異羥肟酸衍生物的制作方法

專利名稱：異羥肟酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及異羥肟酸衍生物及其在藥物中的用途。
背景技術：
基質金屬蛋白酶(MMP)是一組結構相關的降解細胞外基質蛋白質單元的內肽酶。MMP族成員共有許多重要的特征，其包括在催化部位存在鋅原子、在中性pH值下具有催化活性、開始時以非活性酶原的形式存在、活化包括更新N-末端區域、通過鈣獲得結構上的穩定、以及通過一類稱為金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的特殊的蛋白質抑制劑抑制催化活性形式。典型的MMP族目前由至少20個成員組成，包括膠原酶，白明膠酶，溶基質素和膜式MMP。
MMP是包括Reprolysins、Serralysins以及Astacin族的更大一族含鋅蛋白酶的一個子族。
已經表明，某些抑制典型MMP的化合物也能夠抑制大量由非基質金屬蛋白酶(MP)傳遞的其他情況，其包括釋放TNFα、CSF-1和TGFα，以及脫除L-選擇蛋白和IL-6、TNF-R1、及TNF-RII受體。參見Hooper等人的Biochem.J.，(1997)，321265-279。
基質金屬蛋白酶與多種病癥有關。因此，對一種或多種MMP活性的抑制可能會有益于這些病癥。這種狀況包括癌癥，發炎，自身免疫性、感染性或者眼睛疾病。參見Whittaker M.等人的Chem.Rev.，(1999)，99，2735-2776和Annals of the New York Academy of Sciences，第732卷，(1994)。
因此，具有MMP抑制特性的化合物可以用于治療很多不同的疾病。特別有用的是那些還具有優良藥物代謝動力學特性的化合物。
但是，這些化合物對非基質金屬蛋白酶(MP)的抑制可能不會提供任何治療效果，實際上可能是有害的。例如，已經有人認為，同時抑制TNFα釋放的MMP抑制劑可能在使肝臟傷害加劇中起到一定的作用；參見Solorzano等人的J.Immunol.，(1997)，158414-419。
同樣，使用MMP抑制劑(其中這種抑制劑并沒有單獨選擇用于典型的MMP)的早期臨床證據表明，它們的使用在許多患者中產生了關節疼痛(tendonitis)。參見Wojtowicz-Praga等人，Lombardi癌癥中心，Georgetown University Hospital DC & BBL Anapolis MD.，Am.Soc.Clin.Oncol.(1996五月)，″The Pharmacokinetics(PK) ofMarimastat(BB-2516)，新的金屬蛋白酶抑制劑(MMPI)對遷移性肺癌患者口服給藥″。關節疼痛的發展是由劑量限定的并且可能需要″休假″治療，這一休假占療程的高達50％，或者需要給以非甾族消炎藥(NSAID)。
因此，需要選擇性的MMP抑制劑，它們可以以不導致不希望的副作用，比如關節疼痛的劑量用于藥物中。
WO99/24399公開了一類作為MMP抑制劑的異羥肟酸衍生物。
發明概述現在我們已經發現了很多化合物，它們是有效的MMP抑制劑，它們的有利之處在于不會在相應的動物模型中產生肌腱炎。這些化合物預期可用于藥物中，特別是希望在其中避免諸如關節疼痛的副作用的藥物中。因此，與公知的與劑量限定作用有關的化合物，例如Marimastat相比，本發明的化合物可以期待具有優良的副作用分布圖。
因此，我們提供式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物或者水合物 其中R1和R2可以相同或不同，各自為氫原子或CF3，CF2H或CFH2基團，條件是當R1或R2中的一個是氫原子時，另一個是CF3，CF2H或CFH2基團。
發明詳述在一組特定的本發明的化合物中，R1是氫原子，R2是CF3，CF2H或CFH2基團。在另一組特定的本發明的化合物中，R2是氫原子，R1是CF3，CF2H或CFH2基團。
本發明特別優選的化合物是實施例中描述的那些。
本發明特別優選的化合物是其中R2是CF3基團，R1是氫原子的式1化合物，即，4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸羥基酰胺。
應當理解，在需要的時候，本發明的化合物可以以前藥形式給藥，例如，以保護的異羥肟酸衍生物的形式給藥，這種衍生物可以保護為N或者O-取代的衍生物，如O-芐基或者O-叔丁基衍生物。還應當理解，所述前藥可以在體內轉化為式(I)的活性物質，并且本發明想延伸到這種前藥。
式(1)化合物的鹽包括藥學上可接受的鹽，例如來自于無機或者有機堿的堿加成鹽，比如諸如鎂或者鈣鹽的堿金屬鹽，和諸如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽的有機胺鹽。
通式(I)的化合物可以通過本領域已知的任何適當的方法和/或通過下面的過程制備。在說明書和下面的化學式中，除非另外指明，基團R1和R2定義如上。應當理解，下述各種化合物中存在的官能團，比如氨基、羥基或者羧基并且希望保留的話，可能需要在引發任何反應之前形成被保護的形式。在這種情況下，保護基的脫除可以是特定反應順序的最后一步。用于這種官能團的適當的保護基對本領域技術人員來說應當是顯而易見的，具體內容參見Greene T.W.等人的″有機合成中的保護基″(1999)一書。
