作為nmda拮抗劑的被取代的1,2,3,4－四氫喹啉－2－羧酸衍生物的鹽的制作方法

專利名稱：作為nmda拮抗劑的被取代的1,2,3,4－四氫喹啉－2－羧酸衍生物的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的鹽；涉及它們的制備方法；涉及含有這些化合物的藥物；以及它們?cè)谥苽溆糜谔囟ㄟm應(yīng)征的藥物，特別是治療疼痛的藥物方面的用途。
慢性和非慢性疼痛病癥的治療在醫(yī)學(xué)上極為重要。全世界范圍內(nèi)都存在著對(duì)于慢性或非慢性疼痛疾病個(gè)體化患者靶向治療的高效疼痛治療的需求，這可以理解為是對(duì)患者疼痛的成功和令人滿意的治療的需求。最近在應(yīng)用止痛劑或在疼痛的基本研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的大量科學(xué)研究證明了這一點(diǎn)。
傳統(tǒng)類阿片如嗎啡是治療劇痛的高效藥物。但其應(yīng)用受到已知副作用的限制，例如呼吸不暢、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘和耐量的發(fā)展。并且它們對(duì)神經(jīng)病性疼痛或偶然性疼痛，特別是腫瘤患者的疼痛不太有效。
類阿片通過(guò)與屬于所謂的G蛋白偶聯(lián)受體家族的膜基受體(membrane-based receptors)結(jié)合而發(fā)揮其止痛作用。現(xiàn)在這些受體的亞型的生物化學(xué)和藥理學(xué)特征喚起了這樣的期望，即特定亞型的類阿片具有不同的作用/副作用曲線，例如嗎啡的作用/副作用曲線。進(jìn)一步的藥理學(xué)研究由此提出了這些類阿片受體的可能存在的幾種亞型(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)。
此外，存在在疼痛發(fā)展和傳遞系統(tǒng)中起著重要作用的其它的受體和離子通道。NMDA離子通道在這里特別重要，因?yàn)榇蟛糠滞挥|的連通都經(jīng)過(guò)它。神經(jīng)元細(xì)胞與其環(huán)境間的鈣離子通道受該交換控制。
膜片鉗術(shù)的發(fā)展獲得了關(guān)于離子通道選擇性物質(zhì)的生理學(xué)意義的知識(shí)。這樣可以明確證實(shí)NMDA拮抗劑對(duì)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)向通量的作用。還顯示這些物質(zhì)具有獨(dú)立的抗疼痛的可能(例如氯胺酮)。這里作用機(jī)理與例如鴉片劑大不相同是很重要的，因?yàn)镹MDA拮抗劑在疼痛傳導(dǎo)期間直接干涉決定性的細(xì)胞的鈣平衡。這使得第一次成功治療神經(jīng)病性疼痛成為可能。
在文章J.Med.Chem.(1992)35，1954-1968；J.Med.Chem.(1992)35，1942-1953和Med.Chem.Res.(1991)1，64-73以及專利申請(qǐng)EP386839、WO 97/12879 A1、WO 98/07704 A1和WO 98/42673 A1中已經(jīng)描述了包括四氫喹啉衍生物的各種NMDA拮抗劑。所述參考文獻(xiàn)，特別是專利申請(qǐng)給出了大量可能的適應(yīng)征，包括疼痛治療。但是，這些物質(zhì)的功效和應(yīng)用仍有待改進(jìn)，所以存在對(duì)其它物質(zhì)的需求。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供止痛有效物質(zhì)，特別是NMDA拮抗劑，該物質(zhì)適用于治療疼痛，特別是包括慢性和神經(jīng)病性疼痛。而且，這些物質(zhì)應(yīng)具有最小的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴、呼吸不暢或便秘。
因此，本發(fā)明提供通式I的所示形式的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，或者它們的酸或它們的堿，或者它們的鹽，特別是生理學(xué)上可接受的鹽，或者它們的溶劑合物，特別是水合物，尤其是它們的生理學(xué)上可接受的與陽(yáng)離子或堿的鹽或者與陰離子或酸的鹽，任選它們的外消旋物或它們的純立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的混合物，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物
其中或者R1和R2一起形成各自單取代或多取代或未取代的下列各式-(CH2)n-，其中n＝3-10，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-O-CH2-CH2-，
或 X＝O、SR3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N、S或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R4選自R4a或ZR4a，其中Z表示分別為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基(adamantyl)，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；SR10，其中R10選自各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；或者R15和R16或者R16和R17一起形成飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；或者R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18選自H；F；Cl；Br；I；OH；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，條件是如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-或 并且R3為(-)-對(duì)_烷-3-醇，特別是薄荷醇或冰片，則R7不為Cl，
