作為非核苷反轉錄酶抑制劑的脲和硫脲的衍生物的制作方法

專利名稱：作為非核苷反轉錄酶抑制劑的脲和硫脲的衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及有效對抗HIV-1并具有改善的耐受模式的非-核苷反轉錄酶抑制劑。本發明還涉及此類化合物的合成以及它們在抗病毒方法和組合物中的用途。
背景技術：
非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)結合到反轉錄酶的一個變構位上并且在對抗HIV，特別是對抗HIV-1的藥物庫中代表一個重要的發展。國際專利申請WO93/03022公開硫脲NNRTI，稍后在J Med Chem39 6 1329-1335(1995)和J Med Chem 39 21 4261-4274(1996)中稱為“PETT”(苯基乙基噻唑基硫脲)化合物。國際專利申請號WO99/47501、WO/0039095、WO/0056736、WO00/78315和WO00/78721公開硫脲PETT衍生物，依其申述針對復合的RT結合群具有最佳的作用。
國際專利申請號WO95/06034和J Med Chem 42 4150-4160(1999)公開了各種PETT NNRTI的脲電子等排物。國際專利申請號WO99/36406公開具有獨立環丙基橋的脲NNRTI化合物，其中苯基右邊帶有一個必不可少的6-羥基官能團，而國際專利申請號Wo00/47561公開了此類化合物的前藥。
雖然在以上文獻中公開的脲和硫脲NNRTI對抗反轉錄酶，尤其是對抗HIV-1是非常有效，但是HIV病毒極度缺乏復制保真度并且結果傾向于迅速產生耐受的性質促使要求另外的具有提高的抗病毒性能的抗逆轉錄病毒藥物，針對從有疑問藥物中逃逸的突變異種，特別是在RT100、103和/或181位置。
另外，各種現代HIV治療方案，稱為HAART(高活性抗逆轉錄病毒療法)，給予三種或多種不同類型的抗病毒藥的組合作為抗病毒藥，給予這類聯合藥物是為了延長生命周期。HAART要求患者遵循一種復雜的給藥方案，有時要求每天在不同時間服用許多片藥物，在某些情況下于飯前服用，在某些情況下于飯后服用。因此需要具有更大給藥靈活性的抗逆轉錄病毒制劑，以促進患者的順從性。
發明概述本發明第一方面提供式I化合物和其藥學上可接受的鹽和前藥 其中R1為O、S；R2為任選取代的含氮雜環，其中所述氮位于(硫)脲鍵的2位；R3為H、C1-C3烷基；R4-R7獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6鏈烷酰基、鹵代C1-C6鏈烷酰基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、鹵基、羥基、酮基等；X為-(CR8R9)n-；R8和R9獨立為H、C1-C3烷基、OH或R8和R9一起為＝O；n為1、2或3。
R1通常優選為O，即為脲的衍生物，但R1為S(即硫脲衍生物)也是十分有效。
代表性的R2包括噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和稠合環如苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、嘌呤基等，以上基團可任選被取代。
優選的R2包括吡啶-2-基和噻唑-2-基。
R2的任選取代基可最多包括三個取代基，如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C8炔基、C2-C8烯氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6鏈烷酰基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷硫基、氨基(包括C1-C3烷基-取代的氨基)、羧基、氨基甲酰基、氰基、鹵基、羥基、氨基甲基、羧甲基、羥甲基、硝基、芳基(如苯基、吡咯-1-基、四唑-5-基、三唑-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基取代的(如此中定義)芳基)或-SO2Q或-C(C＝O)Q，其中Q為C1-C6烷基、鹵基取代的C1-C6烷基、芳基(如此中定義)、取代的(如此中定義)芳基或氨基。在R2中的雜原子可以衍生化，如用C1-C6烷基、酮基等衍生。任選的R2取代基可鍵合到(硫)脲官能團的鄰位或間位，但是優選在對位，例如在吡啶-2-基的5位。
R2的優選任選取代基包括氰基、鹵基(尤其是氟、碘，特別是氯和溴)、苯氧基、吡啶-1-基和二甲基氨基。
R3通常優選為H。
R4優選為氫、鹵基或羥基，尤其是氟。
R5優選為鹵基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基或H，尤其是氟并且最優選為H。
R6優選為氫、鹵基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基、氰基或乙炔基，尤其是甲氧基或氟并且最優選H。
R7優選為氫、鹵基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基，最優選為氟。
R5和R6優選為H而R4和R7為鹵基，最優選兩者皆為氟。
式I化合物可作為外消旋混合物給藥，但是優選居于(硫)脲官能團，X和苯基環(以下用Y表示)間的環丙基部分具有至少為75％，例如約90％的以下構象的對映體純度 或 盡管不希望受限制，但是基于結構上類似的化合物的初步的X-射線結晶學，目前有優勢的絕對構型很可能為 n優選為1(即為一種茚滿衍生物)或2(即為一種1，2，3，4-四氫化萘衍生物)。通常R8和R9各自為H。一種更優選的選擇為一對R8和R9可以一起形成＝O，并且R8和R9基團為H。
其中n為3、6、7等的C1-Cn烷基或低級烷基包括如下基團甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等。術語鹵基指氯、溴、氟和碘。C1-Cn烷氧基指甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等基團。C2-Cn烯基指乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等基團。C1-Cn烷硫基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。C1-Cn鏈烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等。C2-Cn烯氧基包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、異丁氧基乙烯基等。鹵代C1-Cn烷基包括被鹵素取代1到3次的烷基(如此中定義)，包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等。術語氨基包括如NH2、NHMe、N(Me)2等基團，它們可用鹵素、C1-C7酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基氰基、甲基磺酰基氨基等任選取代。羧基、羧甲基和氨基甲酰基包括相應的藥學上可接受的C1-C6烷基和芳基酯。