因此，例如，本發明的化合物可以通過中所示的如下通用路線來制備
式(iii)的化合物可以通過使用標準的形成醚鍵的方法使式(i)的化合物(其中X是，例如羥基或離去基團，如氟原子)與式(ii)的化合物(其中PG1是適當的保護基，如叔丁氧基羰基酯)反應來制備。例如，當式(i)的化合物中X是氟原子時，這種式(i)的化合物可以與式(ii)的化合物在適當的堿，比如叔丁醇鉀的存在下，在適當的溶劑，比如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反應得到式(iii)的化合物。
可以使用本領域技術人員已知的標準方法除去保護基PG1得到式(iv)的化合物。因此，例如當PG1是叔丁氧基羰基酯基時，該基團可以在諸如三氟乙酸的酸性條件下，在諸如二氯甲烷的鹵化溶劑中脫除。
式(vi)的化合物可以通過使式(iv)的化合物與式(v)的化合物優選在堿，比如三乙胺的存在下，在鹵化溶劑，如二氯甲烷中反應制備。應當理解，式(v)的化合物也可以按類似于文獻中所述的方法制備。
然后，可以在適當的溶劑體系，比如甲醇和水體系中，在適當的溫度，例如回流溫度下使用例如諸如氫氧化鋰的堿將式(vi)的化合物轉化為羧酸。之后，可以使用文獻中熟知的條件將這樣形成的羧酸轉化為式(I)的化合物。例如，在惰性溶劑(比如二氯甲烷)中，在催化量的DMF存在下，用草酰氯處理該酸得到中間體酰氯，這一酰氯可以分離或者可以不必分離，而是隨后與羥胺在適當的溫度，比如室溫下反應得到希望的異羥肟酸(I)。
得到的最終產品或者中間體的任何混合物均可以根據組成的物理化學性能差別而通過已知的方式分離成純的最終產品或者中間體，例如通過色譜法、蒸餾、分級結晶或者在這種情況下如果適當或者可能的話通過形成鹽來分離。
可以使用適當的酶抑制試驗，例如實施例A中所述的試驗測定化合物抑制MMP的能力。
在我們的試驗中，有利的是，使用本發明的化合物沒有觀察到肌腱炎。實施例B中描述的大鼠模型可以用來預測本發明的化合物導致產生關節疼痛的傾向。
有利的是，本發明的化合物具有有益的藥物代謝動力學特性，例如，優良的生物利用度。化合物的藥物代謝動力學分布圖可以使用實施例C中描述的測定法來測定。
本發明還涉及對遭受到可歸屬于先前所述MMP的失調或者疾病的患者(包括人和/或奶牛場、肉類或者皮毛工業或者作為寵物飼養的哺乳動物)給以治療的方法，更具體地說，涉及一種治療方法，其包括給以式(I)的基質金屬蛋白酶抑制劑作為活性組分。
因此，式(I)的化合物尤其可以用于治療骨關節炎和類風濕性關節炎，和比如在某些轉移性腫瘤細胞系中發現的由這些基質金屬蛋白酶過分表達所產生疾病和癥狀，或者涉及到眼睛新血管化的狀況。
如上所述，式(I)的化合物可用于人藥或者獸藥，因為它們是MMP抑制劑。因此，在另一個方面，本發明涉及在哺乳動物，特別是人中處理(意指治療或者預防)由MMP傳遞的疾病或者狀況的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的上式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽；和用于人藥或者獸藥，特別是處理(意指治療或者預防)由MMP傳遞的疾病或者狀況的式(I)的化合物；和式(I)的化合物在制備用于處理(意指治療或者預防)由MMP傳遞的疾病或者狀況的藥劑方面的用途。
以上所提到的疾病或者狀況包括炎癥性疾病，自身免疫性疾病，癌癥，心血管疾病，涉及組織斷裂的疾病。適當的疾病包括類風濕性關節炎，骨關節炎，骨質疏松癥，神經退行性變，阿爾茨海默氏病，中風，血管炎，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化，牙周炎，齒齦炎，涉及到組織斷裂的疾病(比如骨吸收，出血，凝血，急性期反應，惡病質和厭食)，急性感染，HIV感染，發燒，休克狀態，移植物抗宿主反應，皮膚學狀況，外科傷口愈合，干癬，異位性皮炎，大皰性表皮松解，腫瘤生長，血管生成和由繼發性轉移產生的發病，眼科病，視網膜病，角膜潰瘍形成，多次灌注液損傷，周期性偏頭痛，腦膜炎，哮喘，鼻炎，變應性結膜炎，濕疹，過敏，再狹窄，充血性心力衰竭，子宮內膜異位，動脈粥樣硬化，內硬化，與阿斯匹林無關的抗血栓癥，系統性紅斑狼瘡，固體器官移植和眼睛病癥。
式(I)的化合物也可以用于治療盆腔炎(PID)和癌癥誘導的骨吸收。另外，它們治療肺病，例如囊性纖維化，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，氣腫，支氣管炎obliterans-組織性肺炎(BOOP)，特發性肺纖維化(PIF)，擴散性肺泡損壞，肺部郎格罕氏細胞顆粒化(granulamatosis)，肺部淋巴管平滑肌matosis(LAM)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明的化合物可特別用于治療炎癥性疾病，自身免疫性疾病，癌癥和眼病。因此，例如，該化合物可以用于治療和/或預防移植物抗宿主反應，干癬，異位性皮炎，鼻炎，濕疹，系統性紅斑狼瘡，固體器官移植，囊性纖維化，特別是類風濕性關節炎，骨關節炎，骨質疏松癥，克羅恩氏病，潰瘍性結腸炎，多發性硬化，牙周炎，骨吸收，細菌感染，大皰性表皮松解，腫瘤生長，血管生成，眼病，視網膜病，哮喘氣腫，支氣管炎，和慢性阻塞性肺病(COPD)。