R5、R6和R8不同時(shí)為H，如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3為CH3，則R7不為H、Cl或OCH3，R5、R6和R8不同時(shí)為H，如果R1b和R2a一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3為H，則R7不為OCH3或C(O)NH2，R5、R6和R8不為H，R5和R7不為CH3且R6和R8不為H，或者R5不為OCH3且R6、R7和R8不同時(shí)為H，或者如果R1b和R2a一起形成 或-O-CH2-CH2-，并且R3為C2H5，則R7不為H、Cl、CH3、OCH3或NO2且R5、R6和R8不為H，或者R5不為NO2且R6、R7和R8不同時(shí)為H；或者R1選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；單取代或多取代或未取代的烷基芳基；以及單取代或多取代或未取代的芳基；OR19、SR19或SO2R19，其中R19選自各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基、芳基、烷基雜芳基或雜芳基；R2選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基，其中如果R2為苯基，則R1必須為芳基、O-芳基或S-芳基；R3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N、S或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R4選自R4a或ZR4a，其中Z表示分別為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；SR10，其中R10選自各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；
C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；
或者R15和R16或者R16和R17一起形成飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；或者R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18選自H；F；Cl；Br；I；OH；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，條件是如果R4、R6、R7和R8為H，則·R1不為CH3，R3不為H或CH3，且R2和R5不同時(shí)為H；或·R1不為未取代的苯基，R3不為C2H5，且R2和R5不同時(shí)為H；如果R4、R5、R6和R8為H，則·R1不為S-苯基，R2不為H，R7不為Cl且R3不同時(shí)為CH3；或·R1不為S-2-吡啶基，R2不為CH3，R7不為OCH3且R3不同時(shí)為-CH3-CH＝CH2；或者如果R2、R4、R5和R7為H且R6和R8為Cl，則·R1不為二氧雜環(huán)戊烷(dioxalane)，且R3不同時(shí)為-CH2-CH2-OH。
本發(fā)明的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物或其鹽具有顯著的止痛作用，也是選擇性攻擊甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的NMDA拮抗劑。
本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)烷基或環(huán)烷基應(yīng)理解為是指可不被取代或被單取代或多取代的飽和和不飽和(但不是芳族)、支鏈、直鏈和環(huán)狀烴。C1-2-烷基是C1-或C2-烷基，C1-3-烷基是C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基是C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。還有，C3-4環(huán)烷基是C3-或C4-環(huán)烷基，C3-5環(huán)烷基是C3-、C4-或C5-環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基是C3-、C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基是C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基是C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環(huán)烷基，C4-5環(huán)烷基是C4-或C5-環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基是C4-、C5-或C6-環(huán)烷基，C4-7環(huán)烷基是C4-、C5-、C6-或C7-環(huán)烷基，C5-6環(huán)烷基是C5-或C6-環(huán)烷基，C5-7環(huán)烷基是C5-、C6-或C7-環(huán)烷基。“環(huán)烷基”還包括其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子被雜原子S、N或O置換的飽和環(huán)烷基。但是，“環(huán)烷基”還特別包括環(huán)中沒(méi)有雜原子的單不飽和或多不飽和環(huán)烷基，優(yōu)選包括單不飽和環(huán)烷基，條件是該環(huán)烷基不是芳族系列。所述烷基或環(huán)烷基優(yōu)選甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，還包括金剛烷基、CHF2、CF3或CH2OH，以及吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷或二氧雜環(huán)己烷。
在烷基和環(huán)烷基的上下文中，在本發(fā)明術(shù)語(yǔ)中的“取代”應(yīng)理解為是指氫原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代的”基團(tuán)應(yīng)理解為是指相同或不同的取代基在不同原子和同一原子上多次取代，例如在同一碳原子上取代三次，如CF3，或者在不同位置上取代三次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。特別優(yōu)選的取代基為F、Cl和OH。
“(CH2)3-6”應(yīng)理解為是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，“(CH2)1-4”應(yīng)理解為是指-CH2、-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基應(yīng)理解為是指具有至少一個(gè)芳環(huán)但只在一個(gè)環(huán)中沒(méi)有雜原子的環(huán)系。例子有苯基、萘基、fluoroanthenyl、芴基、四氫化萘基或二氫化茚基，特別是9H-芴基或蒽基，這些基團(tuán)可以是未取代或單取代或多取代的。
雜芳基應(yīng)理解為是指具有至少一個(gè)不飽和環(huán)的雜環(huán)系，該環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子，并且也可以是單取代或多取代的。雜芳基的例子有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環(huán)、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。
