專利名稱：一種止痙攣劑的間隔藥物釋出系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種能間隔地釋出奧昔布寧的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，在該系統中，奧昔布寧先脈沖式釋出一次，然后按一個或多個預定的時間間隔釋出。
背景技術：
第940,540號英國專利與第4870074號美國專利公開的氯化奧昔布寧，[α-環己基-α-羥基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-鹽酸丁炔酯]是一種具有中等抗膽堿，全身止痛與局部麻醉作用的向肌性止痙攣藥物。它的平滑肌松弛效果是基于神經肌肉接頭處末端的過程對抗(類罌粟堿作用)與封閉毒蕈堿型受體的抗膽堿作用的。氯化奧昔布寧已經臨床應用20年了，用于緩解無抑制與反射性神經性膀胱功能異常患者的排尿并發癥狀。
奧昔布寧口服后迅速在胃腸道中被吸收，不到一小時就開始發揮藥物作用。藥物作用的時間為3至6小時。其半衰期不到2小時。治療尿失禁時通常劑量為一日2至4次，每次服5mg片劑。這很難做到，因為這需要患者的嚴格遵守，而且成本效益不高。
采用讓奧昔布寧先即釋，然后按一個或多個預先確定的時間間隔脈沖式釋出一定劑量，無需再對尿失禁的治療多次服藥的奧昔布寧間隔藥物釋出系統這個概念在已有技術中是沒有的，也沒有在任何相關的現有技術文獻中提到過。
采用讓奧昔布寧先一次脈沖式釋出一定的量，然后讓一定量的奧昔布寧以一定的次數脈沖式釋出，以對尿失禁進行最佳治療的奧昔布寧間隔藥物釋出系統這個概念在已有技術中是沒有的，也沒有在任何相關的現有技術文獻中提到過。
第3,247,066(’066)號美國專利提出了一種控釋劑型，該劑型含一固體藥丸，覆蓋著可破裂的塑性、無毒、不溶、不能消化的薄膜包衣，該包衣對胃腸液無反應，能透水，藥丸含均勻分散于可吸水膨脹的膠體中的藥物，包衣的厚度與藥丸的可膨脹性使得在長期暴露在胃腸液中的情況下，水透過包衣擴散到藥丸中，使藥丸膨脹，產生超過包衣內聚強度的壓力，使包衣外裂，讓藥物從藥丸釋出到胃腸液中。但是，在’066號專利中公開并舉例說明的系統中所用的可膨脹的膠體是只能輕微至中等程度和速度膨脹的凝膠，不能為設計者提供在一定時間期間內脈沖式釋出一次所需的膨脹度。另外，該專利也沒有在其發明中提出用止痙攣藥作為治療類藥的問題。
第5,654,009(′009)號美國專利公開了一種肌內或皮下給藥的緩釋制劑，該制劑包括一個含藥物與水合膨脹聚合物組成的藥芯部分，以及包裹著藥芯的能被生物降解的高分子量物質構成的外膜。透過外層滲入藥芯的水使得此藥芯內的水合膨脹聚合物膨脹，導致外膜破裂。該系統聲稱對已有技術進行了改進，它能使外膜在預確的時間破裂。但是，′009號專利沒有特別提出，也不能在需要時在此后以較快的速率釋出藥物。另外，該專利也沒有在其發明中提出用止痙攣藥作為治療類藥的問題。
第5840754號美國專利公開了一種減少對病人的副作用發生率的方法，該方法是讓病人服用可24小時以上以受控、相同速率向其釋出奧昔布寧，控制所需的等離子體奧昔布寧濃度，并降低峰值等離子體濃度的奧昔布寧片劑。該專利告訴本技術領域的專業人員說脈沖式釋出奧昔布寧是不可取的。
我們發現了一種奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的間隔藥物釋出系統，該系統含(a)起初即釋奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的即釋組合物以及(b)按一個或多個預定時間間隔脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物。令人驚奇的是該間隔藥物釋出系統適合于尿失禁的一日兩次或一日一次的治療。
沒有已有技術文獻提到過這種能脈沖式釋出奧昔布寧，可用于尿失禁的一日兩次或一日一次治療的間隔藥物釋出系統。
發明目的本發明的一個目的是提供一種能進行一日兩次或一日一次治療的奧昔布寧間隔藥物釋出的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，也即奧昔布寧先即釋，然后按一個或多個預定時間間隔脈沖式釋出一定劑量的間隔藥物釋出系統。