涉及到眼睛新血管化的疾病或者狀況包括，但不局限于，糖尿病性視網膜病，早期視網膜病(ROP)或與年齡有關的黃斑變性(ARMD)。
為了治療前述所有的疾病，式(I)的化合物可以以含無毒的藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑的劑量單元制劑經口給藥，局部給藥，不經腸道給藥，通過吸入噴霧劑給藥或者直腸給藥。這里使用的術語″不經腸道″包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、膜注射或者灌注方法。也可以使用眼睛注射，比如玻璃體內、眼球下(subtenons)、結膜下、眼周和眼球后注射，以及眼內緩釋設備和植入物。除了治療恒溫動物，比如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等之外、本發明的化合物可有效地用于治療人。
含活性成分的藥物組合物可以呈適合于口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水溶液或者油性懸浮液、可分散性粉劑或者顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑形式。設計用于口服的組合物可以根據本領域公知的用于制造藥物組合物的任何方法制備，并且為了提供藥學上精美的和適口的制劑，這種組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的藥劑。片劑中包含的活性成分與適合于制造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑形成混合物的形式。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或者阿拉伯膠，以及脫模劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。片劑可以是未涂覆的或者它們可以通過已知的方法進行涂敷以延遲崩解和胃腸道吸收并由此提供較長時間的持續作用。例如，可以使用延時物質，比如單硬脂酸甘油酯或者甘油基二硬脂酸酯。它們也可以通過US專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的方法進行涂敷以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
用于口服使用的制劑也可以以硬膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土混合在一起；或者以軟膠囊的形式存在，其中活性成分與水或者油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合在一起。
水混懸劑中包含的活性物質與適合于制造水混懸劑的賦形劑形成混合物的形式。這種賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者是環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七乙烯基氧鯨蠟醇，或者是環氧乙烷與來自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，比如含有來自于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的聚氧乙烯，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑也可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基的對-羥基苯酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑，比如蔗糖或者糖精。
油懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油中，或者懸浮在礦物油，比如液體石蠟中來配制。所述油懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。可以加入諸如以上列出的甜味劑和調味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物在保藏時可以加入抗氧化劑，比如抗壞血酸。
適合于通過加入水來制備水懸劑的可分散性粉劑和顆粒提供活性成分，其與分散或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑形成混合物的形式。適當的分散或潤濕劑以及助懸劑已舉例說明，例如，也可以存在增甜、增香和著色劑。