式I化合物的前藥為在給予患者后，在體內釋放出式I化合物的那些化合物。當R4-R7中任意一個或R2的任選取代基為羥基官能團時，典型的前藥為藥學上可接受的醚和酯(包括磷酸酯)，當R2取代基或R4-R7中的任意一個為氨基官能團時，典型的前藥為藥學上可接受的酰胺或氨基甲酸酯，或當R2取代基或R4-R7為羧基官能團時，典型的前藥為藥學上可接受的酯。
在此使用的羥基保護基指在合成過程中保護羥基不致發生不需要的反應的取代基，如在Greene，“Protective Groups In OrganicSynthesis，”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公開的O-保護基團。羥基保護基包括取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它低級烷基醚，如異丙基、乙基并且尤其是甲基、芐基和三苯基甲基醚；四氫吡喃基醚；取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基醚；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基醚；和通過羥基與羧酸反應制備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
本發明還提供含有本發明化合物和藥學上可接受載體或稀釋劑的藥用組合物。本發明其它方面提供抑制HIV的方法，所述方法包括將式I化合物給予患有HIV的患者。本發明也提供式I化合物在治療中的用途，如在制備治療HIV感染的藥物中的用途。
在治療HIV引起的疾病中，優選以達到約10-1000nM的血漿水平的量給予式I化合物，更優選以達到100-500nM血漿水平的量給予式I化合物。根據制劑的生物利用度，對應于大約0.01-10mg/kg/天，優選0.1-2mg/kg/天的劑量比率。正常成人的典型劑量比率為大約每天0.05-5g，優選0.1-2g如500-750mg，每天給予一到四個劑量單位。
在保持采用HIV抑制劑通常實踐中，共同給予一至三種另外的抗病毒藥物以提供協同應答和確保互補抗性模式是有利的。這樣另外的抗病毒藥可包括AZT、ddI、ddC、D4T、3TC、阿巴卡韋、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、雙-POC-PMPA、膦甲酸、GW420 876X、羥基脲、Hoechst-Bayer HBY 097、依法韋侖、曲韋定、卡普韋林、奈韋拉平、地位韋啶、替拉那韋、恩曲他濱、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir硬脂酸酯)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、DMP-450、洛韋胺、利托那韋(包括kaletra)洛匹那韋、沙奎那韋、茚地那韋、拉西那韋、安普奈韋、安普奈韋磷酸酯、奈非那韋等，一般的以反映它們各自的活性和生物利用度的摩爾比例給藥。一般這樣的比例相對于式I化合物為25∶1至1∶25。
本發明的化合物通常按照以下方法制備流程1 a)DPPA，Et3N，甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)HCl水溶液，二噁烷；(d)取代的2-吡啶基異硫氰酸酯。
通過顯示于流程1的方法制備其中R1為O(脲)或S(硫脲)，R2為例如5-取代的吡啶-2-基，而R3為H的通式(I)的化合物。將環丙烷甲酸1-流程-1轉化為酰基疊氮化物并加熱到120℃引起庫爾提斯重排，得到異氰酸酯2-流程-1。通過異氰酸酯與相應的取代的2-氨基吡啶偶合獲得脲3-流程-1。在步驟(c)中異氰酸酯的水解產生環丙胺4-流程-1，隨后與2-吡啶基異硫氰酸酯反應提供硫脲5-流程-1。該異硫氰酸酯可由取代的2-氨基吡啶(或其它適宜的R2胺)通過已知的方法制備，如用二氯硫化碳或硫代羰基二咪唑處理制備。特別合成的2-氨基吡啶(商業上可獲得或其制備方法描述于文獻)顯示于流程2。作為備選，R1＝S的化合物可由對應于2-流程2的異硫代氰酸酯制備或由胺(3-流程2)和氨基-R2協同RC(＝S)R’制備，均在WO9303022中有描述。盡管已經用取代的吡啶基闡述了流程1，顯然對于其它的R2變量如任選取代的噻唑基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基等可以使用相應的偶合反應。
流程2(a)苯酚，NaH，DMF；(b)10％Pd/C，H21 atm，EtOH；(c)PdCl2(PPh3)2，三甲基甲硅烷基乙炔，CuI，二異丙基胺；(d)氟化叔丁基銨。
將5-溴-2-硝基吡啶中的溴用苯氧基置換，隨后還原硝基得到2-氨基-5-苯氧基吡啶。按照步驟(c)，在催化量的二氯化雙(三苯基膦)合鈀和碘化亞銅的存在下，使2-氨基-5-碘吡啶與末端炔SiMe3C≡CH進行Sonogashira偶合，得到2-氨基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶。用TBAF移去甲硅烷基產生2-氫基-5-乙炔基吡啶，其可按照流程1所述與異氰酸酯偶合。或者，可用TBAF處理其中R10為-C≡CSiMe3的脲3-流程-1或硫脲5-流程-1，將R10轉化為-C≡CH。
流程3 (a)重氮基乙酸乙酯，催化劑，CH2Cl2；(b)層析，然后與LiOH，H2O，MeOH回流；(c)與LiOH，H2O，MeOH回流，然后層析；(d)rt，NaOH，H2O，MeOH然后與LiOH，H2O，MeOH回流。
按照顯示于流程3的方法制備通式(I)的化合物，其中R1為O(脲)或S(硫脲)，R2為例如5-取代的吡啶-2-基，R3為H，X為任選取代的亞甲基、亞乙基或亞丙基，并且其中環丙基部分具有以下相對構型 在溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，用亞銅或銠(II)鹽如CuI、(CuOTf)2-苯和Rh2(OAc)4催化1，2，3，4-四氫化萘3(或5/7環合的同系物)中雙鍵與重氮基乙酸乙酯的環丙烷化。該反應提供環丙烷甲酸乙酯的所有順式的相對構型2-流程-3和其反式異構體3-流程-3的非對映體混合物。在該步可通過柱層析分離順式和反式非對映體，隨后按照步驟(b)所述水解分離的2-流程-3，如在LiOH的甲醇水溶液中回流，產生所有順式環丙烷甲酸4-流程-3的外消旋混合物。或者，所述乙酸乙酯的非對映體混合物可進行水解，并按照步驟(c)進行環丙烷甲酸混合物的分離得到分離的所有順式異構體。步驟(d)包括順式乙酯2-流程-3的分離，也可在低溫下進行選擇性水解反式3-流程-3，如在環境溫度下用NaOH的甲醇水溶液處理進行分離。然后，分離的順式乙酯可用常規的方法水解為環丙烷甲酸4-流程-3。使所述環丙烷甲酸進行流程1所描述的方法的反應，獲得脲或硫脲5-流程-3。用顯示于流程4的方法制備1，2，3，4-四氫化萘/同系物1-流程-3。
流程4 (a)NaBH4，EtOH；(b)對甲苯磺酸，甲苯，回流；流程4描述了由已知的單取代的四氫萘酮等，制備用作流程3的原料1，2，3，4-四氫化萘、茚滿和同系物，其中在R4到R7中僅有一個位置被鹵基或C1-3烷氧基取代。用適宜的還原劑如硼氫化鈉的乙醇溶液將1-四氫萘酮1b-流程-4中的羰基轉化為相應的醇，得到2-流程-4。回流所述醇與少量的酸，如p-TsOH的甲苯溶液，引起2-流程-4脫氫得到所需的1，2，3，4-四氫化萘1-流程-4。相應的反應適用于n＝1或3。
