專利名稱：治療的劑型、裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于對家畜施用治療物質(zhì)和/或生物活性物質(zhì)的劑型和裝置，用于對家畜給與治療物質(zhì)和/或生物活性物質(zhì)的方法，和用于控制內(nèi)寄生物和/或外寄生物帶來的疾病，侵染，和/或控制家畜生理狀況的方法。
背景技術(shù)：
對家畜施用活性藥物例如治療物質(zhì)和/或生物活性物質(zhì)的很多種方法和裝置是公知的，包括用于口服的片劑和溶液，注射液和局部給藥方法，包括倒上和點上制劑。
最近，開發(fā)了對反芻動物施用的，適合對瘤胃施用并且保留在瘤胃中的組合物/膠囊，這些組合物/膠囊經(jīng)不同的時間周期將治療/生物活性藥物逐漸釋放到瘤胃中。
例如美國專利5,720,972，5,322,692和4,268,497描述了直接施加到反芻動物的瘤胃中的受控釋放制劑，并且具有一定形狀/設(shè)計，保留在那里。美國專利5,720,972和5,322,692公開了包括在胃液中是不溶的或緩慢降解以在一段延遲時間內(nèi)提供受控釋放的活性藥物的賦形劑基質(zhì)中摻入的物質(zhì)活性藥物的緩釋大丸劑。美國專利4,268,497公開了由均勻分布于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物片上的活性藥物構(gòu)成的制劑，以軋制形式對反芻動物的瘤胃施用，它在瘤胃中打開并且緩慢地在瘤胃液中釋放。
美國專利4,927,419公開了用于在反芻動物的瘤胃中滯留的裝置，它提供其中的胃氣-控制物質(zhì)的受控釋放，包括滲透膜上生物可降解沉積物產(chǎn)生的不同釋放模式的多個滲透給藥裝置。在生物可降解沉積物侵蝕中，滲透裝置的內(nèi)含物逐漸釋放到瘤胃中。
例如根據(jù)美國專利5,277,912、5,562,915、4,803,076、4,687,480和歐洲專利號EP 715,847和373,890所述對滯留在瘤胃中設(shè)計的并且含有活性藥物的受控釋放裝置具有另外的優(yōu)點，在于，一般情況下，活性藥物的緩慢侵蝕制劑基本上不變的表面暴露于瘤胃液，這樣對瘤胃提供更穩(wěn)定釋放的活性藥物。
例如美國專利號5,277,912和4,251,506也描述了這樣的裝置中的包含物的制劑。這樣的制劑一般包括分布于基質(zhì)中的活性成分，所述基質(zhì)根據(jù)制劑在瘤胃液中期望的溶解速度而包括一種或多種粘合劑，一種或多種水不溶性物質(zhì)、表面活性劑、和/或崩解劑。
上面描述的在瘤胃中滯留的組合物/膠囊適合對物質(zhì)給藥，其中期望以基本上恒定的速度長時間內(nèi)對動物施用物質(zhì)。
但是，上面描述的現(xiàn)有技術(shù)組合物/膠囊提供的恒定/持續(xù)的物質(zhì)的施用不適合對動物可能有毒性或者目的寄生物或引起疾病的微生物對其可能產(chǎn)生抗性的物質(zhì)的給藥。在一種物質(zhì)能誘導動物改變生理狀態(tài)的情況下以及改變的生理狀態(tài)的延長對于動物是的健康不期望的或者是有害的情況下，和/或期望控制生理狀態(tài)的時間的情況下，這樣的持續(xù)物質(zhì)送遞也經(jīng)常是不期望的。
因此對于在單一常規(guī)給藥之后一個或多個預定時間以一次或多次不連續(xù)發(fā)作(episodes)對動物施用殺蟲活性藥物和/或生理活性藥物的方法存在著需求。
本發(fā)明的目的因此本發(fā)明的目的是提供在對動物施用該劑型之后的一個或多個時間期間對反芻動物的瘤胃提供治療和/或生物活性藥物的緩釋的劑型。
本發(fā)明的另一個目的是提供經(jīng)延長的一段時間對反芻動物的瘤胃提供治療和/或生物活性藥物的受控釋放，同時還提供向瘤胃中暫時緩慢發(fā)作或脈沖式釋放另一種的治療和/或生物活性藥物的劑型。
本發(fā)明的公開現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)能配制適合在反芻動物的瘤胃中固定并且滯留的劑型，使得在對動物施用該劑型之后的一個或多個預定時間允許活性藥物的緩釋。
如這里使用的，活性藥物的遞送在上下文中的術(shù)語″延遲″，涉及在對受試者給藥劑型后延長的時間期間中從單一劑型/元件中包括的一個或多個釋放單位一次或多次間歇式給與一種活性藥物。
如這里使用的，溶解和/或活性藥物的釋放在上下文中的術(shù)語″受控″，涉及經(jīng)一定延長的時間期間活性藥物以基本上恒定的速度從一種劑型溶解和/或釋放。
如這里使用的，術(shù)語″包含″意思是″主要包括，但不必須僅僅是″。這個詞″包含″的變化形式例如動詞原型和第三人稱變化相應地具有變化的意義。
如這里使用的，術(shù)語″溶解″，和相應的衍生詞語意在包括在″分解″和相應的衍生詞語之范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，提供了適合插入到和滯留在反芻動物瘤胃中的受控劑量釋放元件，用于在延長的一段時間期間內(nèi)一次或多次將至少第一種活性藥物緩釋到瘤胃中，該元件包括a)一個或多個不連續(xù)的和預定量的至少一種包含至少一種第一活性藥物的第一制劑，該制劑適合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得一個或多個量的第一制劑各自的溶解提供第一活性藥物向瘤胃的暫短或脈沖式發(fā)作的釋放；和b)一個或多個預定量的至少一種適合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制劑；其中相對一個或多個量的第二制劑，在元件中的一個或多個預定位置提供一個或多個量的第一制劑。
這樣一種劑量元件有利于在延長時間期間中以暫短或脈沖式發(fā)作在一個或多個延遲時間周期的活性藥物的送遞，或者活性藥物釋放的更大的速度。所謂″延遲時間周期″，是幾天至幾個月的周期，更典型地是幾個星期至幾個月，甚至更典型地要很多個月，例如90至100天。
例如，第一制劑可以在幾秒至幾分鐘內(nèi)一次或多次脈沖式離開裝置，例如這將通過泡騰劑或快速崩解劑來實現(xiàn)，或者作為幾分鐘至幾小時短暫發(fā)作，取決于對于活性藥物最期望的藥物動力學曲線。
典型地，一定量的第二受控溶解制劑保護第一緩釋制劑在預定時間內(nèi)不暴露給瘤胃液從而不被瘤胃液溶解，直到發(fā)生這個量的第二制劑的溶解。但是，可能期望這樣的劑量元件，其中在對動物施用該元件時也能立即以一種初始的非延遲式脈沖提供第一活性藥物。這可以通過例如位于該劑量元件溶解前面的第一制劑的不連續(xù)層或片劑來實現(xiàn)。
在優(yōu)選的方面，所述第二受控溶解制劑包含至少一種第二活性藥物，從而在延續(xù)時間期間以受控速度將第二活性藥物釋放到反芻動物的瘤胃中，其中有一次或多次間歇式延遲的短暫或脈沖式發(fā)作的第一活性藥物向瘤胃的釋放。
為了提供第二活性藥物的基本上不間斷的釋放，第二活性藥物可以包括在兩個制劑中，或者第一緩釋制劑可以以足夠小的量提供，或者作為足夠快速溶解制劑，這樣只是在短暫時間期間中斷第二活性藥物的釋放。
