6mmol)，并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)物中加入水，然后將該產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮，得到粗制的殘余物。將該粗制殘余物用硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝30/1)進(jìn)行純化，得到4.1(25.1g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.2Hz)；7.56(2H，d，J＝8.2Hz)；7.18-7.08(2H，m)；6.90(1H，t，J＝7.2Hz)；6.84(1H，d，J＝8.1Hz)；5.14(2H，s)；2.30(3H，s)。
2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.2).將2-丙基苯酚(15.0g，110mmol)溶解于DMF(70mL)中并將其在0℃下進(jìn)行攪拌。向該溶液中加入K2CO3(30.43g，220.2mmol)和2-溴乙酸乙酯(13.43mL，121.1mmol)，并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)物用水進(jìn)行稀釋，然后將該產(chǎn)品用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層用水、鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮，得到殘余物。將該殘余物用硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝30/1)進(jìn)行純化，得到4.2(25.4g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.18-7.08(2H，m)；6.9 1(1H，t，J＝7.4Hz)；6.71(1H，d，J＝8.1Hz)；4.62(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；2.68-2.57(2H，m)；1.70-1.60(2H，m)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz)；0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。
4-氯磺酰基-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.3).將氯磺酸(36.59mL，550.5mmol)在氬氣氣氛下冷卻至0℃。將冷卻的氯磺酸用滴液漏斗滴加到化合物4.2(24.5g，110.1mmol)中。將該反應(yīng)物在0℃下攪拌30分鐘并將其在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入到冰水中并將其在0℃下緩慢攪拌20分鐘。收集沉淀出來的結(jié)晶并將起在真空下用烘箱在40℃下進(jìn)行干燥，得到淺黃色結(jié)晶形式的4.3(30.8g)。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.90-7.79(2H，m)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；4.75(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.79-2.67(2H，m)；1.77-1.60(2H，m)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)；0.97(3H，t，J＝7.3Hz)。
4-巰基-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.4).將化合物4.3(43.27g，134.9mmol)溶解于乙醇(168.6mL)中。向該溶液中加入錫(80.1g，674.5mmol)并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘，然后將其冷卻至0℃.在0℃下向該反應(yīng)物中滴加入4NHCl/二噁烷溶液(168.6mL，674.5mmol)。然后將該反應(yīng)回流3.5小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)在真空下進(jìn)行濃縮并過濾以除去不溶的物質(zhì)，將濾液在真空下濃縮，得到殘余物。將所得的殘余物用硅膠柱色譜(己烷/EtOAc＝10/1)進(jìn)行純化，得到4.4(27.2g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.13(1H，d，J＝2.3Hz)；7.09(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)；6.60(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；332(1H，s)；2.63-2.55(2H，m)；1.68-1.57(2H，m)；1.28(3H，t，J＝7.1Hz)；0.95 (3H，t，J＝7.4Hz).
4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.5).在氬氣氣氛下將化合物4.4(5.0g，19.66mol)溶解于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(30mL)中。向該溶液中緩慢地加入化合物4.1(5.23g，19.66mmol)和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(10.14g，23.59mmol)，同時(shí)將反應(yīng)溫度維持在10℃至17℃之間。在將其攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，得到一種殘余物，用硅膠柱色譜法(己烷/EtOAc＝20/1)對(duì)其進(jìn)行純化，得到4.5(6.11g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.2Hz)；7.54(2H，d，J＝8.1Hz)；7.20-7.06(4H，m)；6.76(1H，d，J＝8.4Hz)；6.62(1H，d，J＝8.4Hz)；5.11(2H，s)；4.60(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；2.63-2.56(2H，m)；2.24(3H，s)；1.67-1.55(2H，m)；1.28(3H，t，J＝7.1Hz)；0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸(4).將化合物4.5(32.7g，63.0mol)溶解于THF(250mL)中。向該溶液中加入4N LiOH(31.5ml，126mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，其后，向其中加入水(31.5mL)并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后向該反應(yīng)中加入2N HCl(70mL)并在真空下除去THF。在攪拌的同時(shí)將該殘余物用己烷(250mL)進(jìn)行稀釋，通過過濾收集沉積出來的結(jié)晶并用EtOAc-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到4(24.12g)。
MS APSI m/e489(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.90(1H，brs)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.67(2H，d，J＝8.2Hz)；7.20-7.05(4H，m)；6.99(1H，d，J＝8.6Hz)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；5.23(2H，s)；4.68(2H，s)；2.56-2.47(2H，m)；2.18(3H，s)；1.60-1.47(2H，m)；0.85(3H，t，J＝7.4Hz).
實(shí)施例5本實(shí)施例舉例說明了4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)苯基]磺?；鵠-2-甲基苯氧基-乙酸(5)的制備
4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)苯基]磺?；鵠-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(5).將用與制備化合物4.5時(shí)所描述的方法(見上面的實(shí)施例4)相似的方法制備的化合物5.1(90mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。在0℃下向該溶液中加入70-75％間-氯過苯甲酸(100mg，41-44mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。向該混合物中加入飽和NaHCO3溶液(5.0mL)和NaS2O3(100mg)，將其在室溫下攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)物用二氯甲烷(5.0mL)進(jìn)行萃取，并將有機(jī)萃取物連續(xù)用1N NaOH溶液(5.0mL)和鹽水(5.0mL)進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮，得到一種殘余物，將其用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(用0-30％AcOEt/己烷進(jìn)行洗脫)，得到5.2(86mg)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.12(1H，m，J＝8.8Hz)，7,70-7.60(3H，m)，7.60(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，5.15(2H，s)，4.68(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，2.28(3H，s)，1.28 (3H，t，J＝7.1Hz).