本發明化合物可形成鹽，這構成了本發明的另一方面。式I化合物的適當的藥學上可接受的鹽包括有機酸鹽，尤其是羧酸鹽，包括但不限于乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、泛酸鹽、羥乙磺酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、煙酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、新戊酸鹽(pivolate)、樟腦酸鹽、十一烷酸鹽和琥珀酸鹽，有機磺酸鹽如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽；以及無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸和磺酸鹽。本發明I化合物在某些情形下可作為水合物分離。
盡管對于所述活性劑而言可單獨給藥，但是其優選作為藥用制劑的一部分存在。這樣的制劑將包括與一種或多種可接受的載體一起的以上定義的活性劑并且任選包括其它的治療成分。所述載體必須在與所述制劑的其它成分相容性方面是可接受的并且對接受者無害。
所述制劑包括那些適宜于直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內、靜脈和透皮)給藥的制劑，但是所述制劑優選為口服給藥的制劑。所述制劑可便利地以單位劑型例如片劑和緩釋膠囊劑形式存在，并且可通過任何藥學領域熟知的方法進行制備。
這樣的方法包括使以上定義的活性劑與所述載體混合在一起的步驟。所述制劑一般通過使活性劑與液體載體或粉末的固體載體或兩者皆有之均勻地和緊密地混合在一起，然后如果必要，使所述產物成形來制備。本發明提供一種制備含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或溶媒的藥用組合物的方法。如果藥用制劑的制備包括密切混合藥用賦形劑與鹽形式的活性成分，則優選使用本質上為非堿性的賦形劑，即酸性或中性的賦形劑。在本發明中用于口服的制劑可作為獨立的單位如每一種含有預先確定量的所述活性劑的膠囊劑、扁囊劑或片劑，作為散劑或顆粒劑，作為所述活性劑在水溶性或非水溶性液體中的溶液劑或混懸劑或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑和作為大藥丸(bolus)等呈現。
關于口服給藥的組合物(例如片劑和膠囊劑)，術語適宜的載體包括溶媒物例如普通的賦形劑，例如粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉；填充劑和載體如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸；和潤滑劑如硬脂酸鎂和其它的金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、硅酮液、滑石粉、蠟類、油類和膠態二氧化硅。也能夠使用矯味劑例如薄荷、冬青油、櫻桃香精等。可要求加入著色劑以使所述劑型易于辨別。也可以本領域熟知的方法包衣片劑。片劑可通過任選與一種或多種輔助成分一起壓制或模壓來制備。通過在適宜的機械中，壓制與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑任選混合的，以自由流動的形式如粉末或顆粒存在的所述活性劑可制備壓制片劑。通過在適宜的機械中，模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物可制備模壓片劑。所述片劑可任選被包衣或刻痕并且配制以便提供緩慢或控制釋放的所述活性劑。
其它適宜口服給藥的制劑包括在調味基質中含有所述活性成分的糖錠，調味基質通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠；在惰性基質如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠中包含所述活性成分的錠劑；以及在適宜的液體載體中包含所述活性成分的漱口水。
發明詳述現在將參考以下非限制性實施例舉例說明本發明的各個方面，但這些實施例僅為示例性例子。
實施例1 a)1，1a，66a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯將茚稀釋于100ml二氯乙烷中。加入約10mg CuI和約10mgPd(OAc)2。將25ml產生的混合物滴加到25ml重氮基乙酸乙酯中并回流30分鐘。通過Al2O3過濾該溶液，用EtOAc/己烷梯度溶液洗脫。在100℃、2mmHg下迅速蒸發該洗脫液得到標題化合物(36g)。
b)1，1a，66a-四氫環丙并烷并[a]茚-1-胺將步驟a)的產品與約50g NaOH一起在200ml 10∶1 MeOH∶H2O中沸騰2小時。用水稀釋該混合物，用二氯乙烷洗滌，與HOAc蒸發，用二氯乙烷萃取，用水洗滌，經硫酸鹽干燥，過濾并蒸發得到25g酸，純度95％。將DPPA 275.2δ＝1.128 10ml、46.5mmol TEA 7.1ml 1.1ee和7.3g所述酸(質量174.12，0.9ee)在200ml甲苯中混合并回流大約2小時。蒸發該產物并溶解于200ml二噁烷中。加入25ml HCl(aq)和25ml水并在室溫下攪拌60分鐘。用酸/堿將該溶液分配于水/二氯甲烷中。干燥有機相，過濾并蒸發。通過硅膠60柱層析純化該產物，得到660mg 85％純度的順式胺，分子量145.11。
c)咪唑-1-N-(5-氯-吡啶-2-基)-硫代甲酰胺40℃下，將60g N，N-硫碳二咪唑(diidazole)溶解于500ml乙腈中。加入43g 2-氨基-5-氯吡啶并在室溫下攪拌該混合物過夜，過濾并干燥。
d)按照EP 540 143所述使步驟c)的活化產物(600mg，2mmol)和步驟b)的產物300mg，2.1mmol偶合，得到0.55g標題化合物。
實施例2±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-基)-脲a)±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 在80℃下，向茚(1.1g，100mmol)和Cu2Br2(0.10g，0.35mmol)在1，2-二氯乙烷(200ml)的混合物中滴加(3h)重氮基乙酸乙酯(17.1g，150mmol)的1，2-二氯乙烷(35ml)溶液。在80℃下15分鐘后，用水(200ml)洗滌該反應混合物。用二氯甲烷(50ml)洗滌水相，在減壓下移除合并的有機相的溶劑。該粗產物經過柱層析(硅膠，5→10％EtOAc的己烷溶液)，得到3.63g(18％)±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯和副產物6.68g(33％)±反-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.30-7.05(m，4H)，3.81(q，2H)，3.36(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(dd，1H)，0.92(t，3H).