在芳基和雜芳基的上下文中，被取代應(yīng)理解為是指所述芳基或雜芳基被下述基團(tuán)取代R22、OR22、鹵素(優(yōu)選F和/或Cl)、CF3、CN、NO2、NR23R24、C1-6-烷基(飽和的)、C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷基或C2-6-亞烷基。
基團(tuán)R22為H、C1-10-烷基(優(yōu)選C1-6-烷基)、芳基或雜芳基或者經(jīng)由C1-3-亞烷基連接的芳基或雜芳基，對(duì)于這些芳基和雜芳基來(lái)說(shuō)，其自身被芳基或雜芳基取代是不可能的；基團(tuán)R23和R24相同或不同，為H、C1-10-烷基(優(yōu)選C1-6-烷基)、芳基或雜芳基或者經(jīng)由C1-3-亞烷基連接的芳基或雜芳基，對(duì)于這些芳基和雜芳基來(lái)說(shuō)，其自身被芳基或雜芳基取代是不可能的；或者基團(tuán)R23和R24一起為CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR25CH2CH2或(CH2)3-6；并且基團(tuán)R25為H、C1-10-烷基(優(yōu)選C1-6-烷基)、芳基或雜芳基或者經(jīng)由C1-3-亞烷基連接的芳基或雜芳基，對(duì)于這些芳基和雜芳基來(lái)說(shuō)，其自身被芳基或雜芳基取代是不可能的。
“鹽”應(yīng)理解為是指本發(fā)明的活性成分的任何形式，其呈現(xiàn)為離子(這里通常為陰離子)形式、或者帶電荷、與抗衡離子(這里通常為陽(yáng)離子)偶合的形式或者是溶液形式。這應(yīng)理解為包括活性成分與其它分子和離子的絡(luò)合物，特別是經(jīng)由離子相互作用而絡(luò)合的絡(luò)合物。
在本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)中，“與陽(yáng)離子或堿的生理學(xué)上可接受的鹽”應(yīng)理解為是指至少一種本發(fā)明化合物——通常為(脫質(zhì)子)酸——作為陰離子與至少一種優(yōu)選為無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的陽(yáng)離子形成的鹽，該鹽是生理學(xué)上可接受的，特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物是生理學(xué)上可接受的。特別優(yōu)選的鹽是堿金屬和堿土金屬以及NH4+的鹽，最優(yōu)選的鹽是一鈉鹽或二鈉鹽、一鉀鹽或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
在本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)中，“與陰離子或酸的生理學(xué)上可接受的鹽”應(yīng)理解為是指至少一種本發(fā)明化合物——通常為脫質(zhì)子的，例如在氮上脫質(zhì)子——作為陽(yáng)離子與至少一種陰離子形成的鹽，該鹽是生理學(xué)上可接受的，特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物是生理學(xué)上可接受的。在本發(fā)明術(shù)語(yǔ)中，應(yīng)理解為特別是指與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽，即所討論的活性成分與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，該鹽是生理學(xué)上可接受的，特別是當(dāng)用于人和/或哺乳動(dòng)物是生理學(xué)上可接受的。特定酸的生理學(xué)上可接受的鹽的例子有下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氫1b6-苯并[d]異噻唑-3-酮(糖精酸)、一甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、a-硫辛酸、乙?；拾彼?、乙?；畻钏?、馬尿酸和/或天門(mén)冬氨酸。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
在本發(fā)明術(shù)語(yǔ)中，優(yōu)選的衍生物為式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物與陽(yáng)離子或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽的形式。在隨后的說(shuō)明中，這些鹽被稱為“本發(fā)明的鹽”或“式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽”。但是，“本發(fā)明的鹽”或“式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽”不是非要限定于式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物與陽(yáng)離子或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽，而是還可任選包括經(jīng)選擇的游離堿或游離酸或與陰離子或酸形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
本申請(qǐng)的一個(gè)特別優(yōu)選的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，式I中R4選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，C(O)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽為式I所示的取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的鹽，其中R4選自H；未取代或單取代或多取代的C1-C10-烷基；和未取代或單取代或多取代的苯基，優(yōu)選H，CH3或C2H5并且特別優(yōu)選H。
本申請(qǐng)的一個(gè)特別優(yōu)選的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，式I中R3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；單取代或多取代或未取代的烷基芳基；各自單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基。
特別優(yōu)選的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是其中R3選自下列基團(tuán)的那些鹽H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基、芐基或苯乙基，優(yōu)選H、CH3或C2H5，特別是H。