4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)苯基]磺?；鵠-2-甲基苯氧基-乙酸(5).將化合物5.2(82mg)用與制備化合物4時(shí)所述的方法(加上面的實(shí)施例4)相似的方法進(jìn)行皂化，得到5(68mg)。MSAPSIm/e493(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.00(1H，brs)；8.02(2H，d，J＝8.8Hz)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.67-7.59(4H，m)；7.10(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)；7.02-7.00(2H，m)；5.29(2H，s)；4.81(2H，s)；2.36(3H，s)；2.22(3H，s)實(shí)施例7本實(shí)施例舉例說明了4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(7)的制備。
4-[(4-甲?；交?硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.1).用與制備化合物10.4時(shí)所描述的方法(見下面的實(shí)施例10)相似的方法來將化合物10.3(17.6g，77.8mmol)和4-氟苯甲醛(10.6g，85.4mmol)進(jìn)行偶合。將該粗品用閃柱色譜法(SiO2凝膠60N，用AcOEt/己烷＝1/4進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并并將其進(jìn)行濃縮，得到一種淡黃色的油狀物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.89(1H，s)；7.69(2H，d，J＝8.3Hz)；7.40-7.30(2H，m)；7.15(2H，d，J＝8.3Hz)；6.74(1H，d，J＝8.2Hz)；4.69(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[(4-羥基甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.2).用與描述化合物10.5時(shí)的方法(見下面的實(shí)施例10)相似的方法來將化合物7.1(32.9g，99.6mmol)進(jìn)行還原。將粗品用閃柱色譜法(SiO2凝膠60N，用AcOEt/己烷＝1/2進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并并將其進(jìn)行濃縮，得到一種淡黃色的油狀物(30.0g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.30-7.20(4H，m)；7.18(2H，d，J＝8.2Hz)；6.67(1H，d，J＝8.4Hz)；4.64(2H，s)；4.63(2H，d，J＝5.9Hz)；4.26(2H，q，J＝7.1Hz)；2.26(3H，s)；1.61(1H，t，J＝5.9Hz)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[(4-氯甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.3).將一個(gè)烘干的1升圓底燒瓶裝上化合物7.2(30.0g，90.2mmol)和氯仿(300mL)并將該混合物冷卻至0℃。在0℃下向其中滴加亞硫酰氯(7.90mL，107mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空下進(jìn)行濃縮，得到淡黃色油狀物形式的7.3(33.5g)，其不進(jìn)行純化地用于下一步中。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.30-7.20(4H，m)；7.12(2H，d，J＝8.3Hz)；6.68(1H，d，J＝8.4Hz)；4.65(2H，s)；4.53(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.27(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.4).將一個(gè)烘干的500mL圓底燒瓶裝上粗制的7.3(由7.2(30.0g，90.2mmol)制得)和DMF(200mL)并將其冷卻至0℃。然后，在0℃下加入4-羥基三氟甲苯(17.5g，108mmol)和K2CO3(24.9g，180mmol)，然后將該反應(yīng)加熱至70-80℃并將其攪拌2小時(shí)，將該反應(yīng)混合物倒入到冰水(400mL)中，將產(chǎn)物用甲苯(400mL)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層相繼用水(2×300mL)和鹽水(400mL)進(jìn)行洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物，將其用閃柱色譜法(SiO2凝膠60N，用AcOEt/己烷＝1/6進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物(40.9g)。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.6Hz)；7.30-7.20(4H，m)；7.17(2H，d，232J＝8.4Hz)；7.00(2H，d，J＝8.7Hz)；6.68(1H，d，J＝8.4Hz)；5.04(2H，s)；4.66(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.27(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(7).將一個(gè)1L的圓底燒瓶裝上化合物7.4(40.9g，85.8mmol)、THF(100mL)和MeOH(100mL)。然后，向其中滴加2N NaOH(86ml，172mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液用2N HCl(86ml)進(jìn)行中和并將有機(jī)溶劑蒸發(fā)掉從而得到一種水性溶液和不溶性的油。將殘余物用AcOEt(300mL)和1N HCl(300mL)進(jìn)行稀釋，并將其分離開。將有機(jī)相相繼用水(400mL)和鹽水(400mL)進(jìn)行洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，濃縮，得到一種白色結(jié)晶。用520mL AcOEt/己烷(3/10)進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的化合物7(33.4g)。
MS APSIm/e447(M-H).1H NMR(400MHz(DMSO-d6)δ13.0(1H，brs)；7.64(2H，d，J＝8.8Hz)；7.38(2H，d，J＝8.3Hz)；7.30-7.20(2H，m)；7.16(4H，d，J＝8.3Hz)；6.89(1H，d，J＝8.5Hz)；5.14(2H，s)；4.74(2H，s)；2.19(3H，s).
實(shí)施例8 化合物8是由化合物10.3和4-三氟甲基芐氧基苯根據(jù)實(shí)施例4的方法來進(jìn)行制備的。
MS APSIm/e447(M-H).1H NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ13.11(1H，brs)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.66(2H，d，J＝8.2Hz)；7.25(2H，d，J＝8.8Hz)；7.17(1H，d，J＝2.0Hz)；7.11(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)；7.01(2H，d，J＝8.8Hz)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；5.21(2H，s)；4.69(2H，s)；2.15(3H，s).
實(shí)施例9 根據(jù)實(shí)施例4的方法來制備化合物9。MS APSI m/e497(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.12(1H，brs)；8.28(2H，t，J＝8.9Hz)；7.75(2H，d，J＝8.2Hz)；7.65-7.60(5H，m)；7.13(1H，d，J＝2.0Hz)；6.98(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)；6.92(2H，dd，J＝2.0，8.2Hz)；5.18(2H，s)；4.93(2H，s)；2.14(3H，s).
實(shí)施例10本實(shí)施例舉例說明了4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(10)的制備。
2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.1).將一個(gè)烘干的300mL圓底燒瓶裝上2-甲基苯酚(15.0g，139mmol)、細(xì)粉末狀的K2CO3(38.3g，277mmol)、和無水DMF(60mL)并將所得的溶液冷卻至0℃。然后，在0℃下向其中滴加溴乙酸乙酯(18.5mL，167mmol)，然后將該反應(yīng)在室溫下強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)。用冰-水浴將該反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻，向其中加入水(180mL)并用AcOEt對(duì)產(chǎn)物萃取兩次(200mL和100mL)。將所合并的有機(jī)層相繼用2×100mL水和100mL鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物，然后用閃柱色譜SiO2凝膠60N，用5％AcOEt/己烷-10％AcOEt/己烷)對(duì)其進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到無色油狀物形式的化合物10.1(29.3g)。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.26-7.13(2H，m)；6.90(1H，t，J＝7.3Hz)；6.71(1H，d，J＝8.0Hz)；4.63(2H，s)；4.27(2H，q，J＝6.9Hz)；2.30(3H，s)；1.30(3H，t，J＝6.9Hz).