更具體地說，本發明的具體目的是提供一種能按程序，按預定時間間隔按一定的次數脈沖式釋出一定量的奧昔布寧，以對尿失禁的進行最佳治療的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。
附圖的簡單說明
圖1表示了服用本發明的氯化奧昔布寧的間隔藥物釋出系統的一個實施例后，與服用市售的Ditropan XL產品后的等離子體濃度與時間的關系。
發明的詳細說明本發明公開了一個奧昔布寧間隔藥物釋出系統的新概念。本發明的間隔藥物釋出系統通過在間隔一定時間脈沖式釋出一定量的奧昔布寧而讓患者服用一個單劑便可在12至24小時以上保持有治療效果的奧昔布寧等離子體濃度。避免了患者必須在這段時間內多次服藥的情況。
本發明特別是提供了一種含立即脈沖式釋出一次奧昔布寧的即釋組合物以及按預定時間間隔脈沖式釋出一次奧昔布寧的一個或多個定時脈沖式釋出組合物的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。
更具體地說，本發明提供了一種止痙攣劑的間隔藥物釋出系統，該系統包括(a)含奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的即釋組合物；(b)在預先確定的時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物；以及(c)還可以包括上述(b)所定義的，并以在與(b)所定義的預定時間不同的預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物。
本發明的間隔藥物釋出系統含一日兩次或一日一次治療上有效的量的奧昔布寧。氯化奧昔布寧的含量以約2.5mg至30mg為較好，以約5mg至15mg為更好。
即釋與定時脈沖式釋出組合物中的奧昔布寧的用量可以是相同的。例如，在含15mg氯化奧昔布寧的間隔藥物釋出系統的具體實施例中，可以在即釋組合物中含5mg，在第一預定時間釋出5mg的第一次脈沖式釋出組合物中含5mg，在第二預定時間釋出5mg的第二次脈沖式釋出組合物中含5mg。
即釋與定時脈沖式釋出組合物中的奧昔布寧的用量可以是不同的。例如，在含10mg氯化奧昔布寧的間隔藥物釋出系統的具體實施例中，可以在即釋組合物中含2.5mg，在第一預定時間釋出4mg的第一次脈沖式釋出組合物中含4mg，在第二預定時間釋出3.5mg的第二次脈沖式釋出組合物中含3.5mg。
間隔藥物釋出系統可以設計成最初釋出預定量的奧昔布寧，然后按一定的時間間隔提供最佳治療。奧昔布寧脈沖式釋出次數是可以選擇以對治療進行優化的。因此，本發明的間隔藥物釋出系統可為優化治療方便靈活地提供所需的奧昔布寧等離子體濃度。
即釋組合物是本技術領域里公知的，本發明的間隔藥物釋出系統的即釋組合物可以用公知的組合物。同樣地，定時脈沖式釋出組合物也可以用公知的組合物，但是以用下面將要說明的本發明的優選實施例的組合物為佳。
本發明的優選止痙攣劑間隔藥物釋出系統包括(a)含奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的即釋組合物；(b)含由奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽，從周圍環境中吸水后至少膨脹至其體積兩倍的膨脹劑，以及還可有誘導滲透的水溶性化合物組成的藥芯；以及包裹著藥芯，其選用的材料與用量能使包衣破裂或在預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的包衣劑組成的定時脈沖式釋出組合物；以及(c)還可以包括上述(b)所定義的，并以在與(b)所定義的預定時間不同的預定時間左右脈沖式釋出奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物。