b)±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸 由±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯(3.53g，15.5mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、水(10ml)和MeOH(20ml)合成±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸，加熱至回流2小時，濃縮并酸化以沉淀出±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸，1.62g(62％)，為白色固體。該產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)10.95(bs，1H)，7.35-7.02(m，4H)，3.29(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.27(m，1H)，1.91(dd，1H).
c)±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-基)-脲 ±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-基)-脲如下合成。20℃下，向在甲苯(1.5ml)中的±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-甲酸(261mg，1.5mmol)和三乙胺(209ul，1.5mmol)加入二苯基磷酰基疊氮化物(413mg，1.5mmol)。在20℃下30分鐘后，將該反應混合物加熱至120℃15分鐘，然后加入2-氨基-5-氰基-吡啶(197mg，1.65mmol)的DMF(1ml)溶液。在120℃下3小時后，使該反應混合物降至室溫。在減壓下濃縮該反應混合物，加入苯(20ml)并用1N HCl(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌所述反應混合物。在減壓下移除有機相的溶劑。所述粗產物經柱層析(硅膠，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到25mg(5％)的±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷并[a]茚-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.58(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.17-7.05(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.05(dd，1H).
實施例3±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷并[a]萘-1-基)-脲a)1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按類似于實施例2的方法，由1，2-二氫萘(3.91g，30mmol)合成1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，得到688mg(11％)的1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(56/39的順式和反式異構體混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.35-6.95(m，4H)，4.30-3.85(m，2H)，2.90-1.00(m，10H).
b)1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 按類似于實施例2b的方法，由1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(688mg，3.18mmol，56/39的順式和反式異構體混合物)合成1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到540mg(90％)的1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(56/39的順式和反式異構體混合物)。該產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)11.36.(br s，1H)，7.30-6.95(m，4H)，2.80-1.65(m，7H).
c)±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷并[a]萘-1-基)-脲 按類似于實施例2c)的方法，由±順-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(471mg，2.5mmol，56/39的順式和反式異構體混合物)合成±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷并[a]萘-1-基)-脲。該粗產物經柱層析(硅膠，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到80mg(11％)的±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷并[a]萘-1-基)-脲和32mg(4.2％)的副產物±反式-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷并[a]萘-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.38(brs，1H)，7.30-7.00(m，4H)，3.10(ddd，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.21(dd，1H)，1.98(m，1H)，1.85-1.55(m，2H).
實施例4±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-基)-脲a)1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-甲酸乙酯 按類似于實施例2a的方法，由6，7-二氫-5H-苯并環庚烷(4.40g，30.5mmol)合成1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烯并[c]環庚烷-1-甲酸乙酯，得到3.43g(49％)的1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烯并[c]環庚烷-1-甲酸乙酯(1/10的順式和反式異構體混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.40-6.90(m，4H)，4.30-4.00(m，2H)，3.30-0.50(m，12H).
b)1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-甲酸 按類似于實施例2的方法，由1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烯并[c]環庚烷-1-甲酸乙酯(3.43mg，14.9mmol，1/10的順式和反式異構體混合物)合成1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-甲酸，得到2.81g(93％)的1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-甲酸(1/10的順式和反式異構體混合物)。該產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)10.76(br s，1H)，7.40-7.00(m，4H)，3.30-0.50(m，9H).
c)±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-基)-脲 按類似于實施例2的方法，由±順-1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-甲酸(809mg，4mmol，1/10的順式和反式異構體混合物)合成±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-基)-脲。該粗產物經柱層析(硅膠，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)純化，得到30mg(2.4％)±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烯并[c]環庚烯-1-基)-脲和170mg(13％)的副產物±反式-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯并[a]環丙烷并[c]環庚烯-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.90(s，1H)，8.37(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.30-7.08(m，4H)，3.23-3.09(m，2H)，2.57(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.00-1.75(m，1H)，1.75-1.45(m，2H)，1.35-1.20(m，1H)，0.75-0.50(m，1H).
實施例5+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酚 將6-甲氧基四氫萘酮(10g，0.057mol)與150ml無水乙醇混合并分批加入硼氫化鈉(1.2eq)中，攪拌混合物。在室溫下攪拌該反應混合物15小時。然后通過旋轉蒸發器濃縮該反應混合物，與100ml水混合并在45℃加熱1小時。將產生的混合物萃取到乙醚(3×80ml)中。合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥并通過旋轉蒸發器濃縮，得到10.39g的黃色油狀物，不需進一步純化用于下一步驟。
b)7-甲氧基-1，2-二氫萘 將粗6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酚(10.3g，0.058mol)溶解于100ml甲苯中并在油浴(115℃)中加熱。向該反應混合物中加入對甲苯磺酸(20mg)并回流大約1小時。用GC監控反應。然后冷卻該反應混合物并用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，有機層經硫酸鈉干燥。濃縮得到8.87g亮棕色的油狀物。產率96％。
c)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 將7-甲氧基-1，2-二氫萘(8.8g，0.055mol)與10ml脫氣的無水二氯甲烷和20mg乙酸銠(約0.1mol％)混合。用氮氣通過該反應混合物起泡并在環境溫度下通過注射器向該攪拌溶液中緩慢地加入(流速約1ml/小時)重氮基乙酸乙酯(2eq，50％的脫氣的無水二氯甲烷溶液)。當加入時開始釋放出氣體。用GC監控所述反應。在反應期間加入額外量的催化劑(約20mg)。根據GC順/反異構體的比率為21∶48。
GC數據顯示所述反應完成之后，用飽和的NH4Cl溶液和鹽水洗滌該反應混合物。該二氯甲烷溶液經硫酸鈉干燥。濃縮得到13g粗產物，為黃色油狀物。通過硅膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶20)純化。僅獲得純形式的反式異構體。通過采用的技術不能獲得所要求的順式異構體。合并富集所要求的產物的洗脫分(200mg，根據GC順/反比率為70∶30)并用于進一步轉化。
d)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 將5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶解于2ml甲醇中并將氫氧化鈉(0.2g，50mmol)的水(2ml)溶液加入到該反應混合物中并在室溫下攪拌過夜。將該堿性反應混合物萃取到己烷中，萃取物顯示不存在原料。用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化該反應混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鈉干燥并用旋轉蒸發器濃縮，得到0.15g順/反酸的混合物，為白色固體。
e)+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲 將5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(150mg，0.69mmol，約70∶30的順/反混合物)與甲苯(7ml)、三乙胺(1.1eq)、5-氰基-2-氨基吡啶(1.1eq)、DPPA(1.1eq)混合并通氬氣約5分鐘。然后，在氬氣氣氛中，115℃下加熱攪拌該反應混合物3小時。通過旋轉蒸發濃縮該反應混合物并經硅膠柱層析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶20)純化。獲得所需產物(+/-順式異構體)，米-白色粉末(80mg，產率35％)。
1H-NMR(CDCl3)9.02(br s，1H)，8.60(br s，1H)，7.77(br s，～1H)，7.68(br d，1H)，7.25(s，～1H)，6.82(dd，2H)，8.64(d，1H)，3.83(s，3H)，3.25(br s，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.24(t，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.75-1.61(m，2H).