4-氯磺?；?2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.2).將一個(gè)烘干的200mL圓底燒瓶裝上氯磺酸(18.5mL，167mmol)。在N2流下，在0℃下用套管向其中滴加化合物10.1(29.3g，139mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入到300mL冰-水中。收集沉積下來的結(jié)晶，將其用3×100mL冰-水進(jìn)行洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物10.2(37.3g)。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.86-7.84(2H，m)；6.80(1H，t，J＝9.5Hz)；4.76(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.37(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz).
4-巰基-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.3).將一個(gè)烘干的1L圓底燒瓶裝上化合物10.2(37.3g，127mmol)、細(xì)粉末狀的錫(74.3g，626mmol)和EtOH(157mL)并將該溶液冷卻至0℃。然后，在0℃下向其中滴加4 N HCl/二噁烷(157ml，628mmol)，然后將該反應(yīng)回流2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將所形成的沉淀過濾出來，并將其用300mL氯仿進(jìn)行洗滌。將所合并的濾液和洗滌液濃縮，得到一種淡黃色的油狀物，然后用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(SiO2凝膠60N，用10％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷進(jìn)行洗脫)。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到一種無色的油狀物10.3(26.1g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.14(1H，d，J＝1.8Hz)；7.09(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；3.32(1H，s)；2.24(3H，s)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[(2-氯-4-甲?；交?硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.4).將一個(gè)烘干的500mL圓底燒瓶裝上細(xì)粉末狀的K2CO3(31.8mg，230mmol)和無水DMF(104mL)。然后，在90℃下向其中滴加化合物10.3(26.1g，115mmol)和3，4-二氯苯甲醛(21.0g，120mmoL)在無水DMF(52mL)中的溶液，并將該反應(yīng)在相同的溫度下強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入468mL冰-水中并用3×200mL AcOEt進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層相繼用2×200mL水和100mL鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，濃縮，得到一種黃色的油狀物，然后將其用閃柱色譜(SiO2凝膠60N，用10％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物(34.9g)。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ9.85(1H，s)；7.81(1H，d，J＝1.5Hz)；7.50(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)；7.37-7.35(2H，m)；6.80-6.74(2H，m)；4.71(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.2Hz)；2.32(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz).
4-[(2-氯-4-羥基甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.5).將一個(gè)烘干的500mL圓底燒瓶裝上化合物10.4(34.9g，95.7mmol)、EtOH(175mL)和THF(17.5mL)。然后，在0℃下分成三份地向其中加入氫氧化鈉(1.10g，29.1mmol)并將該反應(yīng)在0℃下強(qiáng)烈攪拌1小時(shí)。在0℃下將反應(yīng)混合物倒入463mL 0.25N HCl中并將產(chǎn)物用3×200mL AcOEt進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物相繼用2×200mL水和100mL鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，濃縮，得到一種黃色的油狀物，然后將其用閃柱色譜(SiO2凝膠60N，用20％AcOEt/己烷-30％AcOEt/己烷進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物(33.5g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝1.5Hz)；7.31-7.28(2H，m)；7.05(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.77(1H，d，J＝8.2Hz)；6.72(1H，d，J＝8.3Hz)；4.67(2H，s)；4.61(2H，d，J＝5.9Hz)；4.28(2H，q，J＝7.2Hz)；2.29 (3H，s)；1.66(1H，t，J＝5.9Hz)；1.31(3H，t，J＝7.2Hz).
4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.6).將一個(gè)烘干的1L的圓底燒瓶裝上化合物10.5(33.5g，91.3mmol)、4-羥基三氟甲苯(16.3g，101mmol)、三苯基膦(28.7g，109mmol)和THF(335ml)。然后，在0℃下下向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(17.0mL，110mmol)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮并用閃柱色譜(SiO2凝膠60N，用10％AcOEt/己烷-15％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將僅包含所需產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮，得到一種淡黃色的油狀物(43.4g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.8Hz)；7.42(1H，d，J＝1.6Hz)；7.34-7.30(2H，m)；7.09(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.8Hz)；6.76-6.72(2H，m)；5.00(2H，s)；4.68(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.29(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.2Hz).
4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(10).將一個(gè)烘干的1L的圓底燒瓶裝上化合物10.6(43.4g，84.9mmol)和EtOH(386mL)。然后，向其中滴加4N的NaOH(42mL，168mmol)，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。然后，用343mL 0.5N的HCl對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行中和，收集沉積的結(jié)晶，將其用2×100mL水進(jìn)行洗滌，在真空中干燥。用508mLAcOEt/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物10(31.1g)。
MS APSI m/e481(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.98(1H，brs)；7.65(2H，d，J＝8.7Hz)；7.58(1H，s)；7.36-7.29(3H，m)；7.17(2H，d，J＝8.6Hz)；6.96(1H，d，J＝8.4Hz)；6.74(1H，d，J＝8.2Hz)；5.14(2H，s)；4.77(2H，s)；2.21(3H，s).
實(shí)施例11 化合物11是根據(jù)實(shí)施例10的方法來進(jìn)行制備的。
MS APSI m/e461(M-H).1H NMR(400 MHz)(DMSO-d6)δ12.94(1H，brs)；7.64(2H，d，J＝8.7Hz)；7.33(1H，s)；7.27(1H，d，J＝8.5Hz)；7.20-7.10(3H，m)；6.98(1H，d，J＝2.8Hz)；6.82(1H，dd，J＝2.8，8.5Hz)；6.66(1H，d，J＝8.0Hz)；5.10(2H，s)；4.70(2H，s)；2.34(3H，s)；2.26(3H，s).