特別優(yōu)選的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是其中R1和R2一起形成下列基團(tuán)的那些鹽-O-CH2-CH2-、(-CH2-)n(其中n＝3-6，優(yōu)選3或6)、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、 或 優(yōu)選-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH2-CH2-，特別是-CH＝CH-CH2-。
另一個(gè)優(yōu)選的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，其中R1選自未取代或單取代或多取代的苯基、萘基或蒽基；OR19或SR19，其中R19選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；優(yōu)選未取代或被選自下列的基團(tuán)單取代或多取代的蒽基、萘基或者尤其是苯基F；Cl；Br；I；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲基；乙基；丙基(正丙基、異丙基)；丁基(正丁基、異丁基、叔丁基)；羧基；硝基；芐氧基；苯基；羥基、苯氧基；三氟甲基；間二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)和SCH3；或者OR19或SR19，其中R19選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；特別是未取代的苯基、萘基和蒽基、O-羥基乙基、乙氧基萘基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、SCH3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、3-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-甲基羥基苯基、4-羥基苯基、4-苯氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-乙酰氧基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-、3-或4-芐氧基苯基、S-苯基或6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
本申請(qǐng)的另一優(yōu)選目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，式I中R2選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基，優(yōu)選H、未取代的苯基、4-甲氧基苯基或CH3，特別是H。
本申請(qǐng)的另一優(yōu)選目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；和NR15R16或NR15C(O)R16，R15和R16各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基。
特別優(yōu)選的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自下列基團(tuán)的那些鹽H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；優(yōu)選R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；和支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；OR14或SR14，R14選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；特別是R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；CH3；CF3；叔丁基；異丁基；-OCH3；-OCF3；-SCH3和O-苯基。
最優(yōu)選的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是其中各項(xiàng)如下定義的鹽R5、R6和R8為H，R7為Cl，或者R5和R7為H，R6和R8為Cl。
特別優(yōu)選的目標(biāo)是下列被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽1 7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸
2 8-氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸3 6-氯-7-三氟甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸4 4-(2-羥基乙氧基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸5 6-碘-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、6 5，7-二氯-4-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、7 5，7-二氯-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、8 5，7-二氯-4-對(duì)甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、9 5，7-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、10 5，7-二氯-4-(2-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、11 5，7-二氯-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、12 5，7-二氯-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、13 5，7-二氯4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、14 5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、15 5，7-二氯-4-(3-溴苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、16 5，7-二氯4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、17 