本發明的藥物組合物還可以呈水包油乳化劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或者花生油，或者是礦物油，例如液體石蠟或者這些油的混合物。適當的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或者黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和來自于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳液也可以包含增甜和調味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這種制劑也可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和著色劑。藥物組合物可以呈無菌的可注射水溶液或者油質懸浮液的形式。該懸浮液可以根據已知的方法使用上述適當的分散或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌的可注射制劑也可以為無菌的可注射溶液或者懸浮液形式，它們處于無毒的腸道外可接受的稀釋劑或者溶劑中，例如為1，3-丁烷二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當中，可以使用的是水、生理鹽水和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的硬化油類通常用作溶劑或者懸浮介質。為了這一目的，可以使用任何溫和的硬化油，包括人造甘油單酯或者二酯。另外，比如油酸的脂肪酸也可用于注射制劑中。
為了經直腸給以所述藥物，式(I)的化合物也可以以栓劑的形式給藥。這些組合物可以通過將藥物與適當的無刺激性的賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫下是固體，在直腸溫度下則變成液體，因此將會在直腸中融化以釋放所述藥物。這種物質是可可脂和聚乙二醇。
為了局部使用，要使用包含有式(I)化合物的膏、軟膏、凝膠、溶液或者懸浮液等。為了眼睛的局部給藥，可以使用包含式(I)化合物的藥學上可接受的溶液、懸浮液或者凝膠劑。溶液和懸浮液也可以適合于玻璃體內或者intracameral使用。
大約0.05毫克-140毫克每公斤體重每天的劑量濃度可用于治療上述狀況(大約2.5毫克-7克每位患者每天)。
可以與載體結合以產生單一劑型的活性成分的量將根據治療的主體和特定的給藥模式來變化。例如，設計用于人體口服的制劑可以在約5-95％的總組合物范圍內變化。劑量單元形式通常將包含約1毫克-500毫克的活性成分。
但是，應當懂得，對于任何特定患者的具體劑量濃度將取決于各種各樣的因素，包括所使用具體化合物的活性，年齡，體重，一般的健康情況，性別，給藥時的飲食時間，給藥途徑，排泄速率，藥物組合，以及進行治療的特定疾病的嚴重程度。
式(I)化合物的鹽可以通過使用常規方法使式(I)的化合物與適當的酸在適當的溶劑或溶劑混合物中制備，所述溶劑例如是有機溶劑，比如醚，例如乙醚，或者是醇，例如乙醇。
在希望獲得本發明特定的幾何異構體時，可以將色譜法、重結晶及其他通用的分離方法和中間體或者最終產品一起使用。
以下實施例舉例說明了本發明化合物的制備。所有的溫度均為℃。使用下面的縮寫NMP1-甲基-2-吡咯烷酮；DCM二氯甲烷；TNFα＝腫瘤壞死因子α；LPS＝脂多糖；ELISA＝酶連接的免疫吸收試驗；PBMC＝外周血單核細胞；PMA＝佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯；h＝小時所有的NMR均在300MHz或400MHz下獲得。
所有的中間體和實施例均通過Beilstein Autonom命名(得自MDLInformation Systems GmbH，Therdor-Heuss-Allee 108D 60486，Frankfurt，Germany)或者給以似乎一致的名稱。
實施例AMMP抑制活性-熒光試驗使用以下方法測定式(I)化合物作為明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)抑制劑的效能將抑制劑溶于含0.02％β-巰基乙醇的二甲亞砜中并制備一系列的稀釋液。在存在和不存在抑制劑的情況下，在含50mM Tris pH 7.4，5mM CaCl2，0.002％ NaN3和Brij 35的試驗緩沖劑中培養活化酶。在加入熒光培養基(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)以將最后濃度調節為10uM之前，使樣品在37℃下預孵15分鐘。培養試驗在37℃下進行20-30分鐘，然后在熒光計II中記錄λex(340nm)和λem(405nm)下的讀數。
將酶活性與缺少抑制劑的對照物進行對比，并以完成50％酶抑制的抑制劑濃度(IC50)報告比較結果。
實施例B大鼠肌腱炎模型可以使用如WO-A9925693中所述的模型測定肌腱炎。
實施例C測定藥物代謝動力學分布圖在右邊頸動脈中插入有用于收集血液的導管的大鼠中測定本發明化合物的藥物代謝動力學分布圖。為了靜脈內劑量給藥，所述化合物制備成適當的制劑，例如10％v/v的DMSO，50％v/v的PEG400/水形式，并通過將導管插入到左側頸靜脈中進行劑量給藥。