實(shí)施例13用與實(shí)施例1、4和5所描述的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表1
實(shí)施例14用與實(shí)施例1和4所描述的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表2
實(shí)施例15用與實(shí)施例7和10所描述的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表3
實(shí)施例16用與實(shí)施例7和10所描述的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表4
實(shí)施例17用流程圖11中所概括的方法來制備下面的化合物。
表5
實(shí)施例18用與實(shí)施例10所描述的方法相似的方法來制備下面的化合物。
表6
實(shí)施例19用與實(shí)施例7中所描述的和流程圖6和7中所概括的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表7
實(shí)施例20用與實(shí)施例1、7、和10所描述的這些方法相似的方法來制備下面的化合物。
表8
實(shí)施例21本實(shí)施例舉例說明了2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)甲基]苯基]硫基]苯氧基-乙酸(21)的制備。
2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.1).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.1時(shí)所述的方法，用2，5-二甲基苯酚作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.03(1H，d，.J＝7.5Hz)；6.72(1H，d，J＝7.5Hz)；6.52(1H，s)；4.62(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.30(3H，s)；2.25(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
4-氯磺?；?2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.2).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.2時(shí)所述的方法，用化合物21.1作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.86(1H，s)；6.61(1H，s)；4.74(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.1Hz)；2.71(3H，s)；2.31(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
2，5-二甲基-4-巰基苯氧基-乙酸乙酯(21.3).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.3時(shí)所描述的方法，用化合物21.2作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.11(1H，s)；6.54(1H，s)；4.59(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.2Hz)；3.10(1H，s)；2.29(3H，s)；2.21(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.2Hz)。
4-[(4-甲酰基-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.4).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物7.1時(shí)所描述的方法，用化合物21.3和4-氯-3-甲基苯甲醛作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.86(1H，s)；7.62(1H，s)；7.44(1H，d，J＝8.1Hz)；7.33(1H，s)；6.70(1H，s)；6.62(1H，d，J＝8.1Hz)；4.68(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.46(3H，s)；2.29(3H，s)；2.26(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)甲基]苯基]硫基]-苯氧基-乙酸乙酯(21.5).向進(jìn)行著攪拌的化合物21.4(13.5g，37.7mmol)在CHCl3(135mL)中的溶液中相繼加入4-(三氟甲基)苯胺(6.07g，37.7mmol)和AcOH(3.24mL)。在將其在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)冷卻至0℃，向其中加入三乙酰基氫硼化鈉(12.0g，56.6mmol)，并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入到150mL冰-水中并將產(chǎn)物用2×50mL CHCl3進(jìn)行萃取。將有機(jī)物相繼用150mL水性NaHCO3和150mL鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，然后進(jìn)行濃縮，得到一種淺黃色的油狀物，將其用閃柱色譜(SiO2凝膠60N，用10％EtOAc/己烷-20％EtOAc/己烷進(jìn)行洗脫)進(jìn)行純化。將包含所需產(chǎn)物的部分進(jìn)行合并，濃縮，得到一種無色的固體(18.7g)、1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.38(2H，d，J＝8.5Hz)；7.20(1H，s)；7.14(1H，s)；6.97(1H，d，J＝8.1Hz)；6.70-6.50(4H，m)；4.66(2H，s)；4.40-4.20(5H，m)；2.38(3H，s)；2.30(3H，s)；2.22(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基]硫基]-苯氧基-乙酸(21).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物7時(shí)所描述的方法，用化合物21.5作為起始材料來進(jìn)行制備的。MS APSI m/e474(M-H)。1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.86(1H，brs)；7.33(2H，d，J＝8.6Hz)；7.21(1H，s)；7.12(1H，s)；7.05(1H，d，J＝8.1Hz)；6.87(1H，s)；6.85(1H，t，J＝5.6Hz)；6.65(2H，d，J＝8.6Hz)；6.62(1H，d，J＝8.1Hz)；4.72(2H，s)；4.22(2H，d，J＝5.6Hz)；2.30(3H，s)；2.23(3H，s)；2.11(3H，s)。
實(shí)施例22本實(shí)施例舉例說明了(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基硫基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸(22)的制備。
(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.1).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.1時(shí)所述的方法，用5，6，7，8-四氫-1-萘酚作為起始材料來進(jìn)行制備的1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.02(1H，t，J＝7.7Hz)；6.73(1H，d，J＝7.3Hz)；6.51(1H，d，J＝8.1Hz)；4.61(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.3Hz)；2.77-2.73(4H，m)；1.81-1.76(4H，m)；1.30(3H，t，.J＝7.3Hz)。
(4-氯磺酰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.2).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.2時(shí)所描述的方法，用化合物22.1作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝8.9Hz)；6.62(1H，d，J＝9.0Hz)；4.73(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；3.27-3.24(2H，m)；2.81-2.78(2H，m)；1.85-1.82(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
(4-巰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.3).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.3時(shí)所描述的方法，用化合物22.2作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.11(1H，d，J＝8.5Hz)；6.46(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.1Hz)；3.10(1H，s)；2.76-2.65(4H，m)；1.82-1.74(4H，m)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
[4-(2-氯-4-甲酰基-苯基硫基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基氧基]-乙酸乙酯(2 2.4).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.4時(shí)所描述的方法，用化合物22.3和3，4-二氯苯甲醛作為起始材料來進(jìn)行制備的。1HNMR(300MHz)(CDCl3)δ9.84(1H，s)；7.82(1H，d，J＝1.8Hz)；7.49(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)；7.40(1H，d，J＝8.4Hz)；6.63(1H，d，J＝8.4Hz)；6.59(1H，d，J＝8.0Hz)；4.70(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.0Hz)；2.82-2.70(4H，m)；1.77-1.70(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.0Hz)。