7，8-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、18 6-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、19 6，8，9-三氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2-c]喹啉-4-羧酸、20 8-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、21 5，6，8-三氯-4-(4-羥基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、22 4-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、23 6-碘-4-(4-甲基硫基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、24 4-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、25 4-(2-乙氧基萘-1-基)-6-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、26 8-氯-4-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、27 4-(2，4-二甲氧基-3-甲基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、28 4-蒽-9-基-6-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、29 6-仲丁基-4-萘-1-基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、
30 4-(4-羥基苯基)-3-甲基-8-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、31 8-氯-6-氟-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、32 4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、33 6-氯-8-氟-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、34 8-氯-6-氟-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、35 4-(4-溴苯基)-6-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、36 7，8-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、37 6-氯4-(4-氯苯基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、38 4-(2-氯苯基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、39 6-溴-8-氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、40 6-溴-4-(2-溴苯基)-8-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、41 4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-甲基硫基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、42 6-氰基-3，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、43 5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、44 5，7-二氯-4-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、45 5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、46 1，3-二氯-5，6，6a，7，8，12b-六氫苯并[k]菲啶-6-羧酸、47 1，3-二氯-5，6a，7，11b-四氫-6H-茚并[2，1-c]-喹啉-6-羧酸、48 5，7-二氯-4-(3，5-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸和49 7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸；特別優(yōu)選7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸鈉或7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸鈉，尤其是7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸鈉。
特別優(yōu)選的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，特別是鈉鹽。
本發(fā)明還提供制備被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽的方法。
下列文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了制備四氫喹啉的各種方法·一種固相制備法(WO 98/34111)·多級(jí)步驟(WO 98/42673；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1992年第二卷，371頁(yè)；Journal of Heterocyclic Chemistry，1988年第25卷，1831頁(yè)；Journal of the Chemical Society，Perkin TransactionsI(1989)，2245頁(yè))或者·路易斯酸催化的“一罐”法(Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications，1999，651頁(yè)；Journal of the American ChemicalSociety，1996年第118卷，8977頁(yè))。
但是，所有這些方法都明顯存在一些缺點(diǎn)。
與這些方法相對(duì)，本文描述的所謂基礎(chǔ)方法(basic process)是一種經(jīng)由三氟乙酸介導(dǎo)的方法，優(yōu)選“一罐”法，該方法中使一種芳胺成分、一種醛成分和一種富電子烯烴成分相互反應(yīng)。