實施例6+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲a)7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 按類似于實施例5a的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮(5g，28mmol)制備7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酚，得到約5g粗產物(定量收率)，不需進一步純化用于下一步驟。
b)6-甲氧基-1，2-二氫萘 按類似于實施例5b的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚制備6-甲氧基-1，2-二氫萘，得到4.4g棕黃色油狀產物(由7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮計算產率為96％)。
c)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按類似于實施例3的方法，由6-甲氧基-1，2-二氫萘(4.4g，28mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率為0.7ml/小時，得到9.68g的粗產物，為橙棕色油狀物。通過硅膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)純化。收集三個洗脫分富含順式異構體的洗脫分(GC測定75％)-0.16g，混合洗脫分-1.76g，和含純反式異構體的洗脫分-1g。總產率45％。
d)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 按類似于實施例5d)的方法，由6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.16g，0.65mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到0.1g白色晶體狀的產物。產率71％。
e)+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲 按類似于實施例5e)的方法，由6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(0.1g，0.46mmol)合成+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到0.06g白色晶體狀的產物。產率39％。
1H-NMR(CDCl3)8.55(br s，～1H)，8.13(br s，1H)，7.81(br s，～1H)，7.69(br d，1H)，7.00(d，1H)，6.91(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.73(br s，～1H)，3.83(s，3H)，3.33(br s，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.27(t，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.78-1.67(m，2H).
實施例7+/-順-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲a)7，8-二氫-2-萘酚
將7-甲氧基-1，2-二氫萘見2(6.4g，40mmol)溶解于無水DMF中并通入氬氣，加入乙硫醇鈉(2.5eq)并在160℃下加熱攪拌該反應混合物約4小時。用GC監測反應。用水稀釋反應混合物，用3M HCl酸化并萃取到乙酸乙酯中。用水和鹽水洗滌有機萃取液，經硫酸鈉干燥并通過旋轉蒸發濃縮。通過在硅膠(200g，乙酸乙酯/己烷)柱層析純化得到5.36g所需要的苯酚。產率92％。
b)三氟甲磺酸7，8-二氫-2-萘基酯 將7，8-二氫-2-萘酚(5.3g，37mmol)與三乙基胺(6.2ml，44mmol)在無水二氯甲烷中混合并在氮氣氣氛、冰/鹽水浴中冷卻。在10分鐘內通過注射器將三氟甲磺酸酐(7.4ml，44mmol)加入到該攪拌的溶液中。使溫度緩慢上升至室溫。然后用水和鹽水洗滌該反應混合物并經硫酸鈉干燥。通過硅膠柱層析純化該粗產物。得到9g棕色液體。產率88％。
c)5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按類似于實施例5c)的方法，由三氟甲磺酸7，8-二氫-2-萘基酯(9g，32mmol)合成5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率為1ml/小時，得到13g粗產物，為橙色-棕色油狀物。通過硅膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化。收集富含順式異構體的洗脫分(GC測定80％)-0.64g并用于進一步轉化。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 將5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.5mmol)與Zn(CN)2(0.82mmol)和Pd(Ph3P)4(56mg，10mol％)在DMF(4ml)中混合，通入氬氣5分鐘并在100℃的密封小瓶中加熱攪拌14小時。用GC監測反應。通過旋轉蒸發濃縮該反應混合物，與飽和的NH4Cl混合并萃取到乙酸乙酯中(3×15ml)。用水和鹽水洗滌有機萃取液，經硫酸鈉干燥。濃縮得到0.12g油狀產物(產率90％)。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 按類似于實施例5d)的方法，由5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.12g，0.5mmol)合成5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到0.1g白色晶體狀產物。產率94％。
e)+/-順-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)-N-(5-氰基-2-吡啶基)脲 按類似于實施例5e)的方法，由5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(0.1g，0.46mmol)合成+/-順-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)-N-(5-氰基-2-吡啶基)脲，得到45mg灰色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率29％。
1H-NMR(DMS0-d6)9.70(br s，1H)，8.32(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.32(br s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.34(t，1H)，2.01-1.80(br m，2H)，1.78-1.69(br m，1H).
實施例8+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲a)5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 將5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.5mmol)與三甲基甲硅烷基乙炔(0.2ml，1.37mmol)、DPP(35mg，10mol％)、Pd(dba)2(30mg，10mol％)和CuI(3mg)在Et3N(2.5ml)中混合，通入氬氣5分鐘并在95℃密封小瓶中加熱攪拌14小時。用GC監測反應。通過旋轉蒸發濃縮該反應混合物，與飽和的NH4Cl混合并萃取到乙酸乙酯中(3×15ml)。用水和鹽水洗滌有機萃取液，經硫酸鈉干燥。濃縮得到0.15g油狀產物(產率87％)。
b)5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 將5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.64mmol)溶解于4ml甲醇中，向該反應混合物中加入氫氧化鈉(0.05g，1.2mmol)的水(2ml)溶液并于65℃下加熱攪拌6小時。將堿性反應混合物萃取到己烷中，該萃取液顯示不存在原料。用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化該反應混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鈉干燥并用旋轉蒸發器濃縮，得到0.12g順/反式酸的混合物(85∶15)，為白色固體。產率88％。
按類似于實施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(60mg，0.29mmol)合成+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到15mg灰色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率16％。1H-NMR(DMSO-d6)9.74(br s，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(br d，1H)，7.47(brd，1H)，7.28(br m，3H)，7.19(br s，1H)，4.09(s，1H)，3.29(br s，～1H+overlapped H2O signal)，3.08(br m，1H)，2.58-2.69(br m，1H)，2.23(br t，1H)，2.00-1.85(br m，1H)，1.80-1.55(br m，2H).