(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]苯基硫基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸乙酯(22.5).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物21.5時(shí)所描述的方法，用化合物22.4作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.38(2H，d，J＝8.6Hz)；7.34(1H，d，J＝8.6Hz)；7.33(1H，s)；6.99(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)；6.58(3H，d，J＝7.1Hz)；6.49(1H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，s)；4.37(1H，brt)；4.28(2H，q，J＝7.2Hz)；4.28(2H，d，J＝4.5Hz)；2.78-2.74(4H，m)；1.74-1.72(4H，m)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基硫基}-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸(22).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物7時(shí)所描述的方法，用化合物22.5作為起始材料來進(jìn)行制備的。MSAPSI m/e520(M-H)、1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.03(1H，brs)；7.43(1H，s)；7.35(2H，d，J＝8.6Hz)；7.31(1H，d，J＝8.5Hz)；7.16(1H，d，J＝8.2Hz)；6.98(1H，t，J＝6.0Hz)；6.78(1H，d，J＝8.6Hz)；6.64(2H，d，J＝8.6Hz)；6.48(1H，d，J＝8.2Hz)；4.75(2H，s)；4.26(2H，d，J＝5.9Hz)；2.66-2.63(4H，m)；1.66-1.65(4H，m)。
實(shí)施例23本實(shí)施例舉例說明了{(lán)4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(23)的制備。
[4-(2-氯-4-羥基甲基-苯基硫基)-5，6，7，8-四氫萘-1-基氧基]-乙酸乙酯(2 3.1).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.5時(shí)所描述的方法，用化合物23.4作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝1.6Hz)；7.35(1H，d，J＝8.4Hz)；7.02(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；6.52(1H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，s)；4.60(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.80-2.72(4H，m)；1.75-1.69(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸乙酯(23.2).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.6時(shí)所描述的方法，用化合物23.1作為起始材料來進(jìn)行制備的。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.7Hz)；7.42(1H，d，J＝1.7Hz)；7.37(1H，d，J＝8.5Hz)；7.06(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.7Hz)；6.59(1H，d，J＝8.5Hz)；6.52(1H，d，J＝8.2Hz)；4.99(2H，s)；4.68(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.80-2.73(4H，m)；1.76-1.70(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(23).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物7時(shí)所描述的方法，用化合物23.2作為起始材料來進(jìn)行制備的。MS APSIm/e521(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.04(1H，brs)；7.66(2H，d，J＝8.8Hz)；7.59(1H，d，J＝1.6Hz)；7.37(1H，d，J＝8.5Hz)；7.29(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)；7.17(2H，d，J＝8.6Hz)；6.81(1H，d，J＝8.6Hz)；6.51(1H，d，J＝8.2Hz)；5.12(2H，s)；4.77(2H，s)；2.67-2.64(4H，m)；1.67-1.66(4H，m)。
實(shí)施例24本實(shí)施例舉例說明了{(lán)4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸(24)的制備。
[4-(2-氯-4-甲?；?苯基硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(24.1).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.4時(shí)所描述的方法，用化合物22.3和3，4-二氯苯甲醛作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.85(1H，s)；7.82(1H，d，J＝1.7Hz)；7.49(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)；7.36(1H，s)；6.70(1H，s)；6.58(1H，d，J＝8.2Hz)；4.71(2H，s)；4.31(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；2.27(3H，s)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
[4-(2-氯-4-羥基甲基-苯基硫基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯(24.2).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.5時(shí)所描述的方法，用化合物24.1作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝1.6Hz)；7.33(1H，s)；7.01(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)；6.67(1H，s)；6.50(1H，d，J＝8.2Hz)；4.68(2H，s)；4.60(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.2Hz)；2.31(3H，s)；2.25(3H，s)；1.67(1H，brs)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(2 4.3).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物10.6時(shí)所描述的方法，用化合物24.2作為起始材料來進(jìn)行制備的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.8Hz)；7.42(1H，d，J＝1.6Hz)；7.34(1H，s)；7.06(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.7Hz)；6.67(1H，s)；6.51(1H，d，J＝8.2Hz)；4.99(2H，s)；4.68(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；2.25(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
[4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸(24).標(biāo)題化合物是根據(jù)制備化合物7時(shí)所描述的方法，用化合物24.3作為起始材料來進(jìn)行制備的。MS APSI m/e495(M-H).1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.97(1H，brs)；7.66(2H，d，J＝8.8Hz)；7.59(1H，d，J＝1.5Hz)；7.35(1H，s)；7.28(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)；7.17(2H，d，J＝8.8Hz)；6.97(1H，s)；6.49(1H，d，J＝8.0Hz)；5.12(2H，s)；4.78(2H，s)；2.24(3H，s)；2.17(3H，s)。
實(shí)施例29本實(shí)施例描述了用來或可被用來對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行評(píng)估的體外試驗(yàn)。
瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)在轉(zhuǎn)染前16-24小時(shí)將CV-1細(xì)胞以每孔24,000個(gè)細(xì)胞的密度接種到位于96孔板(Costar)中的另外添加了10％炭脫色的小牛血清(HyClone)的DME介質(zhì)中。將約16ng熒光素酶指示器質(zhì)粒、8ng對(duì)照β-半乳糖苷酶表達(dá)矢量(pCMVβ，Clontech)、和2-8ng PPAR表達(dá)質(zhì)粒與載體DNA(pBluescript，Stratagene)混合至在每孔10μLOptiME介質(zhì)(GIBCO BRL)體積中一共80ng。向這種混合物中加入第二種包含10μL OptiME介質(zhì)和0.7μL LipoFectamine(GIBCO BRL)的混合物。在培養(yǎng)30分鐘后，加入另外80μL OptiME介質(zhì)，然后將所得的溶液應(yīng)用于細(xì)胞。在16小時(shí)后，將該介質(zhì)換成另外添加了10％dilipidated小牛血清和試驗(yàn)化合物[濃度為10μM至0.1nM]的DME介質(zhì)(Sigma)。在又培養(yǎng)24小時(shí)后，將細(xì)胞溶解并對(duì)熒光素酶和β-半乳糖苷酶活性進(jìn)行測(cè)量。通過用得自作為內(nèi)標(biāo)的同轉(zhuǎn)染pCMVβ質(zhì)粒的β-半乳糖酶苷酶來將對(duì)于轉(zhuǎn)染效率而言的熒光素酶活性標(biāo)準(zhǔn)化。
質(zhì)粒DR13Xtk-luc指示器質(zhì)粒包含三份插入到pGL3螢火蟲熒光素酶指示器質(zhì)粒(Invitrogen)中最小單純性皰疹胸腺嘧啶核苷激酶促進(jìn)劑上游的同向重復(fù)序列1(DR1)PPAR響應(yīng)元素[TATCA AGGTCA A AGGTCATCTAG]的復(fù)制品。
G5 tk-luc包含5份插入到pGL3螢火蟲熒光素酶指示器質(zhì)粒中最小單純性皰疹胸腺嘧啶核苷激酶促進(jìn)劑的上游的GAL4結(jié)合部位的復(fù)制品。
pSG5huPPARδ和pSG5muPPARδ包含用于插入到表達(dá)矢量pSG5(Stratagene)中的用于人和鼠科動(dòng)物PPARδ的核苷酸序列。