優選與最優選實施例本發明的優選定時脈沖式釋出組合物包括由奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽，膨脹劑，以及還可有誘導滲透的水溶性化合物組成的藥芯，以及包裹著藥芯的包衣，從藥芯周圍吸收液體后能膨脹，包衣破裂，在預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽。本發明的優選定時脈沖式釋出組合物的包衣能以可靠的方式破裂。在用USP I型與II型裝置，以約50rpm至約100rpm的轉速，在37±0.5℃的水介質中對片劑進行USP溶解試驗時，36片片劑中的36片，包衣都破裂，在預定時間左右脈沖式釋出了一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽。另外36片片劑中的36片在預定時間的約±50％破裂。
“脈沖式釋出一次”是指在用標準體外試驗方法試驗時，沒有對治療上的活性成分專門設計成慢釋、緩釋、控釋或減速釋出的，作為傳統片劑或膠囊特征的釋出。例如，在一個脈沖式釋出的預定時間為約4小時的具體實施例中，“脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽”就是在用USP II型裝置，以50rpm的轉速，在37±0.5℃，pH4.5的醋酸鹽緩沖劑中對片劑進行USP溶解試驗時，在3小時45分釋出的活性成分不超過10％，至少70％的活性成分在包衣破裂后2小時，就是在溶解試驗開始后6小時左右釋出。
本發明的優選組合物可用的膨脹劑是從親水聚合物中選出的。親水聚合物可用來源于植物，動物，礦物或人工合成。適合用于本發明的可膨脹的聚合物包括(A)纖維素衍生物，如C1-4烷基纖維素，象甲基纖維素，乙基纖維素；羥基C1-4烷基纖維素，象羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素等等，羥基C1-4烷基C1-4烷基纖維素，象羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素等等；羧基C1-4烷基纖維素，象羧甲基纖維素，羧乙基纖維素和其堿鹽等等，(B)乙烯吡咯烷酮聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮等等，(C)乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯的共聚物，(D)植物、動物、礦物或合成膠，如(i)從海洋植物獲得的瓊脂，藻酸鹽，角叉菜，帚叉藻聚糖膠，(ii)從地面植物被獲得的瓜兒豆膠，阿拉伯膠，黃蓍膠，刺梧桐膠，刺梧豆膠，(iii)微生物多聚糖，如右旋糖苷，結冷膠，鼠李膠，維藍(welan)樹膠，黃原膠，以及(iv)合成或半合成膠，如藻酸丙二醇酯，羥丙基瓜兒豆膠以及改性淀粉如甘醇酸淀粉鈉。本發明所用的膨脹劑以用上述物質的結合為佳。兩種物質的結合往往可使膨脹受控，讓包衣或藥芯在口服釋出系統后預定的時間破裂。
本發明可用的膨脹劑可含一種或多種可膨脹的親水聚合物。聚合物的用量或相對比例可有很大的不同。但是，藥芯要有足夠的材料在吸水后產生超過包裹著藥芯的包衣內聚力的膨脹壓力。聚合物以用干燥狀態的或具有足夠的吸水能力的形式為較佳。可用作本發明的定時脈沖式釋出組合物的膨脹劑的可膨脹的親水聚合物的例子有乙烯吡咯烷酮聚合物，如聚維酮，或交聯聚乙烯吡咯烷酮，如交聚維酮；纖維素與纖維素衍生物，如微晶纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧基烷基纖維素，或交聯羧基烷基纖維素以及它們的堿鹽；甘醇酸淀粉鈉，淀粉與淀粉衍生物，離子交換樹脂，及其混合物。
所用的膨脹劑以含能很好膨脹但不會形成硬凝膠的膨脹劑為較佳，可從包括交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮與甘醇酸淀粉鈉等一組物質中選出。
交聯羧基烷基纖維素的堿鹽，即交聯羧甲基纖維素鈉，也叫croscarmellosesodium或Ac-Di-Sol，可由市售的產品獲得，為商標名為Nymcel ZSX，，PharmacelXL，Primellose或Solutab的產品。可用的膨脹劑的用量依定時脈沖式釋出包衣破裂所需的時間，藥芯中其他成分的性質與用量，以及包衣的組成情況與厚度而定。一般說來，交聯羧甲基纖維素鈉用作聚合物膨脹劑時的用量為藥芯重量的約1％至約95％，以藥芯重量的約2％至約40％為較好，以藥芯重量的約5％至約20％為更好。
乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，也叫聚維酮，是一種人工合成聚合物，主要含線性1-乙烯基--2-吡咯烷酮基團，其聚合程度決定聚合物不同的分子量，分子量在2500至3,000,000道爾頓之間。PVP可由市售的產品獲得，為商標名為Kollidon(巴斯夫公司)，Plasdone和Peristone(通用苯胺公司)的產品。PVP根據其水溶液的粘度分成不同等級。市售的不同等級的PVP有PVP K-12，PVP K-15，PVP K-17，PVP K-25，PVP K-30，PVP K-60，PVP K-90以及PVP K-120。上述術語中的K值是從PVP水溶液的粘度算出的，是與水的粘度相對而言的。交聚維酮或交聯PVP，是一種N-乙烯基--2-吡咯烷酮的人工合成交聯均聚物，也可以用作可膨脹的親水聚合物。可由市售的產品獲得，為Kollidon CL和Polyplasdone XL，分子量高于1,000,000道爾頓。交聚維酮用作可膨脹的親水聚合物時的用量為藥芯重量的約2％至約5％。用作可膨脹的親水聚合物的乙烯吡咯烷酮聚合物以PVP K-30為較佳，平均分子量為50,000道爾頓。其用量是藥芯重量的約0.5％至約5％，以藥芯重量的約1％至約2％為較佳。
甘醇酸淀粉鈉是羧甲基淀粉醚的鈉鹽，也可以用作聚合物膨脹劑。其分子量在500,000至1,000,000道爾頓之間，可由市售的產品獲得，為Explotab與Primojel。在本發明中，甘醇酸淀粉鈉的用量可為藥芯重量的約0.5％至約40％，以藥芯重量的約2％至約40％為較好，以藥芯重量的約2％至約10％為更好。
定時脈沖式釋出組合物中的藥芯最好有吸水劑。這里所說的吸水劑含義比傳統的吸水劑廣，包括能通過任何合適的機制，最好是通過傳統的吸水劑的毛細管作用，將水分導引至藥芯的任何藥物賦形劑。適合于用作定時脈沖式釋出組合物的吸水劑的材料包括，但不限于，二氧化硅膠，高嶺土，二氧化鈦，熔融二氧化硅，氧化鋁，十二烷基硫酸鈉，微晶纖維素，低分子量聚乙烯吡咯烷酮，膨潤土，硅酸鎂鋁等等。本發明的止痙攣劑間隔藥物釋出系統的定時脈沖式釋出組合物不用吸水劑也可以優化而取得可靠的破裂方式。但是，使用吸水劑使得獲得可靠破裂方式的優化任務簡單易行。
在優選實施例中用作吸水劑的微晶纖維素(MCC)是由微晶形式的約250個葡萄糖分子組成的鏈構成的，主要含純纖維原料經礦物酸水解除去非晶部分后余下的晶體部分。MCC平均分子量為約36,000道爾頓，有各種等級的，其體積密度，粒子大小，水分含量均不同。可由市售的產品獲得，為商標名為Vivapur，Avicel，Vivacel，Emcocel，Fibrocel與Tabulose的產品。在定時脈沖式釋出組合物的更優選的實施例中使用的Avicel PH101的平均粒子大小為50μm，即1％或更少的粒子會留在60#的篩里(由ASTM定義的，美國試驗與材料協會)，30％或更少的粒子會留在200#的篩里(ASTM定義的)，含水≤5％，Avicel PH102平均粒子大小為100μm，即8％或更少的粒子會留在60#的篩里(美國試驗與材料協會，ASTM定義的)，45％或更多的粒子會留在200#的篩里(ASTM定義的)，含水≤5％。
吸水劑最好是包含微晶纖維素(MCC)與二氧化硅膠的混合物。在采用造粒技術的本發明的優選實施例中，MCC添加在粒子內，也添加在粒子外，其用量為藥芯重量的約30％至約90％，添加在粒子內，以藥芯重量的約40％至60％為較好，并與二氧化硅膠一起添加在粒子外，以藥芯重量的約1％至10％為較好，以藥芯重量的約2％至5％更好。
適合誘導滲透的水溶性化合物，即誘導劑或滲透劑，一般是在藥物本身不具備足夠的滲透壓力以從周圍吸入液體時用在定時脈沖式釋出組合物的藥芯里的。可用于定時脈沖式釋出組合物的藥芯的滲透劑包括藥典中所指的所有醫藥上可接受的，藥物學上惰性的水溶性化合物，如美國藥典與雷明頓(Remington)的“科學與醫藥實踐”，第20版；里賓卡特·威廉斯與威爾金斯，費城(2000)。醫藥上可接受的水溶性無機或有機酸鹽類，或高水溶性的非離子有機化合物，例如碳水化合物如蔗糖，氨基酸通常就很好。