或者，以及，第一和第二制劑兩者都包含第一活性藥物，從而該第一活性藥物在延續(xù)的時間期間以受控速度釋放到反芻動物的瘤胃中，其中第一活性藥物以提高的速度以一次或多次間歇式延遲短暫或脈沖式發(fā)作的釋放到瘤胃中。
根據(jù)優(yōu)選的方面，第一緩釋制劑在瘤胃液中快速溶解，以脈沖式提供一次或多次緩釋。
優(yōu)選的劑量元件在90至100天時期內(nèi)提供基本上連續(xù)釋放的第二和/或第一活性藥物，在該段期間內(nèi)第一活性藥物有一次或多次暫短或脈沖式發(fā)作的釋放。
有利地，所述元件包括在一端有一個卸料出口并且在另一端一般閉合的并且其中含有第一和第二制劑的空心容器，從卸料端到閉合端以預定順序操作，并且其中當制劑從開口處制劑的先行前面溶解時，制劑被朝向卸料出口的偏置裝置所推動。
含有至少第一和第二制劑的優(yōu)選的容器是插入到牲畜的瘤胃中的受控釋放膠囊(CRCs)。合適的膠囊的例子可以參見澳大利亞專利No.650 113，(1992年4月1日申請并且轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)，澳大利亞No.672520(1992年4月1日申請并且轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)，美國專利No.5,277,912(1992年4月6日申請并且轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)和美國專利No.5,562,915(1993年12月7日申請并且轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly公司)。
設(shè)計成在反芻動物的瘤胃中滯留一段延長的時間期間例如幾個月的膠囊，例如CRCs，并且可以給予牛，羊或者任何其他反芻動物。這種膠囊可以適合任何大小的反芻動物物種。
根據(jù)優(yōu)選方面，將第一和第二制劑分別制成片劑形式，并且將一片或多片第一緩釋制劑和一片或多片第二受控溶解制劑以預定順序放在元件中，例如放在圓柱筒形膠囊中例如CRC。制劑包括在主要片劑，多層片劑，復合片劑的其他形式或者泡騰片劑中的膠囊。
根據(jù)另一個優(yōu)選方面，第二受控溶解制劑是片狀的，而第一緩釋制劑在第二制劑片劑上形成表層，其中將有第一制劑層的一片或多片片劑和只是由第二制劑構(gòu)成的一片或多片片劑以預定順序放在元件中，所述元件典型地是末端開口的容器，例如CRC。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，將第二受控溶解制劑制成片劑并且在第二制劑片劑中形成淺窩并且將第一緩釋制劑放到淺窩中，其中將里面嵌入第一制劑的一片或多片片劑和只是由第二制劑構(gòu)成的一片或多片片劑以預定順序放在元件中，所述元件典型地是末端開口的容器，例如CRC。
根據(jù)又一個優(yōu)選方面，第一和第二制劑插入到一個單位形式中，其中包含第二受控溶解制劑體內(nèi)有第一緩釋制劑的一個或多個內(nèi)含物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該元件可以包括至少一種第三制劑，它以第三溶解速度在瘤胃液中溶解。
本發(fā)明進一步提供一種在對所述動物施用含有所述活性藥物的組合物之后在一個或多個預定時間以控制方式將至少第一活性藥物送遞到反芻動物的瘤胃中的方法，所述方法包含對所述動物施用根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件。
本發(fā)明還提供了一種對反芻動物治療、預防或者治療和預防患病或感染狀態(tài)的方法，包含對所述反芻動物施用根據(jù)本發(fā)明的元件，從而將針對所述患病/感染狀態(tài)的有效量的活性藥物在一個或多個延續(xù)時間期間釋放到動物的瘤胃中。
這里使用的術(shù)語″治療、預防或者治療和預防″，指無論怎樣改善和/或預防患病或感染狀態(tài)或癥狀，或者另外預防、阻礙、阻止、和/或逆轉(zhuǎn)疾病/感染或其他不期望的癥狀的發(fā)展的任何和所有的用途。″感染″和由此而衍生的術(shù)語涉及內(nèi)寄生物和/或外寄生物引起的感染。
本發(fā)明進一步提供一種改變反芻動物生理狀態(tài)的方法，包含對所述反芻動物施用根據(jù)本發(fā)明的元件，從而在一個或多個延遲時間期間將控制反芻動物生理的有效量的活性藥物釋放到動物的瘤胃中。
這里使用的術(shù)語″改變生理狀態(tài)″，指，例如控制生理事件的時間選擇，象，例如，通過施用性激素或類似物發(fā)情；或者改變動物的正常生理，例如生長速度，例如，施用提高動物飼料轉(zhuǎn)化效率的藥物。
這里指出的″有效量″，包括提供期望作用的活性藥物的沒有毒性的治療/預防量。在受試者之間″有效量″是不同的，取決于一個或多個因素，其中例如給與的特定的藥物，要治療的癥狀的類型和/或嚴重度，要治療的物種，受試者的體重，年齡和一般狀況以及給藥形式。對于任何給定情況，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員只是通過常規(guī)實驗就可以確定合適的″有效量″。還有，通過例如廠商商品目錄、互聯(lián)網(wǎng)、科技雜志和專利文獻，可獲得的關(guān)于很多已知的活性藥物的大量文獻，包括對目標動物施用的有效量。
典型地，″有效量″指足以導致下面情況的一種或多種的活性藥物的量疾病/感染程度的退縮/減?。患膊?感染生長或進化的抑制；疾病/感染生長或進化的停止；疾病/感染的預防；疾病/感染帶來的不適的減輕；和患病動物壽命的延長。
此外，″有效量″指足以導致下面情況的一種或多種的活性藥物的量生理事件例如發(fā)情的抑制；生理事件例如發(fā)情的激活；動物新陳代謝的可檢測改變，例如生長速度和/或飼料轉(zhuǎn)化效率的可檢測提高，或者至少一個代謝途徑通過量的可檢測改變。
可以在本發(fā)明的給藥元件中使用的活性藥物包括適合對反芻動物口服施用的任何活性藥物。優(yōu)選的是期望可直接施用到瘤胃中的那些。
緩釋優(yōu)選的活性藥物可以選自口服活性天然或合成激素或者具有激素樣活性的化合物、糖肽抗生素、聚醚抗生素、再分給藥物、驅(qū)腸蟲藥、殺外寄生物藥、礦質(zhì)、和維生素。
適合根據(jù)本發(fā)明制劑的激素的例子包括口服活性激素或激素樣物質(zhì)，例如合成代謝甾族化合物和孕甾酮和雌激素類似物，包括雌甾醇類，雌甾二醇類和甲烯雌醇乙酸鹽。
糖肽抗生素的例子是阿克他寧，阿伏霉素，A35512，A477，利托菌素，萬古霉素，和相關(guān)的糖肽。