實施例9+/-順-N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲 按類似于實施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)合成+/-順-N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到10mg褐色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率14％。
1H-NMR(CDCl3)8.60(br s，～1H)，7.60(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.22(m，1H)，6.55(br s，1H)，3.30(m，1H)，3.07(s，～1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.30(t，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.85-1.70(m，2H).
實施例10+/-順-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)-脲 按類似于實施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)合成+/-順-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲，得到13mg淺褐色粉末狀產物(通過層析分離)。產率17％。
1H-NMR(CDCl3)8.75(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(br s，1H)，7.33(m，2H)，7.29(br s，2H)，7.23(dd，1H)，7.18(br s，1H)，7.10(m，1H)，6.94(m，2H)，6.65(br s，1H)，3.30(m，1H)，2.93(s，～1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.79-1.70(m，1H).
實施例11+/-順-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲 按類似于實施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-二乙氨基吡啶(1.1eq)合成+/-順-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到4mg淺褐色粉末狀產物(通過層析分離)。產率6％。
1H-NMR(CDCl3)8.95(br s，～1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24(br s，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.6(br s，1H)，6.4(br s，1H)，3.36(br m，1H)，3.23(q，4H)，3.00(s，1H)，2.71(m，1H)，2.58(m，1H)，2.26(t，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.10(t，6H).
實施例12反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲a)5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 將1，4-二氟苯(22ml，210mmol)與□-戊內酯(4ml，42mmol)混合并分批向該攪拌的反應混合物中加入AlCl3(28g，210mmol)。隨后將反應混合物在攪拌下回流16小時(油浴110℃)。然后將該反應混合物冷卻(冰/鹽水浴)，加入冰/濃HCl并攪拌直到獲得均勻的混合物。然后將所述反應混合物萃取到二氯甲烷中，用水(4×10ml)和碳酸氫鈉溶液(3×100ml)洗滌。有機萃取液經硫酸鈉干燥。通過旋轉蒸發濃縮，得到6.7g黃色粉末狀產物。產率81％。
b)5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 按類似于實施例5a的方法，由5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮合成5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚，得到1.8g粗產物，不需進一步純化在下一步中直接使用。
c)5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘 按類似于實施例5b的方法，由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚(1.8g，9.1mmol)合成5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘，得到1.5g的棕黃色油狀產物(由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮計算產率為90％)。
d)4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按類似于實施例5c的方法，由5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘(3.5g，19mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率為0.5ml/小時，得到黃-棕色油狀粗產物。通過硅膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)純化，得到5.2g與EDA的二聚物一起的非對映異構體酯的混合物，為無色油狀物(GC測定的比率反-45％；40％/反式順式/，順-11％；2.3％/反式順式)。
e)+/-反-順-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 將4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(5.25g，20mmol，～50∶50順式和反式異構體的混合物)溶解于2.5ml甲醇中，并向該反應混合物中加入氫氧化鈉(0.4g，10mmol)的水(2.5ml)溶液，在環境溫度下攪拌過夜。將所述反應混合物萃取到己烷中(3×30ml)。用水和鹽水洗滌合并的萃取液，經硫酸鈉干燥并通過旋轉蒸發濃縮，得到1.12g無色油狀的順式酯(乙酯和甲酯的混合物-GC測定為為94％)。將獲得的混合物溶解于1.5ml甲醇中并向該反應混合物中加入氫氧化鈉(0.2g，5mmol)的水(1.5ml)溶液，在95℃下攪拌40分鐘。用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化該反應混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經硫酸鈉干燥并用旋轉蒸發器濃縮，得到0.93g反-+/-順式酸，為淺橙色晶體。產率20％(如果從原料順式異構體計算，大約為定量)。
f)反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲
按類似于實施例5e的方法，由+/-反-順-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(200mg，0.8mmol)合成反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到90mg白色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率30％。通過2D NMR實驗證明環己基環外部的3-甲基為反平面取向。
1H-NMR(DMSO-d6)9.86(s，1H)，8.19(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.11-7.32(m，2H)，3.25(ddd，1H)，3.09(br m，1H)，2.21(t，1H)，2.02(ddd，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.22(d，3H)，實施例13反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲a)4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿酮 按類似于實施例12a的方法，由□-丁內酯(4ml，52mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿酮，得到7.19g黃色粉末狀產物(GC測定為85∶15的對應的茚滿酮和四氫萘酮的混合物)。通過硅膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷)純化該產物，得到3.7g純產物和混合洗脫分及含純四氫萘酮的洗脫分。
b)4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿醇
按類似實施例5的方法，由4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿酮(3.7g，20mmol)制備4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿醇，得到3.75g粗產物(定量收率)，不需進一步純化在下一步中直接使用。
c)4，7-二氟-1-甲基-1H-茚 按類似于實施例2的方法，由4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿醇(3.75g，9.1mmol)合成4，7-二氟-1-甲基-1H-茚，得到2.36g米色液體狀產物(70％收率)。
d)2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按類似于實施例5c的方法，由4，7-二氟-1-甲基-1H-茚(1.32g，7.9mmol)合成2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯，其中滴加速率為0.4ml/小時，得到黃-棕色的油狀粗產物。通過硅膠柱層析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化，得到0.61g順式和反式的非對映異構體酯混合物，為無色油狀物(NMR測定順/反式比率84∶16)。產率30％。
e)反-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸 按類似于實施例34的方法，由2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯(0.61g，2.4mmol)合成反-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸，反應首先用20mol％氫氧化鈉，然后在加熱下用過量的氫氧化鈉逐步水解，得到380mg白色的晶體產物。產率70％(如果從原料順式異構體計算，大約為定量)。
f)反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按類似于實施例5的方法，由反-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(100mg，0.44mmol)合成反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲，得到30mg白色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率20％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.60(s，1H)，8.33(br s，1H)，8.01(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.05-6.91(m，2H)，3.31-2.90(m，2H+overlapped H2O signal)，2.93(br t，1H)，1.95(br t，1H)，1.28(d，3H).