用來誘導滲透的滲透劑的例子包括無機鹽，如氯化鎂或硫酸鎂，氯化鋰、鈉、鉀，磷酸氫鋰、鈉、鉀，磷酸氫二鋰、鈉、鉀，有機酸鹽，如醋酸鈉、鉀，琥珀酸鎂，安息香酸鈉，檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉；碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，樹膠醛糖，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖， 蔗糖，麥芽糖，乳糖，蜜三糖，水溶性氨基酸如甘胺酸，亮氨酸，丙氨酸，或蛋氨酸等等，及其混合物。滲透劑的用量依所用的特定滲透劑而定，可以為藥芯重量的約1％至約60％。
除了上述成分外，定時脈沖式釋出組合物的藥芯還可以含醫藥上可接受的賦形劑，如粘合劑，分裂劑，潤滑劑等等。通常使用的粘合劑的例子有淀粉，凝膠，糖，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜與乳糖；阿拉伯樹膠，藻酸鈉，纖維素衍生物，如甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素等等；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，維格姆(Veegum)凝膠，聚乙二醇，蠟類等等。可用于定時脈沖式釋出組合物的潤滑劑的例子包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋁，硬脂酸，氫化植物油，二氧化硅膠，聚乙二醇，纖維素衍生物，如羧甲基纖維素及其堿鹽，或其混合物。憎水或不溶于水的潤滑劑可降低藥芯的吸水性，而親水或水溶性的潤滑劑則不會，所以最好使用它們。更優選的潤滑劑是二氧化硅膠。可以用二氧化硅膠與硬脂酸鎂的混合物作為優選的潤滑劑。更優選的實施例采用微晶纖維素與二氧化硅膠的結合作為吸水劑，二氧化硅膠同時又起潤滑劑的作用。二氧化硅膠可由市售的產品獲得，為德固薩—赫斯(Degussa-Huls)，立邦(Nippon)以及費舍爾(Fischer)公司生產的Aerosil。二氧化硅膠以Aerosil 200為較佳，其外表面積約為200m2/g。硅膠的用量可以為藥芯重量的約0.5％至約5％。
包裹著藥芯的包衣實質上是藥物不能滲透的，口服釋出系統后在預定的時間破裂前不會實質性地釋出藥物。本發明可用的包衣劑是從水溶性聚合物，憎水化合物，親水非聚合化合物，親水聚合物等構成的一組物質中選出的，可以來源于植物，動物，礦物或人工合成。合適的包衣劑至少有纖維素衍生物，如苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基乙基纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素，微晶纖維素，角叉菜，或其混合物等等；甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸的陰離子與陽離子聚合物，甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸酯與丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚鄰苯二酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)，蠟，如蜂蠟，巴西棕櫚蠟等等，單硬脂酸丙三醇，硬脂酸，棕櫚酸，單棕櫚酸丙三醇，鯨蠟醇等等，或其混合物。這里所用的包衣劑這個詞還包括用于包衣組合物內，本領域專業人員公知的增塑劑。增塑劑可以是低分子量的化合物或本身就是聚合物。包衣劑最好包括至少兩種包衣劑的混合物。可以通過改變兩種或多種包衣劑的比例來改變奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽類從定時釋出組合物釋出的時間。包衣劑最好為不溶于水的聚合物與從水溶性增塑劑及水溶性聚合物中選出的水溶性化合物的混合物。在本發明的一個優選實施例中，用了乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素(HPMC)的混合物作為包衣劑。乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素混合物最好有適合于在口服釋出系統后在預定的時間造成包衣開口的比例。這兩種聚合物乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的比以乙基纖維素羥丙基甲基纖維素為約0∶20至約20∶0為較好，以這兩種聚合物按乙基纖維素羥丙基甲基纖維素等于約4∶1至約2∶1的比例使用為更好。