C-末端被插入到適宜GAL4 DNA結(jié)合區(qū)域克隆矢量的GAL4 DNA結(jié)合區(qū)域中的包含編碼人PPARα和人PPARγ的配體結(jié)合區(qū)域的核苷酸序列的質(zhì)粒可以用常規(guī)技術(shù)來進(jìn)行制備。
結(jié)合試驗(yàn)可以用閃爍接近試驗(yàn)(SPA)對(duì)化合物與PPARα、PPARγ或PPARδ結(jié)合的能力進(jìn)行分析?？梢酝ㄟ^向40μL試驗(yàn)緩沖劑[20mM磷酸鹽緩沖劑(pH7.1)，50mM氯化鈉，2mM EDTA，10％(v/v)甘油，和2mM3-[(3-膽氨基丙基)-二甲基胺基]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)]中加入200ng小珠來重新構(gòu)成聚賴氨酸包涂的硅酸釔SPA小珠(Amersham)。向該小珠漿液中加入80-280ng GST-PPAR蛋白并將該混合物在4℃下培養(yǎng)2小時(shí)?？梢詫?0μL小球漿液中加入到10μL試驗(yàn)化合物溶液(濃度為10μM至0.1nM)。在將其在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，可以向其中加入50μL 20-40nM在試驗(yàn)緩沖劑中的放射性配體。在將其在室溫下再培養(yǎng)1小時(shí)后，可以用Topcount(Packard)對(duì)該試驗(yàn)化合物進(jìn)行定量。
放射性配體對(duì)于PPARδ和PPARα結(jié)合試驗(yàn)而言，可以使用放射性標(biāo)記的2-(4-(3-(1-((2-氯-6-氟-苯基)乙基)-3-(2，3-二氯苯基)脲基)丙烯基)苯氧基)-2甲基丙酸(Brown等人(1997)Chem.Biol.12909-918)。對(duì)于PPARγ結(jié)合試驗(yàn)而言，可以使用放射性標(biāo)記的5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(在US 5,902,726中進(jìn)行了描述)。
蛋白質(zhì)對(duì)于GST-PPARα和GST-PPARγ而言，分別將編碼PPARα的氨基酸167-468和PPARγ的氨基酸175至475的cDNAs插入到細(xì)菌表達(dá)的矢量pGEX 2T(Pharmacia)中。對(duì)于GST-PPARδ而言，將編碼氨基酸138-440的cDNA插入到細(xì)菌表達(dá)矢量pGEX 6P-1(Pharmacia)中。GST-PPAR配體結(jié)合區(qū)域蛋白可以被表達(dá)在BL21(DE3)細(xì)胞中(Stratagene)。
iNOS抑制試驗(yàn)用脂多糖(LPS)在小鼠巨噬細(xì)胞系——J774中誘導(dǎo)iNOS表達(dá)來對(duì)化合物抑制iNOS的活性和/或表達(dá)的能力進(jìn)行試驗(yàn)，見，例如，Buchan等人，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/28434。
iNOS活性的測(cè)量可以用下面的試驗(yàn)條件來對(duì)LPS-誘導(dǎo)的iNOS活性進(jìn)行測(cè)量在使用前24小時(shí)，將J774細(xì)胞以每孔35000-50000個(gè)細(xì)胞的密度接種到一種黑色、透明底的96孔板中。用完全介質(zhì)來完成細(xì)胞培養(yǎng)和藥物稀釋，所說的完全基質(zhì)包括包含小牛血清(10％)的DMEM(Dulbecco′s改性的Eagle′s介質(zhì))、谷酰胺(2mM)、青霉素(100u/mL)和鏈霉素(100Fg/mL)。在加入LPS之前將J774細(xì)胞用PPARδ活化劑或基質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理6小時(shí)和在加入之后處理24小時(shí)。在加入LPA后24小時(shí)，用下面的方法來對(duì)iNOS活性進(jìn)行測(cè)量除去藥物培養(yǎng)介質(zhì)/藥物稀釋液并將細(xì)胞用D-PBS(Dulbecco′s改性磷酸鹽緩沖的鹽水)進(jìn)行洗滌。然后，除去D-PBS，并將其用包含DAF-2(4，5-二氨基熒光素；5μM)和L-精氨酸(500μM)的D-PBS進(jìn)行替換。在將其在37℃下培養(yǎng)3小時(shí)后，在485nm的激發(fā)波長(zhǎng)和530nm的發(fā)射波長(zhǎng)下測(cè)量各孔的熒光。然后計(jì)算在存在或不存在PPARδ活化劑的情況下LPS誘導(dǎo)iNOS活性的能力。
iNOS mRNA抑制的測(cè)量可以用下面的試驗(yàn)條件來測(cè)量LPS-誘導(dǎo)的iNOS mRNA的表達(dá)在使用前24小時(shí)將J774接種在6-孔板(106個(gè)細(xì)胞/孔)中。在加入LPS前可以將細(xì)胞用PPARδ活化劑對(duì)照介質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理6小時(shí)，可以將其用PPARδ活化劑/對(duì)照再共培養(yǎng)24小時(shí)。在這種培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，可以通過吸出來除去培養(yǎng)介質(zhì)并將該細(xì)胞用D-PBS進(jìn)行洗滌。在除去D-PBS后，用可通過商業(yè)途徑獲得RNA分離試劑盒將總細(xì)胞的RNA從各樣品中分離出來。第一股cDNA合成可以按照AMV逆轉(zhuǎn)錄(RT)系統(tǒng)所提供的說明來進(jìn)行。將RNA的等分試樣(100ng)加入到一種混合物中，所說的混合物包含(終濃度)MgCl2(5mM)、Tris-HCl(10mM；pH8.8)、KCl(50mM)、Triton X-100(0.1％)、dNTP(1mM)、rRNasin(1U/μL)、AMV逆轉(zhuǎn)錄酶(0.75U/μL)、oligo(dT)15(25ng/μL)。將所得的混合物在42℃下在一個(gè)熱周期計(jì)中培養(yǎng)30分鐘，然后將其在95℃培養(yǎng)15分鐘，并且，最后將其在4℃下進(jìn)行培養(yǎng)直至被轉(zhuǎn)移到冷凍器(-20℃)中進(jìn)行儲(chǔ)存。
對(duì)于在PCR中的應(yīng)用而言，可以使用小鼠iNOS有義、小鼠iNOS反義、小鼠GAPDH有義和小鼠GAPDH反義引物裝置，如在Buchan等人，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/28434中所用的這些裝置。可以以包含5μL的RT反應(yīng)、用于iNOS/GAPDH的有義和反義引物(0.4pmol/tL)、dNTPs(160mM)、KCl(50mM)、Tris-HCl(10mM；pH9.0)、TritonX-100(0.1％)、MgCl2(2mM)和Taq DNA聚合酶(0.04U/μL)(終濃度)50-μL的反應(yīng)容積來使用PCR?？梢栽跓嶂芷谟?jì)中用下面的條件來進(jìn)行PCR95℃60秒，然后94℃30秒進(jìn)行28個(gè)循環(huán)，55℃60秒，72℃90秒。在將其在72℃下進(jìn)行5分鐘的最后的延長(zhǎng)步驟后，將樣品在維持在4℃下直至在瓊脂糖上進(jìn)行分析。通過測(cè)光密度術(shù)，可以用Stormfluorimager系統(tǒng)(Molecular Devices)來進(jìn)行sybr-green-染色的凝膠的分析。
TNF抑制的測(cè)量可以用下面的試驗(yàn)條件來測(cè)量LPS-誘導(dǎo)的iNOS活性和TNF的表達(dá)以每孔35000-50000千個(gè)細(xì)胞的密度將J774細(xì)胞接種到黑色、透明底的96孔板中?？梢栽谕耆橘|(zhì)中來進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)和藥物稀釋，所說的完全介質(zhì)包括包含小牛血清(10％)的DMEM(Dulbecco′s改性的Eagle′s介質(zhì))、谷酰胺(2mM)、青霉素(100u/mL)和鏈霉素(100μL/mL)。在加入LPS前將J774細(xì)胞PPARδ活化劑或基質(zhì)預(yù)處理6小時(shí)，并在加入后將其處理24小時(shí)。在加入LPS后24小時(shí)，可以通過下面的方法來對(duì)iNOS活性進(jìn)行測(cè)量可以取出細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)/藥物稀釋物用于測(cè)量TNF濃度，并用可通過商業(yè)途徑獲得的ELISA系統(tǒng)來進(jìn)行定量?？梢杂肈-PBS對(duì)細(xì)胞進(jìn)行洗滌。然后除去D-PBS，并將其用包含DAF-2(4，5-二氨基熒光素；5μM)和L-精氨酸(500μM)的D-PBS進(jìn)行替換。然后如上所述的那樣對(duì)INOS活性進(jìn)行測(cè)量。
實(shí)施例30本實(shí)施例描述了用于評(píng)估本發(fā)明化合物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。
高膽固醇飲食大鼠的HDL膽固醇測(cè)定試驗(yàn)給雄性Sprague-Dawley大鼠(BW100-120g)喂食14天高膽固醇飲食(1.25％膽固醇，0.5％膽酸和10％椰子油)。在最后的7天內(nèi)，給動(dòng)物一天一次地口服使用混懸于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)化合物的典型劑量為1-30mg/kg/天。
在治療7天后，通過由尾部取血獲得的血液來測(cè)定血清HDL膽固醇濃度。HDL膽固醇測(cè)定是在Hitachi 7170自動(dòng)分析器上進(jìn)行的。將所選擇的本發(fā)明化合物所獲得的數(shù)據(jù)概括在表9中。
表9.測(cè)定的所選擇的本發(fā)明化合物的血清HDL膽固醇水平(增加％)。
++表示高于100％+表示100％或低于100％血清HDL膽固醇水平(增加％)涉及相對(duì)于基質(zhì)而言HDL增加的速率并且如下那樣來進(jìn)行計(jì)算
如果各個(gè)公開物或?qū)＠暾?qǐng)被特定和各自表明地在這里被引入作為參考，則這種公開物中所列舉的所有公開物和專利申請(qǐng)?jiān)谶@里也都被引入作為參考。雖然為了使得理解得更清楚，已經(jīng)通過解釋和實(shí)施例的方式對(duì)上述的本發(fā)明進(jìn)行了一些詳細(xì)說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以容易地按照本發(fā)明的教導(dǎo)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行某些改變和變化，其不會(huì)脫離所附權(quán)利要求的主旨和范圍。
權(quán)利要求