驅(qū)腸蟲藥的例子是銻，大環(huán)內(nèi)酯包括阿凡曼菌素類和米爾倍霉素類，苯并咪唑類，唑系包括硝唑咪和咪唑并噻唑類，酒石酸鉀，芐酚寧，羥基萘酸鹽，硫氯酚，氯奎，雙氯酚，乙胺嗪檸檬酸鹽，己基間苯二酚，海蒽酮甲磺酸鹽，硫蒽酮鹽酸鹽，氯硝柳胺，哌嗪檸檬酸鹽，噻嘧啶撲酸鹽，恩波維銨，奎納克林鹽酸鹽，銻卡酸鈉，福銻，四氯乙烯，苯并三嗪，六氯乙烷或二硫化碳。特別優(yōu)選的驅(qū)腸蟲藥是苯并咪唑類，苯并噻唑類，和大環(huán)內(nèi)酯類。
合適的苯并咪唑腸的例子包括噻苯噠唑，三氯苯噠唑，阿苯達唑，噻苯咪唑酯，酚苯達唑，甲苯噠唑，奧酚達唑，或奧苯達唑，或者它們的活性衍生物。
合適的噻唑類的例子包括teramisole，左旋咪唑或者它們的活性衍生物。
典型地，大環(huán)內(nèi)酯選自伊維菌素(22，23-二氫伊維B1，描述于EP295117)，阿巴美丁，異阿凡曼菌素A1a，異阿凡曼菌素A1b，異阿凡曼菌素A2a，異阿凡曼菌素A2b，異阿凡曼菌素B1a，異阿凡曼菌素B1b，異阿凡曼菌素B2a，和異阿凡曼菌素B2b。典型地，本發(fā)明第一方面的大環(huán)內(nèi)酯可以選自與上面天然存在的異阿凡曼菌素相關(guān)的但是在25-取代處具有非異丙基或(S)-仲-丁基的取代基的化合物，例如歐洲專利申請0214731，0284176，0308145，0317148，0335541和0340832中提到的那些。還典型地，本發(fā)明第一方面的大環(huán)內(nèi)酯可以包括moxidectin(和EP259779A中公開的衍生物)，doramectin及其類似物(EP0214731B中描述的)，selamectin，eprinomectin，米爾倍霉素包括米爾倍霉素肟，米爾倍霉素D(抗生素B41D)及其類似物(描述于US3,950,360)和nemadectins(描述于EP 170006A)。
殺外寄生物藥的例子是有機磷和氨基甲酸酯類，大環(huán)內(nèi)酯類，包括如上所述的異阿凡曼菌素和米爾倍霉素，克洛沙泰，spinosad，fipronil，imidaclorprid，fluazuron，環(huán)丙三氨三嗪，triflumuron或二氟脲。
用于緩釋的特別優(yōu)選的活性藥物是伊維菌素，并且對于單一的緩釋的伊維菌素，對于每千克動物體重一般提供大約0.05至1.0mg伊維菌素，更典型地，對于每千克動物體重提供0.1至0.5mg伊維菌素，更典型地，對于每千克動物體重提供大約0.2至大約0.3mg伊維菌素。
對于肉牛，一般以大約10至30天，優(yōu)選30天的間隔提供伊維菌素的緩釋發(fā)作。對于奶牛，優(yōu)選例如對動物施用劑量元件之后10天提供單次緩釋發(fā)作，以克服長的停奶期。此外對于奶?？梢詫嵭忻}沖式，取決于任何給定規(guī)程規(guī)定的最大殘留量限制的存在和閾值。
在延遲時間期間受控釋放到瘤胃中的優(yōu)選活性藥物可以選自離子載體，例如聚醚抗生素或羧酸離子載體。優(yōu)選離子載體是聚醚抗生素。
受控釋放到瘤胃中的藥物是離子載體，有利地，制劑還含有一種形式的硒，特別是在家畜地面草料中缺乏硒的情況下。
離子載體例如莫能星提高生長著的反芻動物的生產(chǎn)效率。這種生產(chǎn)效果的一部分歸因于導致丙酸鹽相對于乙酸鹽摩爾比例的提高，和導致硒在全身顯然滯留的增加的瘤胃功能的改變。Anderson，P.H.，Berrett，S.，Catchpole，J.，Gregory，M.W.和Brown，D.C.(1983)Veterinary Record，113，498指出給與和莫能菌酸鈉作為抑球蟲劑的母羊與進食低硒濃度基本飲食的對照母羊相比，其紅細胞中谷胱甘肽過氧化物酶活性高得多。
能使用的聚醚抗生素的例子包括鏈霉菌屬或微生物產(chǎn)生的那些。它們的特征在于它們的結(jié)構(gòu)中包括多種環(huán)醚。這類物質(zhì)綜述參見Kirk-Othmer化學技術(shù)百科全書(Encyclopedia of Chemical Technology)，Vol.3，第三版(John Wiley & Sons，1978)，自47頁及以下；Kirk-OthmerEncyclopedia of Chemical Technology，Vol.3，第四版(John Wiley &Sons，1992)，自306頁及以下；藥物化學年報(Annual Reports inMedical Chemistry)第10卷(科學出版社，N.Y.1878)，自246頁及以下；和J.Chrom.Lib.，Volume 15(Elsevier Scientific Publishing Co.，N.Y.1978)，自488頁及以下。
要使用的聚醚抗生素的代表包括ruminal丙酸鹽增強劑例如莫能星(包括各種因子A，B，和C，和堿金屬鹽例如莫能菌酸鈉和它們的各種酯之一或者組合物)，伊屋諾霉素，萊特洛霉素，尼日利亞菌素，灰爭菌素，獵神菌素，馬杜拉菌素，semduramicin，化合物51,532，lenoremycin，沙利霉素，納那星，羅奴霉素，抗生素X206，白利辛霉素，昔帕塔霉素，抗生素A204，化合物47,224，etheromycin，拉沙洛西(因子A，B，C，D，和E，各個地或者它們的各種組合)，妙太羅霉素，K41，isolasalocid A，溶胞菌素，太卓耐訓，和抗生素X-14766A，A23187和A32887。
優(yōu)選的聚醚抗生素包括莫能星，納那星，拉沙洛西，沙利霉素，A-204，羅奴霉素，X-206，尼日利亞菌素，和馬杜拉菌素，特別是莫能星，納那星，拉沙洛西，和沙利霉素。
用于根據(jù)本發(fā)明受控釋放的特別優(yōu)選的聚醚是莫能星，一種廣泛用在反芻動物飼料利用改良上的化合物(參見美國專利No.3,839,557)。如這里使用的，″莫能星″包括各種活性因子，鹽例如莫能菌酸鈉(monensin sodium)，和莫能菌酸酯例如氨基甲酸酯等。
制劑中使用的離子載體的量一般范圍是0.5至60wt％，優(yōu)選0.5至50wt％，以制劑總量為基礎(chǔ)。典型地，莫能星劑量范圍是，以動物重量為基礎(chǔ)，每天每頭家畜大約100至大約500mg莫能星。優(yōu)選地，每天大約150mg被釋放到體重小于200kg的家畜的瘤胃中，對于超過200kg并且最多500kg重量的家畜，每天釋放大約300至500mg。一般情況下，對于家畜，每天每公斤動物體重送遞0.5至2.5mg，通常0.5至1.5mg，優(yōu)選0.75至1.5mg或0.75至lmg的莫能星。
可以在含有離子載體的制劑中使用硒或硒化合物，包括硒鹽二氧化硒，硒鹵氧化物，溴化硒，硫化硒，硒化物，硒酸鹽例如，硒酸鋇，或亞硒酸鹽。制劑中優(yōu)選使用元素硒和/或硒酸鋇。
一般地，制劑中使用的硒的量的范圍以制劑總量為基礎(chǔ)是0.01至2wt％，并且典型地，硒釋放到瘤胃中的速度每天每頭動物5至10mg，或者10至20微克/千克動物體重/天。
再分給藥物的例子包括β-激動劑例如ractopamine，沙丁胺醇，cimaterol，雙氯醇胺或L-644,969，分別描述于美國專利號4,690,951、3,644,353、4,522,822、3,536,712和Reciprocal Meat ConferenceProceedings，Vol.40，p.47(1987)。營養(yǎng)物在動物中再分配的這些物質(zhì)的用途描述于例如美國專利號5,686,413和5,308,870。