本發明的一個更優選的實施例是一種間隔藥物釋出系統，包括口服后30分鐘釋出奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的即釋組合物，在口服后的預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的第一定時脈沖式釋出組合物。釋出時間范圍在3至6小時之間，以及在口服后的預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的第二定時脈沖式釋出組合物，釋出時間范圍在6至10小時之間。在一個特別優選的實施例中，在0小時，3至6小時與6至10小時，每次奧昔布寧的釋出量分別為間隔藥物釋出系統中奧昔布寧總重量的33.33％。在另一個優選實施例中，在0小時，3至6小時與6至10小時，每次奧昔布寧的釋出量分別為間隔藥物釋出系統中奧昔布寧總重量的25％，40％與35％。
在本發明的一個特別優選的實施例中，定時脈沖式釋出組合物的藥芯含下列成分
表1
還可以有其他醫藥賦形劑。
表1所示的定時脈沖式釋出組合物的藥芯可以由含乙基纖維素羥丙基甲基纖維素的重量比為約4∶1至約2∶1，最好為3∶1的混合物的包衣劑組成的包衣所包裹。包衣劑的用量可以是藥芯重量的約12至15％，以在約4小時的時候脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽。另外，包衣劑的用量也可以是藥芯重量的約18至22％，以在約8小時的時候脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽。在一個非常優選的實施例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的間隔藥物釋出系統具有即釋組合物，4小時脈沖式釋出一次的第一定時脈沖式釋出組合物，以及8小時脈沖式釋出一次的第二定時脈沖式釋出組合物。
本發明的止痙攣劑間隔藥物釋出系統可以用本領域專業人員公知的方法進行制備。定時脈沖式釋出組合物傳統的公知方法制備成包衣片或包衣丸或包衣粒。即釋組合物可以用傳統的公知方法制備成物理上單獨的系統組成成分，例如單獨的或物理上分開的藥粉，粒子，藥丸或片劑。或者，即釋組合物可以制備成定時脈沖式釋出組合物的一層，做成夾層或包裹著定時脈沖式釋出藥芯包衣的包裹層。如組合物作為一層或包裹著定時脈沖式釋出藥芯的包裹層時，它可以用本領域專業人員公知的傳統技術制備，如粉末夾層或壓縮包衣。也可以將活性成分溶解于合適的溶劑，噴灑在包衣的藥芯上形成即釋層。
下列例子并不對發明范圍進行限制，而是用來對其進行說明的。
例1用下面表2所示的配方制備本發明的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。
表2
用下面說明的方法制備即釋片劑的藥芯，在預定的4小時時釋出奧昔布寧的片劑以及在預定的8小時時釋出奧昔布寧的片劑。
用合適的篩將氯化奧昔布寧，Avicel PH 101，乳糖一水合物以及交聯羧甲基纖維素鈉過篩，在高速混合造粒機中混合。用10％的淀粉糊將干燥的混合粉末造粒，然后用費茲(fitz)研磨機對濕混合物進行研磨。將這樣制得的粒子進行干燥到含水分3-4％。在費茲(fitz)研磨機中研磨干燥粒子，讓其過1.55mm的篩，然后用#16篩(美國試驗與材料協會，ASTM定義的)將粒子過篩。然后將這些氯化奧昔布寧粒子與Avicel PH102，二氧化硅膠，硬脂酸鎂混合，用圓形沖孔在旋轉壓縮機內對這樣制得的經潤滑的混合物進行壓縮。
即釋片劑藥芯不被包衣，而按預定時間間隔釋出的片劑藥芯則用下面表3給出的包衣組合物進行包衣。
表3