在劑量給藥后5分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時和8小時時收集樣品。為了口服給藥，將化合物制備成適當的制劑形式，如0.4％w/v的甲基纖維素/水形式。在劑量給藥后0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時和8小時時收集樣品。有時，也在劑量給藥后12小時收集樣品。通過離心血樣得到血漿，然后在蛋白質沉淀后使用標準方法，比如液相色譜-質譜測定藥物濃度。
中間體14-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯將攪拌的4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(134.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(850ml)溶液在氮氣保護下在冰浴中冷卻。分步加入叔丁氧基鉀(75.2g)以使溫度不超過22℃，然后，在于15分鐘內滴加4-氟三氟甲苯(100g)的同時，把所得混合物在0℃下另外保持1.5小時。允許反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水(200ml)，并用叔丁基甲醚(1×400ml，1×300ml，1×200ml)萃取。合并的有機萃取液用水(2×400ml)、鹽水(200ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空蒸發，得到標題化合物，類白色/淺黃色固體(206.4g)。
質譜m/z 331(M-14)+用類似的方法制備中間體24-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯將氫化鈉(0.9g，60％的礦物油分散液)加入到4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4克)的NMP(40毫升)溶液中，并將溶液攪拌1小時，之后加入3-氟三氟甲苯(3.5克)的NMP(10毫升)溶液，并把混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物加入到水(200毫升)中并用乙醚(2×100毫升)萃取，用水、1M氫氧化鈉和鹽水洗滌溶劑，干燥并蒸發，得到標題化合物，黃色油狀物(5.2克)，不經純化直接進行下一步反應。
質譜m/z 331(M-14)+中間體34-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶將攪拌的中間體1(206g)的二氯甲烷(1236ml)溶液在冰浴中冷卻并在0.5小時內加入三氟乙酸(365ml)。繼續攪拌4.5小時，同時將混合物在冰浴中冷卻并用4M氫氧化鈉溶液猝滅，直到pH達到≥13。分離各層，水相再用新鮮的二氯甲烷(125ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水(1×500ml，1×250ml)洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空蒸發。得到標題化合物，類白色固體(101g)。
質譜m/z 246(M+1)+用類似的方法制備中間體44-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶遵循用于中間體3的方法，由中間體2(5.2g)制備標題化合物，類白色固體(4.2g)。
TLC Rf0.3(1％的NH4OH/乙酸乙酯)。
中間體54-[4-(4三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸甲酯將三乙胺(12ml)加入到攪拌的中間體3(9.6g)的二氯甲烷(50ml)溶液中并在氮氣保護下把所得混合物在冰浴中冷卻。然后在大約5分鐘內滴加4-(氯磺基)甲基四氫吡喃-4-羧酸甲酯(CAS號374822-74-9)(10g)的二氯甲烷(50ml)溶液，并使得所得混合物升溫至室溫并攪拌過夜。加入水(50ml)，并分離各層。水層用新鮮的DCM(30ml)萃取，合并的有機萃取液用水(40ml)、稀鹽酸(3×40ml)洗滌，最后再用水(40ml)洗滌。有機溶液轉入到用于在大氣壓下蒸餾的燒瓶中并濃縮到體積為50ml。分步加入叔丁基甲醚(1×50ml，1×30ml)，在每一次加入之后都將混合物濃縮回50ml。混合物在室溫下攪拌過夜，在冰浴中冷卻，通過過濾回收產物。濾餅用冷的叔丁基甲醚(20ml)洗滌，然后在真空箱中干燥，得到標題化合物，類白色固體(12.5g)。