使用適合獸藥目的的本領(lǐng)域公知的任何一種載體制備在本發(fā)明的受控釋放劑量元件中使用的制劑。
制備所述制劑使用的獸藥可接受載體或賦形劑包括，例如，檸檬酸鈉；磷酸二鈣；粘合劑和崩解劑例如瓊脂-瓊脂，藻酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮類包括聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)，明膠，蔗糖酯，玉米醇溶蛋白，淀粉例如馬鈴薯淀粉或木薯淀粉，改性淀粉例如淀粉乙醇酸鹽，和其他天然的或改性的碳水化合物聚合物例如黃原膠，黃耆膠，瓜爾膠或蝗蟲膠，羧甲基纖維素(carmellose)，甲基-，羥丙基-，羥甲基-或羥丙基甲基-纖維素；其他崩解劑，例如，碳酸鹽或碳酸氫鹽，當與合適的有機酸例如檸檬酸或酒石酸混合時，或硅酸鹽例如硅酸鋁鎂或膨潤土；溶液阻聚劑，例如，石蠟，甘油-或聚甘油酯，蠟，包括微晶蠟；濕潤劑，例如，甘油；填料和膨脹劑，例如，蔗糖，乳糖，淀粉，葡萄糖，甘露醇或硅酸，其中很多也可以作為粘合劑和/或崩解劑而起作用；吸收促進劑，例如，季銨化合物；濕潤劑，例如，十六醇，一硬脂酸甘油酯；吸收劑，例如，高嶺土，膨潤土；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，滑石，或硬脂酸鈣；和在瘤胃液中可溶解的腸衣，例如丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物/共聚物和羥甲基-，羥丙基-和羥丙基甲基-纖維素。
用于適合活性藥物脈沖式緩釋的崩解藥劑的合適的載體的例子可以包括，例如泡騰的生物相容性酸/碳酸氫鹽組合物，例如檸檬酸/碳酸氫鈉或酒石酸/碳酸氫鈉混合物；聚乙烯吡咯烷酮類和/或聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidones)；藻酸鹽；淀粉乙醇酸鹽；微晶纖維素，纖維素例如羧甲基纖維素及其鹽的烷基醚，和烷基化或羥基烷基化纖維素例如高粘度級甲基纖維素；或者硅酸鹽例如膨潤土。
用于活性藥物受控釋放的合適的載體的例子包括甘油-或聚甘油酯例如六甘油酯，包括甘油或聚甘油硬脂酸酯，棕櫚酸酯，月桂酸酯或油酸酯，蠟，例如巴西棕櫚蠟或微晶蠟，蔗糖酯，低等至中等粘度級甲基纖維素，淀粉，糊精，玉米醇溶蛋白，或者上述一種或多種物質(zhì)的組合物。
通過小心選擇載體，和/或包括改變粘合劑和崩解劑的量，或者通過調(diào)節(jié)瘤胃液進入例如蠟(包括制劑中的微晶蠟，甘油-或聚甘油酯)包裹的崩解劑/泡騰劑組合，或者反過來也是這樣，可以制備不同溶解速度的藥劑。特殊溶解/分解特征的合適的制劑的制備除了常規(guī)試驗之外，在獲得公知的載體/賦形劑例如上面列出的那些的訓練有素的給藥師的技能內(nèi)。
如果需要，對一個或多個制劑可以提供包衣，例如一層糖或者瘤胃液可溶解的膜，至少存在于第一制劑和第二制劑之間的邊界處，這樣以彼此保護各個制劑，特別是如果在例如泡騰劑情況下可能產(chǎn)生的這些藥劑不相容的情況下。用于糖或膜包衣的材料、組合物和技術(shù)是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在本發(fā)明的受控釋放劑量元件中使用的制劑可以進一步含有一種或多種獸藥可接受的助劑、稀釋劑、潤滑劑或者它們的組合。
根據(jù)本發(fā)明的制劑中包含的獸藥可接受的助劑的例子是防腐劑，濕潤劑，潤滑劑，乳化劑或分散劑。這些物質(zhì)的一些例子是卵磷脂，二硬脂酸六甘油酯(HGDS)，硬脂酸鎂，蔗糖酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，十七亞乙基氧十六烷醇，聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯。
獸藥可接受的稀釋劑的例子是棉籽油，花生油、蓖麻油，橄欖油，芝麻油，玉米胚油，甘油，甘油甲縮醛，氫糠基醇，聚乙二醇，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，苯甲醇，丙二醇，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲酸苯甲酯，1，3-丁二醇，谷粉，稻殼或豆粉，糖例如乳糖，糊精或淀粉。
一般來說，以制劑總量為基礎(chǔ)，獸藥載體，稀釋劑，賦形劑和/或助劑的量是40至99wt％，優(yōu)選60至99wt％。通常使用95至99wt％的獸藥載體，稀釋劑，賦形劑和/或助劑。
制劑還可以含有其他添加劑例如非離子表面活性劑或硅氧烷防泡劑。
非離子表面活性劑的例子是醇乙氧化物，脫水山梨糖醇酯或醚，其任選地被聚氧乙烯化，特別是多乙氧基醚-80，聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙烯基化脂肪醇例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化脂肪醇，和聚氧乙烯化脂肪酸。一般地，醇乙氧化物是辛基-，壬基-和十二烷基苯酚，天然的和合成的醇，飽和的和不飽和的脂肪酸，嵌段和無規(guī)共聚物。聚氧化烯脫水山梨糖醇酯-或山梨糖醇-酯包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯例如Ecoteric系列的那些，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一月桂酸酯(EcotericT 20)和聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯(EcotericT 80)。醇乙氧化物象Teric系列或PluronicPE系列或者它們的混合物的那些是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的非離子表面活性劑Teric12A23，其是與23摩爾環(huán)氧乙烷縮合的月桂?；?lauryl)(十二烷醇)。
硅氧烷防泡劑的例子是含水的或無水的，優(yōu)選無水的。硅氧烷防泡劑可以是二甲基硅氧烷或硅氧烷乙二醇的混合物，例如Gensil或Rhodorsil系列的那些。特別優(yōu)選的硅氧烷防泡劑是Gensil800或Silbione70 451或BC 403(或者類似地，Basilidon)。
附圖的簡要描述參照附圖，只是為了舉例說明，現(xiàn)在描述本發(fā)明的優(yōu)選形式，其中