實施例14反-+/-順-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲 按類似于實施例5e的方法，由反-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(50mg，0.22mmol)合成反-+/-順-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲，得到33mg白色粉末狀產物(通過預填裝的Biotage/硅膠/柱的柱層析純化，乙酸乙酯/己烷1∶1)。產率36％。
1H-NMR(CDCl3)8.80(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.13(m，1H)，6.93(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.72-6.62(m，2H)，3.56(m，1H)，3.31(m，1H)，2.97(br t，1H)，1.36(d，3H).
實施例15反-+/-順-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按類似于實施例5的方法，由反-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(50mg，0.22mmol)合成反-+/-順-N-[5-(二乙基氨基)-2-吡啶基]-N’-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲，得到25mg米色粉末狀產物(通過預填充的Biotage/硅膠/柱的柱層析純化，乙酸乙酯/己烷1∶1)。產率29％。
1H-NMR(CDCl3)8.95(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.15(br d，1H)，6.93(dd，2H)，6.82(m，1H)，6.72(m，1H)，6.45(br d，1H)，3.59(dd，1H)，3.38-3.27(m，1H)，3.22(q，4H)，2.97(m，1H)，1.38(d，3H)，1.11(t，6H).
實施例16反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]茚-1-基)脲a)5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 按照實施例13a中描述的合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿酮的方法合成5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。通過硅膠柱層析分離，獲得0.77g的純產物，產率8％。
b)5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 按類似于實施例5a的方法，由5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(0.77g，4.2mmol)合成5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚，得到粗產物(定量收率)，不需進一步純化在下一步中直接使用。
c)5，8-二氟-1，2-二氫萘 按類似于實施例5b的方法，由5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚合成5，8-二氟-1，2-二氫萘，得到0.67g褐色液體狀粗產物(由5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮計收率為90％)。
通過將5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和4，7-二氟-3-甲基-1-茚滿酮的混合物還原隨后脫水，也可獲得額外量的產物。對應的茚和萘的混合物很容易通過硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶20)分離。
d)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按類似于實施例5c的方法，由5，8-二氟-1，2-二氫萘(0.7g，4.2mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率為0.4ml/小時，得到黃-棕色油狀粗產物。通過硅膠柱層析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化，得到0.45g4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸酯的順式和反式酯的混合物，為無色油狀物(GC測定的順/反式比率33∶67)。
e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸 按照類似于實施例12e的方法，由4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.45g，1.8mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸，反應首先在室溫下用過量的氫氧化鈉，然后在加熱下(60℃，1.5小時)用過量的氫氧化鈉逐步水解得到80mg白色晶體狀產物(HPLC測定的順/反式比率78∶22)。
f)反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲 按照類似于實施例5的方法，由4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-甲酸(80mg，0.36mmol)合成反-+/-順-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到33mg白色粉末狀產物(從反應混合物中沉淀并用少量乙醇洗滌)。產率27％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H)，8.29(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.14-7.02(m，2H)，3.17(ddd，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.52-2.42(m，～1H+overlapped DMSO signal)，2.30(t，1H)，1.99(m，1H)，1.71(m，2H).
實施例17(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲a)6-溴茚 按照類似于實施例5a和5b的方法，由5-溴-1-茚滿酮(4.0g，18.8mmol)制備，得到2.4g(65％)6-溴茚。
b)(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按照類似于實施例5c的方法，由6-溴茚(1.95g，10mmol)制備該化合物。在硅膠上純化，開始用己烷隨后用含2％乙醚的己烷，最后用含5％乙醚的己烷洗脫，得到670mg(24％)順式酯。
c)(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照類似于實施例5d的方法，由330mg(1.77mmol)來自實施例17b的化合物進行合成，得到232mg(79％)的(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸。
d)(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照類似于實施例5e的方法，由(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(79mg，0.31mmol)制備，得到26mg(23％)的標題產物(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲。在HPLC(C-18柱)純化該化合物，用55％乙腈和45％水洗脫，在LC/MS上于m/z 368.9和370.9處得到兩個豐度最大的峰，后者對應于含溴的M+1。
實施例18(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲a)(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基羧酸乙酯 按照類似于實施例7d的方法，由(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基羧酸乙酯(200mg，0.7mmol)制備該化合物，在硅膠上純化(用含10％乙酸乙酯的己烷作洗脫劑)后得到73mg(46％)的(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯。
b)(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照類似于實施例5d的方法，由73mg(0.32mmol)來自實施例18a的化合物進行合成，得到59mg(95％)的(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸。
c)(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照類似于實施例5e的方法，由(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(68mg，0.30mmol)制備，得到15mg(16％)的標題化合物(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲。在HPLC(C-18柱)純化該化合物，用55％乙腈和45％水洗脫，在LC/MS上于m/z 316.0處得到恰當的M+1峰。
實施例19(±)-順-1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲a)4，7-二氟-1-茚滿酮 將2，5-二氟肉桂酸(5.0g，27.2mmol)溶解于25ml乙醇中并加入催化量的10％披鈀碳。在常壓下氫化該反應混合物3小時。通過硅藻土過濾并蒸發溶劑，得到粗制的3-(2，5二氟苯基)-丙酸。將所述酸溶解于75ml甲苯中并加入5ml亞硫酰氯。于110℃加熱該反應混合物2小時。蒸發溶劑得到粗制的3-(2，5二氟苯基)-丙酰氯，將其溶解于25ml二硫化碳中并滴加4g三氯化鋁在100ml二硫化碳中的懸浮液。回流該反應混合物2小時，經后處理和在乙醇中重結晶后得到975mg(22％)4，7-二氟-1-茚滿酮。
b)4，7-二氟茚 按照類似于實施例5a和5b的方法，由4，7-二氟-1-茚滿酮(975mg，5.8mmol)制備該化合物，得到475mg(54％)4，7-二氟茚。
c)(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按照類似于實施例5c的方法，由4，7-二氟茚(475mg，3.13mmol)制備該化合物。在硅膠上純化，先用己烷，隨后用含2％乙醚的己烷，最后用含5％乙醚的己烷洗脫，得到205mg含有22％反式-酯的順式-酯。
d)(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照類似于實施例5d的方法，用205mg來自實施例19c的順式-酯進行合成，得到120mg含有少量對應的反式-酸的(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸。
e)(±)-順-1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照類似于實施例5e的方法，由(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(60mg，0.28mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(65mg，0.5mmol)制備所述的終化合物，在硅膠(乙酸乙酯和己烷2∶1)上純化后得到27mg(29％)的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)8.7(broad s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(dd，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(broad s，1H)，3.57(q，1H)，3.29(dd，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.31-2.27(m，1H).