質譜m/z 466(M+1)+中間體64-[4-(4三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸將中間體5(5g)和氫氧化鋰一水化物(0.9g)在甲醇(25ml)與水(25ml)中形成的混合物回流加熱4.5小時。反應設定為在大氣壓下進行蒸餾的方式，并且以″加入并取出″的方式加入水(33.5ml)。繼續蒸餾直到上部溫度＞90℃。將所得溶液冷卻到60-70℃，同時滴加濃鹽酸(1.8ml)。允許反應混合物冷卻到室溫并攪拌過夜。通過過濾回收產物，用水(4×10ml)洗滌并在真空箱中干燥，得到標題化合物，類白色固體(4.42g)。
質譜m/z 450(M-1)-中間體84-[4-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸將中間體4(0.50克)加入到4-(氯磺基)甲基四氫吡喃-4-羧酸甲酯(0.60g)的DCM溶液中并加入三乙胺(0.5ml)。溶液攪拌2小時，然后用檸檬酸水溶液(10％的水溶液，20ml)、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發。殘余物溶于甲醇(20毫升)中并加入氫氧化鋰(250mg)的水(20毫升)溶液。溶液回流攪拌2小時，冷卻并將體積蒸發到一半。水溶液用乙醚洗滌，用檸檬酸酸化到pH值＝4，用DCM萃取。溶劑用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發，得到標題化合物，白色固體(0.65g)。
TLC Rf0.42(乙醚)實施例14-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸羥基酰胺將草酰氯(0.65ml)滴加到攪拌的中間體6(2.25g)與N，N-二甲基甲酰胺(39μl)的四氫呋喃(35ml)溶液中。所得混合物在氮氣保護下在室溫下攪拌大約3小時，同時真空除去溶劑。將甲苯(1×20ml，1×10ml)加入到殘余物中，然后在每次加入溶劑后均再次蒸發。向殘余物中加入四氫呋喃(27ml)，并把所得溶液在冰浴中冷卻，同時加入羥胺(1.5ml，50％w/w的水溶液)。允許混合物升溫至室溫并攪拌2.5小時。然后將反應混合物在大氣壓下蒸餾，以″加入并取出″的方式加入水(23.5ml)直到上部溫度＞65℃。將混合物冷卻到室溫，用氨水溶液把pH值調節到8-8.5。在室溫下攪拌過夜之后，通過過濾分離產物，用水(3×10ml)洗滌，然后在真空箱中干燥，得到標題化合物，類白色/淺棕色固體(1.98g)。
質譜m/z 467(M+1)+1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.72(m，4H)，1.98(m，4H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.46(m，2H)，3.65(m，2H)，4.67(m，1H)，7.17(d，2H)，7.65(d，2H)，8.87(brs，1H)，10.58(brs，1H)用類似的方法制備實施例24-[4-(3-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸羥基酰胺以實施例1的方式從中間體7(0.65克)制備得到標題化合物，淡棕色固體(450mg)。
TLC Rf0.44(7％的甲醇/二氯甲烷)質譜m/z 465(M-1)-
權利要求
1.式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物或者水合物 其中R1和R2可以相同或不同，各自為氫原子或CF3，CF2H或CFH2基團，條件是當R1或R2中的一個是氫原子時，另一個是CF3，CF2H或CFH2基團。
2.根據權利要求1的化合物，其中其中R1是氫原子，R2是CF3，CF2H或者CFH2基團。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2是氫原子，R1是CF3，CF2H或者CFH2基團。
4.一種化合物，其是4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-磺酰基甲基]四氫吡喃-4-羧酸羥基酰胺；及其鹽、溶劑化物或者水合物。
5.包含權利要求1-4的化合物和藥學上可接受的稀釋劑或者載體的藥物組合物。
6.根據權利要求1-4的化合物，用于治療癌癥，發炎，或者自身免疫性、感染性或者眼睛疾病。
7.根據權利要求1-4的化合物，用于治療移植物抗宿主反應，干癬，異位性皮炎，鼻炎，濕疹，系統性紅斑狼瘡，固體器官移植和囊性纖維化。
8.根據權利要求1-4的化合物，用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、牙周炎、骨吸收、細菌感染、大皰性表皮松解、腫瘤生長、血管生成、眼科疾病、視網膜病、哮喘、氣腫、支氣管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。
全文摘要
式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物或者水合物其中，R
文檔編號A61P37/08GK1568320SQ02820022
公開日2005年1月19日 申請日期2002年8月7日 優先權日2001年8月9日
發明者H·J·戴克, R·J·瓦特森 申請人:細胞技術研究及開發有限公司