圖1是用來送遞根據(jù)本發(fā)明的制劑的優(yōu)選的劑量元件的透視圖，包含US 5,277,912或US 5,562,915描述的膠囊，如實線所示在它們標準延伸位置帶著滯留翼側(cè)臂，并示于虛線中在通過食管插入膠囊的其折疊給藥位置；圖2是圖1所示的劑量元件的縱截面，載有成片形式的受控溶解和緩釋制劑和完全裝好的構(gòu)形。沒有示出延續(xù)滯留翼的完全詳細信息；圖3是圖2所示完全裝好的劑量元件組分的分解透視圖，包括裝載膠囊的給藥的詳細描述；圖4A和4B是根據(jù)本發(fā)明的劑量元件中內(nèi)含物的制劑的一個優(yōu)選的實施方案，以能根據(jù)期望的緩釋情況的排列嵌入的分開的片狀劑型提供緩釋和受控溶解制劑；圖5A和5B說明根據(jù)本發(fā)明的劑量元件中內(nèi)含物的制劑的另一個優(yōu)選的實施方案，片狀劑型提供緩釋和受控溶解制劑，緩釋的制劑作為受控溶解制劑片劑上的薄層提供，其中有層和沒有層的片劑能根據(jù)期望的緩釋情況的排列嵌入；圖6A至6C說明根據(jù)本發(fā)明的劑量元件中內(nèi)含物的制劑的另一個優(yōu)選的實施方案，片狀劑型提供緩釋和受控溶解制劑，緩釋的制劑作為受控溶解制劑片劑中淺窩中包括的薄層提供，其中內(nèi)部有層和內(nèi)部沒有層的片劑能根據(jù)期望的緩釋情況的排列嵌入。淺窩可以，例如，確定圓盤狀凹窩(圖6B)，或者部分球形凹窩(圖6C)，但是可以確定任何其他適當形狀的凹窩；圖7A和7B說明根據(jù)本發(fā)明的劑量元件中內(nèi)含物的制劑的另一個優(yōu)選的實施方案，緩釋和受控溶解制劑以一個單元形式提供，緩釋的制劑作為受控溶解制劑基本上連續(xù)單元中的內(nèi)含物提供，其中緩釋制劑內(nèi)含物根據(jù)期望的送遞情況排列在受控溶解制劑之中；圖8說明作為受控釋放活性藥物的莫能星和作為緩釋活性藥物的伊維菌素從圖1-3所示的受控釋放膠囊釋放到大約200-300kg的反芻動物的瘤胃中的假設(shè)曲線圖，在基本上連續(xù)莫能星釋放的大約100天期間的大約第10、40和70天發(fā)生伊維菌素的緩釋。
實施本發(fā)明的最佳方式圖1-3說明優(yōu)選的持續(xù)釋放劑量元件，是一種膠囊，例如描述于美國專利5,277,912，或美國專利5,562,915，這些專利文獻的公開內(nèi)容并入本文引作參考。
簡要地說，所述膠囊包含帶有一個通過螺旋蓋20出入的一端，和帶有圓孔35的另一端30的圓柱體10，任選地有一個蓋40出入口。蓋20包括有彈性的/靈活的滯留臂50，在開口構(gòu)形中例如當在動物的瘤胃中時，其從帽端相對于本主體10軸突出了75至90度。臂50能在柱體10周圍彎曲同時對動物的瘤胃施藥。
參見圖2和3，一個或多個制劑單位60可以放在柱體10中。然后在制劑單元頂部放置一個活塞70，并且在活塞70和固定位置的帽20之間壓入彈簧80。在這樣裝配之前，期望在柱體10的內(nèi)表面或者制劑單元60的外表面施用潤滑劑例如輕硅氧烷潤滑劑。這樣的潤滑劑提供最初的密封，為預先形成的核心提供一些防水，并且形成屏障膜，防止核心與筒身的粘連。這有助于保證制劑單元60在筒內(nèi)滑落并且在開始時由輕彈簧80壓入與端壁或終端30密封銜接，并且在膠囊組合物在膠囊的送遞口35處受控釋放的長時間內(nèi)保持銜接。
膠囊的大小，可對動物施用的數(shù)目，和將膠囊插入到動物的瘤胃中的合適的方法描述于美國專利5,277,912，或美國專利5,562,915。
當制劑單元第一次插入到柱體10中時，彈簧70將其壓至柱體10的端壁或終端30密封銜接，這樣以限制瘤胃液接觸制劑單元60的端面65。在正常操作中，瘤胃液滲入到端面65并且有將其軟化和弱化的傾向并且引起它膨脹形成凝膠，然后彈簧70將制劑單元推向膠囊端壁30的開口35。這樣制劑單元60大面積與端壁30保持緊密關(guān)系，瘤胃液進入膠囊35端的面積受到開口30大小的限制。通過那個通路面積，通過沖洗，侵蝕，和溶解，制劑單元60的成分進入瘤胃液。同時，滲入到制劑單元端部65的瘤胃液或者其成分發(fā)展至保持核心終端處軟化材料的平衡，該平衡通過彈簧70使制劑單元60向卸料出口35的行進性運動而保持。這會在延長的時間內(nèi)產(chǎn)生制劑單元60中包含的藥物向瘤胃持續(xù)釋放。這樣的給藥速度部分取決于藥劑單元60的成分，但是一個重要的方面也受到膠囊端壁30構(gòu)形的控制，這一點描述于美國專利號5,277,912，或美國專利號5,562,915。
參照圖4至7，現(xiàn)在描述根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑劑型。
圖4A和4B說明根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件中內(nèi)含物的一個優(yōu)選的劑型。分別在分開的片劑劑型90和100中提供第一緩釋和第二受控溶解制劑。第一制劑包含在對反芻動物施用元件之后一個或多個預定的延遲時間釋放的至少一種第一活性藥物，并且有利的是可被瘤胃液迅速溶解，脈沖式將第一活性藥物釋放到瘤胃中。第一制劑還可以包括其他活性藥物。第一制劑90片劑一般比第二制劑的片劑100薄，如所示的，但是厚度取決于期望的施用第一制劑的強度和時間的長短。第二制劑緩慢地被瘤胃液溶解并且優(yōu)選地包含至少一種第二活性藥物，這樣使得在延長的時間期間受控釋放第二活性藥物。第二活性藥物還可以包括在第一制劑中，或者第一活性藥物可以包括在第二制劑中，以保證第二活性藥物不間斷釋放。
片劑90和100可以根據(jù)期望的給藥方案/第一活性藥物釋放時間在受控劑量釋放元件中以特定順序排列，圖4A和4B詳細說明一個例子，其中第一制劑片劑90和第二制劑的片劑100中的第二和第六片一樣被嵌入。
圖5A和5B說明根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件中內(nèi)含物的另一個優(yōu)選的劑型。第一緩釋制劑作為第二受控溶解制劑片劑120上的薄層110被提供，提供雙重配方片劑130。第一藥劑的層110可以或者可以不完全覆蓋第二制劑片劑，取決于層110的形成方式。第二制劑也在沒有一層第一制劑的分開的成片劑型140中提供。第一制劑包含在對反芻動物施用元件之后預定的時間釋放的至少一種第一活性藥物，并且優(yōu)選可被瘤胃液迅速溶解，從而使脈沖式將第一活性藥物釋放到瘤胃中。第二制劑逐漸地可被瘤胃液溶解并且優(yōu)選地包含用于在延長的時間期間內(nèi)受控釋放到瘤胃中的第二活性藥物。
片劑130和140可以根據(jù)期望的給藥方案/第一活性藥物釋放時間在受控劑量釋放元件中以特定順序排列，圖5B詳細說明一個例子，其中雙重制劑片劑130如第二片一樣被嵌入，然后第二制劑片劑140中只嵌入每第三片劑。
圖6A至6C說明根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件中內(nèi)含物的第三個優(yōu)選的劑型。該形式是圖5A和5B詳細說明的一個變化形式，其中第一緩釋制劑薄層150位于第二受控溶解藥劑的片劑160中的淺窩中，提供雙重制劑片劑170。片劑160中形成的淺窩可以確定圓盤狀凹窩(圖6B)或者部分球狀凹窩(圖6C)，或者其他常見形狀的凹窩。第二制劑還可以在沒有一層第一制劑的分開的片劑劑型180中提供。