用乙基纖維素與HPMC E50在二氯甲烷與甲醇混合物中的溶液在傳統的包衣盤中對片劑藥芯進行包衣。當片劑包衣達到使藥芯重量增加13-14％時便可制得在預定時間4小時左右釋出奧昔布寧的片劑，當片劑包衣達到使藥芯重量增加20％時便可制得在預定時間8小時左右釋出奧昔布寧的片劑。
將一個即釋片劑，一個在預定時間4小時左右釋出奧昔布寧的片劑，以及一個在預定時間8小時左右釋出奧昔布寧的片劑放進一個硬膠囊，便可提供奧昔布寧的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。
例2用下面表4所示的配方制備本發明的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。
表4
用例1說明的制備方法制備即釋片劑的藥芯，在預定的4小時時釋出奧昔布寧的片劑以及在預定的8小時時釋出奧昔布寧的片劑。
即釋片劑藥芯不包衣，而按預定時間間隔釋出的片劑藥芯則用下面表5給出的包衣組合物進行包衣。
表5
用乙基纖維素與HPMC E50在二氯甲烷與甲醇混合物中的溶液在傳統的包衣盤中對片劑藥芯進行包衣。當片劑包衣達到使藥芯重量增加13-14％時便可制得在預定時間4小時左右釋出奧昔布寧的片劑，當片劑包衣達到使藥芯重量增加20％時便可制得在預定時間8小時左右釋出奧昔布寧的片劑。
將一個即釋片劑，一個在預定時間4小時左右釋出奧昔布寧的片劑，以及一個在預定時間8小時左右釋出奧昔布寧的片劑放進一個硬膠囊。用USP II型裝置，以50rpm的轉速，在37±0.5℃、pH4.5的醋酸鹽緩沖劑中對膠囊進行USP溶解試驗。奧昔布寧釋出的情況見下表6。
表6
例3對本發明的止痙攣劑間隔藥物釋出系統(氯化奧昔布寧10mg TR膠囊)以及市售的氯化奧昔布寧緩釋片劑(Ditropan XL，10mg片劑)的生物有效性進行研究。對上述藥物在同樣的試驗環境下進行單劑，開放標簽，隨機的，比較和雙向藥物動力學研究，清理期間為14天。
用氯化奧昔布寧(SPARC公司，孟買)10mg膠囊作為試驗產品，Ditropan XL(阿爾扎(Alza)公司，美國，批號TF 332，失效日期2002年5月)10mg片劑作為對照產品。
藥物動力學評估是根據血樣中測得的氯化奧昔布寧等離子體濃度進行的。對試驗產品和對照產品，血樣都是在服藥前與服用藥物2，4，5，6，7，8，9，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，14，24，36與48小時時取的。
6名健康的男性志愿者參加了研究，所有的人都完成了雙向交叉研究。試驗對象服藥前一夜與服藥后4小時未進食。服藥前2小時與服藥后2小時禁止喝水。服藥后4小時與8小時以及此后的適當時間供給標準餐。兩段時間的餐飲相同。
試驗對象在為進行試驗禁食一夜后，室溫下口服單劑含氯化奧昔布寧10mg的膠囊(試驗產品)，單劑Ditropan XL 10mg片劑(對照產品)以及240毫升水。
對不同時間點采集的血樣進行奧昔布寧的等離子體濃度測定，求出6人的平均值。數據見下表7。等離子體濃度與時間的關系見附圖1。
表7
雖然本發明是參照具體的實施例來進行描述的，這只是為了說明，不能認為是對發明范圍的限制。
權利要求
1.一種止痙攣劑的間隔藥物釋出系統，其特征是包括(a)含奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的即釋組合物；(b)在預先確定的時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物；以及(c)還可以包括上述(b)所定義的，并以在與(b)所定義的預定時間不同的預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物。
2.一種止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包括(a)含奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的即釋組合物；(b)含由奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽，從周圍環境中吸水后至少膨脹至其體積兩倍的膨脹劑，以及還可有誘導滲透的水溶性化合物組成的藥芯；以及包裹著藥芯，其選用的材料與用量能使包衣破裂，在預定時間左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的包衣劑的定時脈沖式釋出組合物；以及(c)還可以包括上述(b)所定義的，并以在與(b)所定義的預定時間不同的預定時間左右脈沖式釋出奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的定時脈沖式釋出組合物。