1.具有式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)；前提是所說的化合物不是3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或4-[4-(芐氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氫化肉桂酸。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、異喹啉和喹啉并且Ar3選自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基和喹啉基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1和Ar2是苯。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ib) 其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；任選地，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；和任選地，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的基團(tuán)R可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，前提是當(dāng)X是O、Z1是O、Z2是CH2并且Ar3是未被取代的苯基是，Y不是O或CH2。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra和Rb都是氫或甲基。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3選自被取代的苯基、被取代或未被取代的萘基、被取代或未被取代的吡咯基、被取代或未被取代的咪唑基、被取代或未被取代的吡嗪基、被取代或未被取代的噁唑，被取代或未被取代的噻唑基、被取代或未被取代的呋喃基、被取代或未被取代的噻吩基、被取代或未被取代的吡啶基、被取代或未被取代的嘧啶基、被取代或未被取代的苯并噻唑基、被取代或未被取代的苯并咪唑基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的異喹啉基和被取代或未被取代的喹啉基。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基。
9.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有式(II) 其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)不是氫。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)是氟(C1-C4)烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3′是CF3。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R4′是CF3。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5′是CF3。
15.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其具有式(IV) 其中R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)nR′。
17.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
18.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
19.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X是S并且Y是O。
20.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
21.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X選自S(O)m、CR′R″和SO2NR″。
22.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
23.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
24.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
25.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1或Z2是CH2。
27.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1或Z2是NH。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z2是CR′R″C(O)NR。
29.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1是O并且Z2是(CR′R″)n。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物，其中所說的化合物選自 和
31.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1是(CR′R″)n并且Z2是O。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物，其中所說的化合物選自
33.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1是(CR′R″)n并且Z2是N(R″)。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物，其中所說的化合物選自
35.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1是N(R″)并且Z2是CR′R″。
36.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z1是O并且Z2是CR′R″C(O)NR。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物，其中所說的化合物是
38.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″；Y是O；-Z1-Z2-選自-O-(CR′R″)n-、-(CR′R″)n-O-、-N(R″)-(CR′R″)n-、-(CR′R″)n-N(R″)-和-O-CR′R″C(O)NR；Ar3選自苯基、噁唑、噻唑基、吡啶基、苯并咪唑基和喹啉基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素和(C1-C4)烷基以及(C5-C6)環(huán)烷基；任選地，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的苯或環(huán)己烷環(huán)；Ra和Rb是氫；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
39.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中X選自S、SO2和CH2；Y是O；-Z1-Z2-選自-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-O-CH2C(O)NH和-CH＝CH-；Ar3選自苯基、2三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-噁唑，5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并咪唑基、4-喹啉基、5-喹啉基和6-喹啉基；R1是氫；R2、R3、R4、R6和R7獨(dú)立地選自氫、氯、甲基、乙基、正-丙基、異丙基和環(huán)戊基；任選地，R2和R3和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的苯或環(huán)己烷環(huán)；任選地，R6和R7和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的苯環(huán)；R5、R8和R9各自是氫；Ra和Rb是氫；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；和下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)。
40.一種包含可藥用載體、賦形劑或稀釋劑和具有式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物的可藥用的組合物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
41.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、異喹啉和喹啉并且Ar3選自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基和喹啉基。
42.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中Ar1和Ar2是苯。
43.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中所說的化合物具有式(Ib) 其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；或者，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；和或者，任何兩個(gè)相鄰的選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)。
44.如權(quán)利要求40所述的組合物，其中Ra和Rb是都是氫或甲基。
45.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基。
46.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中所說的化合物具有式(II) 其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
47.如權(quán)利要求46所述的組合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)不是氫。
48.如權(quán)利要求46所述的組合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)是氟(C1-C4)烷基。
49.如權(quán)利要求48所述的組合物，其中R3′是CF3。
50.如權(quán)利要求48所述的組合物，其中R4′是CF3。
51.如權(quán)利要求48所述的組合物，其中R5′是CF3。
52.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是2-吡啶基、3吡啶基或4-吡啶基。
53.如權(quán)利要求52所述的組合物，具有式(IV) 其中R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
54.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
55.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
56.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中X是S并且Y是O。
57.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
58.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X選自S(O)m、CR′R″和SO2NR″。
59.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