對于圖5A和5B中詳細說明的每一種劑型，片劑170和180可以根據(jù)期望的給藥方案/第一活性藥物釋放時間在受控劑量釋放元件中以特定順序排列。
圖7A和7B說明根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件中內(nèi)含物的第四個優(yōu)選的劑型。包含至少一種第一活性藥物的第一緩釋制劑作為由第二受控溶解藥劑構(gòu)成的柱體200中不連續(xù)的內(nèi)含物190被提供，這樣以在單元形式或′彈丸′210中提供兩種制劑。第一制劑優(yōu)選在瘤胃液中迅速溶解，使得在對反芻動物施用元件之后的預定延遲時間一次或多次脈沖式將第一活性藥物釋放到瘤胃中。第二制劑緩慢地被瘤胃液溶解并且優(yōu)選地包含在延長的時間受控釋放到瘤胃中的第二活性藥物。
第一制劑的內(nèi)含物190可以根據(jù)期望的給藥方案/第一活性藥物釋放時間在彈丸210中以特定順序提供。
例如在美國專利號5,277,912中討論了活性藥物受控釋放的典型制劑。對于下面的實施例的目的，含有受控釋放活性藥物的受控溶解制劑將包含離子載體，例如莫能星，在預定時間緩釋活性藥物的制劑將包含大環(huán)內(nèi)酯，例如伊維菌素。
圖8說明作為受控釋放活性藥物的莫能星和作為緩釋活性藥物的伊維菌素從圖1-3所示的受控釋放膠囊(″CRC″)釋放到大約200-300kg體重的反芻動物的瘤胃中的假設(shè)曲線圖，并且包括這里描述的制劑。CRC中提供第一緩釋制劑的量，每一量包含大約40毫克伊維菌素，其中間隔一定量的含有莫能星和硒(沒有給出硒假設(shè)釋放曲線)的第二受控溶解制劑，在大約100天的時間內(nèi)每天釋放大約300mg莫能星，和大約5-10mg硒。根據(jù)圖8說明的曲線，一定量的第一制劑間隔一定量的第二受控溶解制劑，使得一定量的第一制劑接觸瘤胃液大約10、40和70天。
下面的制劑實施例詳細說明典型固體治療組合物，其可以包括在根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件中。
具體實施例方式
實施例1對于牛的治療，描述受控劑量釋放元件，其適合在大約100天的時間送遞活性藥物。作為第一活性藥物脈沖式釋放的泡騰劑或快速崩解劑中包含伊維菌素的第一緩釋制劑，和作為第二活性藥物受控釋放的包含莫能星的第二受控溶解藥劑，如圖4A和4B所示，作為分開的片劑形式提供。設(shè)計第二制劑100的每一個片劑在瘤胃/片劑界面處溶解，一旦暴露，在大約10天內(nèi)，受控劑量釋放元件包含大約10片第二制劑，這樣在大約100天的時間內(nèi)釋放莫能星。
對于肉牛，以30天間隔脈沖式釋放伊維菌素，即在對動物的瘤胃施用劑量元件之后第10、40和70天，是優(yōu)選的。對于授乳奶牛，優(yōu)選使用在對動物施用劑量元件之后大約第10天開始從受控劑量釋放元件初始脈沖式釋放伊維菌素的那種，以克服長的停奶期。但是，根據(jù)伊維菌素的最大殘留量限制(″MRLs″)的存在，任何存在的MRLs規(guī)定的閾值，進一步脈沖式伊維菌素是可能的。理想地，容易壓片的5毫米厚片劑提供脈沖式釋放，每千克動物一次脈沖式釋放0.2-0.3mg伊維菌素。
下面提供5毫米片劑(總重大約3.5g)的伊維菌素可接受快速溶解泡騰劑(數(shù)值以總制劑重量百分比計)
下面提供5毫米厚片劑(總重大約3.5g)的伊維菌素可接受崩解劑(數(shù)值以總制劑重量百分比計)
對于治療牛，防止腫脹，體重大約200kg的每頭動物每天需要300mg莫能星(每公斤每天1.5mg莫能星)。每天150mg莫能星會實現(xiàn)生長的改善。每天攝取300mg莫能星，每片包含3g莫能星，將配方濕法造粒之后壓制形成片劑。
第二制劑含有大約莫能星40％甘油酯60％甘油酯可以包括，例如，甘油或聚甘油酯，例如硬脂酸，棕櫚酸、月桂酸，或油酸的六甘油酯。
其他合適的賦形劑和/或甘油酯的替代品包括Teric 12A23，Teric18M2，微晶蠟，巴西棕櫚蠟，Ryoto糖酯，乳糖，玉米醇溶蛋白或甲基-或羥烷基-纖維素，如上面列出的。
如圖3所示，將片劑放到元件的塑料體內(nèi)，加上活塞和彈簧，并且將帽蓋到柱體上。用為完成裝置組裝而設(shè)計的自動化機器實現(xiàn)該過程。
如果需要，用合適的材料，例如改性淀粉，糖，例如乳糖，或者腸衣，將片劑的一個或多個表面預先包衣，這樣彼此保護兩種藥劑，從而避免任何不期望的交叉反應。
實施例2以特定時間送遞伊維菌素，同時在延長的時間內(nèi)以控制速度釋放莫能星的另一種方法是制備雙重制劑片劑，包括第一緩釋和第二受控溶解制劑。為了提供這樣一種雙重制劑片劑，根據(jù)上面實施例1所述制備第二制劑片劑，如圖5A和5B詳細說明的，在片劑上形成通過變化需要的伊維菌素/填料量而調(diào)節(jié)的，如實施例1所述泡騰劑或崩解型的一薄層伊維菌素制劑，如果需要，兩種藥劑之間分開包衣。
伊維菌素的濃度取決于片劑的厚度。例如，1毫米厚的一層含有5至20％伊維菌素，一天內(nèi)送遞。較厚的層，例如2mm，含有2.5至10％伊維菌素，3mm厚的層含有1.5至7％伊維菌素。下面是1毫米厚的片劑的合適的制劑伊維菌素 15％淀粉乙醇酸鈉 1至5％或者其他合適的崩解劑甲基纖維素10％淀粉/乳糖 69至74％硬脂酸鎂 1％理想地，伊維菌素配方層大約1毫米厚，在10毫米厚的莫能星制劑片劑上形成。
伊維菌素制劑在接觸瘤胃液之后數(shù)秒至數(shù)分鐘分解，至少每10天提供依維菌素不連續(xù)脈沖，雖然上面形成的片劑可以只是和第二制劑片劑(根據(jù)實施例1所述配制)一起嵌入劑量元件，以在例如20或30天之后提供脈沖式釋放。
理想地，以相同的方式最初形成劑量元件中內(nèi)含物的所有的片劑。即，根據(jù)實施例1制備10毫米厚受控溶解莫能星制劑片劑。然后對該片劑施加含有伊維菌素的制劑表面層使得片劑也具有伊維菌素。如果需要，要加層的第二制劑片劑表面可以預先用合適的材料，例如含有改性淀粉，糖例如乳糖的組合物，或者在瘤胃液中可溶解的膜包衣，以彼此保護兩種制劑，從而避免任何不期望的交叉反應。在一層崩解層的情況下，該層可以是也包括水溶性染料和附著劑例如PVP或PVA伊維菌素制劑滴，使得在片劑表面擴散。伊維菌素制劑可以是低滲透性的，優(yōu)選是濃稠的溶液，懸浮液或凝膠，對莫能星制劑片劑施用時它們平包在片劑上。在泡騰劑伊維菌素制劑情況下，以干燥的可壓緊粉末提供，并且在莫能星制劑片劑表面上壓上一層。
實施例3上面實施例2中描述的制劑的進一步改進包括在受控溶解莫能星制劑片劑中形成淺孔并且如實施例2所述在淺孔中放入緩釋伊維菌素制劑，提供雙重制劑片劑，參見圖6A至6C。
合適的快速釋放制劑在泡騰劑或崩解劑中含有大約15％伊維菌素，參見實施例1。
工業(yè)實用性本發(fā)明的劑量元件能容易地用來控制疾病，生長速度和/或模式，或者控制生理事件例如發(fā)情或泌乳期。
要明白，雖然為了詳細說明的目的本文描述了本發(fā)明的具體的實施方案，在不超出如下面的權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進行各種各樣的改變。