3.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是膨脹劑是從交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮與甘醇酸淀粉鈉等一組物質中選出。
4.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包衣劑是至少兩種包衣劑的混合物。
5.根據權利要求4所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包衣劑為不溶于水的聚合物與從水溶性增塑劑及水溶性聚合物中選出的水溶性化合物的混合物。
6.根據權利要求5所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包衣劑是乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物。
7.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是膨脹劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
8.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是定時脈沖式釋出組合物還包括吸水劑。
9.根據權利要求8所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是吸水劑是從微晶纖維素與二氧化硅膠或其混合物構成的一組物質中選出的。
10.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是藥芯包括下列成分
還可以包括其他醫藥上可接受的賦形劑。
11.根據權利要求10所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包裹著藥芯的包衣由含乙基纖維素∶羥丙基甲基纖維素的重量比為約4∶1至約2∶1的乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素混合物組成。
12.根據權利要求11所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是的包衣劑的用量是藥芯重量的約12至15％，使得預定的釋出時間約為4小時。
13.根據權利要求11所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是的包衣劑的用量是藥芯重量的約18至22％，使得預定的釋出時間約為8小時。
14.根據權利要求2所述的止痙攣劑間隔藥物釋出系統，其特征是包括(a)含奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的即釋組合物；(b)在4小時左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的第一定時脈沖式釋出組合物；(c)以及在8小時左右脈沖式釋出一次奧昔布寧或其醫藥上可接受的鹽的第二定時脈沖式釋出組合物。
全文摘要
本發明提供一種含即釋組合物與定時脈沖式釋出組合物，最初脈沖即釋出一次并在預定的時間間隔再脈沖式釋出一定量奧昔布寧，以提供最佳治療的止痙攣劑間隔藥物釋出系統。該系統適用于對尿失禁進行一日兩次或一日一次的治療。
文檔編號A61P23/02GK1564691SQ02819797
公開日2005年1月12日 申請日期2002年10月8日 優先權日2001年10月8日
發明者迪里普·桑迪拉·桑維, 阿西詩·普拉巴喀·曼格瑞, 亞首亞扎·如普斯寧·佐洛 申請人:太陽醫藥工業有限公司