60.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
61.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
62.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″(CO)NR。
63.一種用于治療代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥、瘤性疾病、免疫性病癥、休克狀態(tài)、胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯、萘、吡嗒、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、異喹啉和喹啉并且Ar3選自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基和喹啉基。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中Ar1和Ar2是苯。
66.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物具有式(Ib) 其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′，芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；或者，當(dāng)R′和R″連接到相同的氮原子上時(shí)，R′和R″可以與該氮原子聯(lián)合形成一個(gè)包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)；和或者，任何兩個(gè)選自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗鄰的R基團(tuán)可以和它們連接到其上面的碳原子一起形成一種稠合的芳族或環(huán)烷烴環(huán)。
67.如權(quán)利要求63所述的方法，其中Ra和Rb都是氫或甲基。
68.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基。
69.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所說的化合物具有式(II) 其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′，芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)不是氫。
71.如權(quán)利要求69所述的方法，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一個(gè)是氟(C1-C4)烷基。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中R3′是CF3。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中R4′是CF3。
74.如權(quán)利要求71所述的方法，其中R5′是CF3。
75.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
76.如權(quán)利要求66所述的方法，具有式(IV) 其中R2′、R3′、R4′和R5′獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
77.如權(quán)利要求66所述的方法，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
78.如權(quán)利要求66所述的方法，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
79.如權(quán)利要求66所述的方法，其中X是S并且Y是O。
80.如權(quán)利要求66所述的方法，其中X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
81.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X選自S(O)n、CR′R″和SO2NR″。
82.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)n、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
83.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
84.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
85.如權(quán)利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X選自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
86.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的代謝病癥選自高膽固醇血癥、高脂血癥、血脂障礙、高甘油三酯血癥、高血糖癥、糖尿病、肥胖、綜合征X、胰島素耐受性、高胰島素血癥和進(jìn)食障礙病癥。
87.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的心血管疾病是動(dòng)脈粥樣硬化。
88.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的炎性病癥是動(dòng)脈粥樣硬化或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
89.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的瘤性疾病是選自乳癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和胃腸道癌的癌癥。
90.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的免疫性病癥是關(guān)節(jié)炎或哮喘。
91.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的休克狀態(tài)是膿毒性休克。
92.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥是腸梗阻。
93.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是偏頭痛。
94.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物升高了HDL膽固醇水平。
95.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物降低了LDL膽固醇水平。
96.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物降低了甘油三酸酯水平。
97.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物被與抗糖尿病劑、抗炎劑、降低膽固醇的物質(zhì)、化療劑或激素治療聯(lián)合進(jìn)行給藥。
98.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的個(gè)體是人。
99.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物調(diào)節(jié)PPARδ。
100.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物活化了PPARδ。
101.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所說的化合物抑制了iNOS或TNF。
102.一種用于升高HDL膽固醇水平的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)n、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
103.一種用于降低甘油三酸酯水平的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
104.一種用于治療糖尿病、降低胰島素耐受性或降低血壓的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
105.一種用于治療對(duì)PPARδ調(diào)節(jié)有響應(yīng)的情況或病癥的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所說的情況或病癥是代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥或瘤性疾病。
107.一種用于治療由PPARδ所介導(dǎo)的情況或病癥的方法，其包括給需要其的個(gè)體使用治療有效量的式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物R1O2C-CRaRb-Y-Ar-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所說的情況或病癥是代謝病癥、心血管疾病、炎性病癥或瘤性疾病。
109.一種用于調(diào)節(jié)PPARδ的方法，其包括將細(xì)胞與式(Ia)的化合物或其可藥用的鹽或前體藥物相接觸R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3Ia其中X選自O(shè)、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；Y是O或CR′R″；Z1和Z2獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；或者，Z1和Z2可以聯(lián)合起來形成(C2-C4)鏈烯基；Ar1和Ar2獨(dú)立地是芳族基團(tuán)；Ar3是芳基；R1選自氫、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各R′、R″和R獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；下標(biāo)m是從0至2的整數(shù)；和下標(biāo)n是從1至2的整數(shù)。
110.如權(quán)利要求109所述的方法，其中所說的化合物是PPARδ激動(dòng)劑。
111.如權(quán)利要求109所述的方法，其中所說的化合物是PPARδ拮抗劑。
全文摘要
這里提供了用于治療代謝病癥、炎性疾病和癌癥的化合物、組合物和方法。本發(fā)明特別是提供了調(diào)節(jié)在脂質(zhì)代謝、炎癥和細(xì)胞增生中涉及的蛋白的表達(dá)和/或功能的化合物。主題化合物是被連接的聯(lián)芳基化合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1585638SQ02822324
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月14日
發(fā)明者H·阿貝, J·霍澤, H·卡瓦薩基, F·凱澤, R·沙馬, S·斯佩里 申請(qǐng)人:圖拉里克公司, 日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社