權(quán)利要求
1.一種適合插入到并滯留在反芻動物瘤胃中的受控劑量釋放元件，該元件包含a)一個或多個不連續(xù)的和預定量的至少一種包含至少一種第一活性藥物的第一制劑，該制劑適合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得所述一個或多個量的第一制劑各自的溶解提供所述第一活性藥物向瘤胃的暫短或脈沖式發(fā)作的釋放；和b)一個或多個預定量的至少一種適合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制劑；其中相對所述一個或多個量的第二制劑，在元件中的一個或多個預定位置提供一個或多個量的所述第一制劑，用于在所述第二制劑確定的預定延長時間期間之前，期間，之后，或者其任何組合的預定時間，至少所述第一活性藥物一次或多次緩釋到所述瘤胃中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的受控劑量釋放元件，其中所述第二受控溶解制劑包含至少一種第二活性藥物，從而所述第二活性藥物在預定延長時間內(nèi)以控制速度釋放到反芻動物的瘤胃中，所述第一活性藥物一次或多次間歇式延遲短時或脈沖式釋放到瘤胃中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的受控劑量釋放元件，其中所述第一緩釋制劑還包含至少所述第二活性藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第一和第二制劑都包含所述第一活性藥物，從而所述第一活性藥物在預定延長時間期間內(nèi)以控制速度釋放到反芻動物的瘤胃中，所述第一活性藥物一次或多次間歇式延遲短時或脈沖式釋放到瘤胃中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第一緩釋制劑在瘤胃液中快速溶解以便，作為脈沖式提供所述一次或多次緩釋。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的受控劑量釋放元件，其中所述預定延長時間期間是大約90至大約100天。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的受控劑量釋放元件，包含在一端有一個卸料出口并且在另一端一般閉合的并且其中含有所述第一和第二制劑的空心容器，從卸料端到閉合端以預定順序操作，并且其中當制劑從所述開口處制劑的先行前面溶解時，所述制劑被朝向卸料出口的偏置裝置推動。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的受控劑量釋放元件，其中所述容器是受控釋放膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第一和第二制劑是分開的片劑劑型，并且其中一片或多片所述第一緩釋制劑和一片或多片所述第二受控溶解制劑在元件內(nèi)以預定順序放置。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第二受控溶解制劑制成片劑，而所述第一緩釋制劑在第二制劑片劑上作為表層形成，并且其中將有所述第一制劑層的一片或多片片劑和只是由所述第二制劑構(gòu)成的一片或多片片劑以預定順序放在元件中。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的受控劑量釋放元件，其中第二受控溶解制劑制成片劑并且在所述第二制劑的片劑中形成淺窩，并且將所述第一延遲釋放制劑嵌入所述淺窩中，而且其中將嵌有第一制劑的一片或多片片劑和只是由第二制劑構(gòu)成的一片或多片片劑以預定順序放在元件中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第一和第二制劑并入到一個單位形式中，其中包含在所述第二受控溶解制劑的體內(nèi)有所述第一緩釋制劑的一個或多個內(nèi)含物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的受控劑量釋放元件，包含至少一種第三制劑，它以第三溶解速度在瘤胃液中溶解。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第一活性藥物選自口服活性激素、糖肽抗生素、驅(qū)腸蟲藥、殺外寄生物藥、礦質(zhì)、和維生素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的受控劑量釋放元件，其中所述第一活性藥物是伊維菌素。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的受控劑量釋放元件，其中在對反芻動物施用所述元件之后大約10天發(fā)生至少一次伊維菌素的緩釋。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的受控劑量釋放元件，其中在對反芻動物施用所述元件之后發(fā)生多次發(fā)作的伊維菌素緩釋，所述發(fā)作彼此間隔大約30天。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項的受控劑量釋放元件，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.05至大約1.0毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的受控劑量釋放元件，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.1至大約0.5毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的受控劑量釋放元件，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.2至大約0.3毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20任一項的受控劑量釋放元件，其中至少所述第二受控溶解制劑含有一種作為第二活性藥物的離子載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的受控劑量釋放元件，其中所述離子載體是莫能星。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的受控劑量釋放元件，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.5至大約2.5毫克莫能星。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的受控劑量釋放元件，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.5至大約1.5毫克莫能星。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的受控劑量釋放元件，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.75至大約1.0毫克莫能星。