LC/MSm/z 336.0(M+1)實施例20(±)-順-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照類似于實施例5e的方法，由(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷并[a]茚-1-甲酸(60mg，0.28mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(62mg，0.5mmol)進行制備，在硅膠(乙酸乙酯和己烷2∶1)上純化后得到22mg(29％)的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(dd，1H)，6.90-6.77(m，3H)，3.63-3.55(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.29(q，1H).
LC/MSm/z 327.0(M+1)生物學結果在酶水平和細胞培養中測試受試化合物，包括對HIV突變株和突變型RT的分離和/或選擇的廣泛性指導原則參見由Division of AIDS，NIAID USA 1997所確立的DAIDS Viology Manual for HIVLaboratories。耐受性研究，包括對各種藥物逃逸的突變株的推理描述于HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for ResistanceStudies，revised 31 August 1999。
測試本發明化合物對HIV的活性，例如采用在MT-4細胞中的XTT重復測定(Weislow等，J Nat Cancer Inst 1989，81卷8號，577以下)，優選包括在40-50％人血清的存在下測定以便顯示蛋白結合的貢獻。簡而言之，XTT測試采用生長于RPMI 1640培養基中的人T細胞系MT4細胞，所述培養基用10％胎牛血清(或40-50％人血清也是適當的)、青霉素和鏈霉素補充，接種于96孔微板中(2·104細胞/孔)，每孔用10-20TCID50的HIV-1IIIB(野生型)或突變型病毒，如那些帶有RT IIe100，Cys 181或Asn 103突變株感染。將一系列稀釋的受試化合物分別加入到各孔中，于37℃、在富含CO2的大氣中培養并在第5天或6天用XTT活體染料測定細胞的生存能力。結果通常以ED50μM列出。
在以上使用野生型HIV-1IIIB的XTT分析中分析本發明化合物，結果顯示于表1

化合物優選有效對抗野生型病毒和突變型HIV病毒，尤其是包括藥物逃逸突變株的病毒。藥物逃逸突變株為那些由于先有技術抗病毒的選擇性壓力在患者中出現的病毒，并且先有技術抗病毒的選擇性壓力提高了病毒對抗病毒藥的耐受性。以上引用的Data Analysis Plan描述了與目前市場上每種抗病毒類藥物有關的藥物逃逸突變株。藥物逃逸克隆體很容易從在具體的抗病毒劑治療中失敗的HIV患者中分離出來。或者，在已知的遺傳背景上RT突變株的制備顯示于WO97/27319、WO99/61658和WO00/73511，它們也顯示此類突變株在敏感性模式中的用途。
權利要求
1.一種式I化合物及其前藥和藥學上可接受的鹽 其中R1為O、S；R2為任選取代的含氮雜環，其中所述氮位于(硫)脲鍵的2位；R3為H、C1-C3烷基；R4-R7獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6鏈烷酰基、鹵代C1-C6鏈烷酰基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、鹵基、羥基、酮基等；X為-(CR8R9)n-；R8和R9獨立為H、C1-C3烷基、OH或R8和R9一起為＝O；n為1、2或3。
2.權利要求1的化合物，其中R1為O。
3.權利要求1的化合物，其中R2為任選取代的吡啶基或噻唑基。
4.權利要求3的化合物，其中R2為5-取代的吡啶-2-基。
5.權利要求4的化合物，其中5-取代基為鹵基、氰基、苯氧基或乙炔基。
6.權利要求5的化合物，其中5-取代基為溴或氯。
7.權利要求1的化合物，其中R3為H。
8.權利要求1的化合物，其中環丙基部分具有對映體過量的以下部分結構所描述的構象， 或 其中X如定義，Y為與式I的(取代的)苯基環連接的橋鍵而Z與式I的(硫脲)-R2連接。
9.權利要求1的化合物，其中式I化合物包括顯示負光學活性的對映體過量的異構體。
10.權利要求1的化合物，其中n為1。
11.權利要求1的化合物，其中n為2。
12.權利要求1的化合物，其中R4為氫、鹵基或羥基。
13.權利要求12的化合物，其中R4為氟。
14.權利要求1的化合物，其中R5為氫、鹵基、C1-C3烷基羰基或C1-C3烷氧基。
15.權利要求14的化合物，其中R5為氫或氟。
16.權利要求1的化合物，其中R6為氫、鹵基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基、氰基或乙炔基。
17.權利要求16的化合物，其中R6為氫、甲氧基或氟。
18.權利要求1的化合物，其中R7為氫、鹵基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基羰基。
19.權利要求18的化合物，其中R7為氟。
20.權利要求1的化合物，其中R5和R6為H而R4和R7為鹵基。
21.權利要求19的化合物，其中R4和R7為氟。
22.權利要求21的化合物，其中R1為O、n為1、R3為H而R2為取代的吡啶-2-基。
23.權利要求21的化合物，其中R1為S、n為1、R3為H而R2為取代的吡啶-2-基。
24.權利要求21的化合物，其中R1為O、n為2、R3為H而R2為5-取代的吡啶-2-基。
25.權利要求21的化合物，其中R1為S、n為1、R3為H而R2為5-取代的吡啶-2-基。
26.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-25項中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
27.一種用于治療的權利要求1-25的化合物。
28.權利要求1-25中任一項的化合物在制備用于治療感染或接觸HIV-1的患者的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，其中HIV-1為一種藥物逃逸突變株。
30.權利要求29的用途，其中藥物逃逸突變株包括K103N突變株。
全文摘要
式(I)化合物及其前藥和藥學上可接受的鹽作為HIV－1反轉錄酶抑制劑，特別作為藥物逃逸突變株的抑制劑其中R
文檔編號A61P43/00GK1575280SQ02821323
公開日2005年2月2日 申請日期2002年3月4日 優先權日2001年8月28日
發明者C·薩爾貝里, D·安托諾夫, H·瓦爾貝里, R·諾雷恩 申請人:美迪維爾公司