26.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項的受控劑量釋放元件，其中所述第二受控溶解制劑還包含一種形式硒。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的受控劑量釋放元件，其中硒釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約10至大約20微克硒。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的受控劑量釋放元件，其中硒釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每個動物大約5至大約10毫克硒。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項的受控劑量釋放元件，其中至少所述第二受控溶解制劑還包含非離子表面活性劑或硅氧烷防泡劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項的受控劑量釋放元件，其中所述制劑還包含選自獸藥可接受載體、稀釋劑、賦形劑、輔助劑或者其組合的賦形劑。
31.一種在對所述動物施用含有所述活性藥物的組合物之后的一個或多個預定時間以延遲方式向反芻動物的瘤胃送遞至少一種第一活性藥物的方法，所述方法包含對所述動物施用根據(jù)權(quán)利要求1-30任一項的受控劑量釋放元件。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述元件在預定延長時間期間內(nèi)對瘤胃提供至少一種第二活性藥物的受控釋放，在所述延遲時間期間之前，期間，之后，或者其任何組合的預定時間，作為一次或多次短時或脈沖式發(fā)作，緩釋所述第一活性藥物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述預定延長時間期間是大約90至大約100天。
34.根據(jù)權(quán)利要求31-33任一項的方法，其中所述第一活性藥物選自激素、糖肽抗生素、驅(qū)腸蟲藥、殺外寄生物藥、礦質(zhì)、和維生素。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述第一活性藥物是伊維菌素。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中在對反芻動物施用所述元件之后大約10天發(fā)生至少一次伊維菌素的緩釋。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36的方法，其中在對反芻動物施用所述元件之后發(fā)生多次發(fā)作的伊維菌素緩釋，所述發(fā)作的彼此間隔大約30天。
38.根據(jù)權(quán)利要求35-37任一項的方法，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.05至大約1.0毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.1至大約0.5毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中對于每千克動物體重來說，單次伊維菌素緩釋將大約0.2至大約0.3毫克伊維菌素釋放到瘤胃中。
41.根據(jù)權(quán)利要求31-40任一項的方法，其中所述第二受控溶解制劑含有一種用于在延長時間期間受控釋放的作為第二活性藥物的離子載體。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述離子載體是莫能星。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.5至大約2.5毫克莫能星。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.5至大約1.5毫克莫能星。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中莫能星釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約0.75至大約1.0毫克莫能星。
46.根據(jù)權(quán)利要求41-45任一項的方法，其中與所述離子載體共同送遞一種形式的硒。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中硒釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每千克動物體重大約10至大約20微克硒。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中硒釋放到所述動物的瘤胃中的速度是每天每個動物大約5至大約10毫克硒。
49.一種對反芻動物治療、預防或者治療和預防患病或感染狀態(tài)的方法，包括對所述反芻動物施用根據(jù)權(quán)利要求1-30任一項的元件。
50.一種改變反芻動物生理狀態(tài)的方法，包含對所述反芻動物施用根據(jù)權(quán)利要求1-30任一項的元件。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適合插入到和滯留在反芻動物瘤胃中的受控劑量釋放元件，該元件包括a)一個或多個不連續(xù)的和預定量的至少一種含有至少一種第一活性藥物的第一制劑，該制劑適合以一定速度在瘤胃液中溶解，使得一個或多個量的第一制劑各自的溶解提供所述第一活性藥物向瘤胃的暫短或脈沖式發(fā)作的釋放；和b)一個或多個預定量的至少一種適合以控制速度在瘤胃液中溶解的第二制劑；其中相對所述一個或多個量的第二制劑，在元件中的一個或多個預定位置提供一個或多個量的第一制劑，用于在所述第二制劑確定的預定延長時間期間之前，期間，之后，或者其任何組合的預定時間，至少第一活性藥物一次或多次緩釋到瘤胃中。本發(fā)明還涉及一種在對動物施用含有活性藥物的組合物之后的一個或多個預定時間以延遲方式向反芻動物的瘤胃送遞至少一種第一活性藥物的方法，所述方法包括對動物施用根據(jù)本發(fā)明的受控劑量釋放元件。所述第一活性藥物一般用于對反芻動物治療、預防或者治療和預防患病或感染狀態(tài)，或者用于改變反芻動物的生理狀態(tài)。
文檔編號A61K31/7048GK1571663SQ02820700
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月19日
發(fā)明者L·B·羅維, J·R·溫克勒 申請人:伊萊利利公司