在所述基礎(chǔ)方法中，首先制備其中R4＝H，其余基團(tuán)具有已經(jīng)表述過(guò)的一種含意的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物。在0℃-100℃的溫度下，使式II所示苯胺(其中R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立具有已經(jīng)表述過(guò)的一種含意或者具有保護(hù)基)、式III所示乙醛酸酯或任選的乙醛酸和式IV所示烯烴(其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立具有已經(jīng)表述過(guò)的一種含意或者具有保護(hù)基)與三氟乙酸反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.25-12小時(shí)，特別優(yōu)選為最多2小時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在20-40℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，和/或該反應(yīng)為一罐反應(yīng)。當(dāng)該基礎(chǔ)方法結(jié)束時(shí)，可以皂化任何存在的酯基和/或可任選使在該基礎(chǔ)方法中形成的產(chǎn)物與可能已經(jīng)含有所需陽(yáng)離子的強(qiáng)堿接觸，以形成鹽。
本發(fā)明方法的一個(gè)決定性的好處在于其根據(jù)多米諾反應(yīng)(亞胺形成反應(yīng)和隨后的氮雜(aza)第爾斯-阿爾德反應(yīng))以極高選擇性和良好收率生成所需體系。
不用象固相制備中那樣必須進(jìn)行連接或裂開(kāi)步驟，也不用象溶液化學(xué)中描述的那樣進(jìn)行中間體的純化，本發(fā)明方法的不同之處不僅在于其實(shí)施的容易，而且還在于其純化方法。用非極性溶劑例如正己烷洗滌數(shù)次的操作使得絕大部分可以獲得高純度產(chǎn)物。在其它情況下，它們可通過(guò)柱層析純化。特別是通過(guò)用例如正己烷等非極性溶劑進(jìn)行洗滌或者對(duì)其鹽進(jìn)行結(jié)晶，可以獲得作為純非對(duì)映異構(gòu)體的式I化合物。
在制備方法的一個(gè)有利的實(shí)施方案中，當(dāng)形成式I化合物的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通常使該化合物與可能已經(jīng)含有所需陽(yáng)離子的強(qiáng)堿接觸，然后純化得到本發(fā)明的鹽。
這里所用的大多數(shù)反應(yīng)試劑，特別是式II、III和IV的化合物都是市售商品或可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的簡(jiǎn)單合成步驟制備的化合物。
在基礎(chǔ)方法后的連串反應(yīng)中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟將基礎(chǔ)方法中形成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明式I的連續(xù)產(chǎn)物，由此最初R4上的氫即已被取代。
從而，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝烷基甲酰基、?；?、氧硫基或磺酰基的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在0-20℃的溫度下，于水、二噁烷/水混合物或THF/水混合物中，在堿存在下，優(yōu)選在三乙胺、吡啶或NaOH存在下，與適當(dāng)?shù)穆燃姿狨セ蚍姿狨?、?；?、氧硫基氯或磺酰氯反?yīng)(J.Org.Chem.，1989，54，5574-5580)。
同樣，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在30-50℃的溫度下，在有機(jī)溶劑，優(yōu)選THF或甲苯中，與硫化劑(thionating reagent)反應(yīng)，優(yōu)選與Lawesson試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜膦雜環(huán)丁烷)反應(yīng)。
或者，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝C(O)NR11R12或C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在最高為100℃的溫度下，在水中，與氰酸鉀或異硫氰酸鉀反應(yīng)；或者在最高為沸點(diǎn)的溫度下，在醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇中，與有機(jī)異氰酸鹽或異硫氰酸鹽反應(yīng)。
又或者，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝C(NR11)NR12R13的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在20-50℃的溫度下，在堿性條件下(優(yōu)選乙醇的或甲醇的NaOH或KOH)，與O-甲基異脲或S-甲基異硫脲反應(yīng)。
再或者，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝C(O)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在30-60℃的溫度下，在水/冰醋酸中，與丙酮-2-縮氨基脲反應(yīng)。
同樣，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物將是其中R4＝C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在30-60℃的溫度下，在水/NaOH中，與CS2和肼反應(yīng)。
作為這里表述的最后一種可能性，當(dāng)基礎(chǔ)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如果產(chǎn)物是其中R4＝烷基、芐基或苯乙基的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物，則反應(yīng)產(chǎn)物可在0-100℃的溫度下，在如乙醇等的溶劑中，與適當(dāng)?shù)耐榛u、芐基鹵或苯乙基鹵和適當(dāng)?shù)膲A(優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀(potassium tert-butylate))反應(yīng)(J.org.Chem.，1947，12，760；Zh.Obshch.K him.，1942，12，418)。
在許多所述反應(yīng)條件下，OH、SH和NH2基團(tuán)有可能進(jìn)入不合需要的次級(jí)反應(yīng)。因此優(yōu)選向其提供保護(hù)基，或者在NH2的情況下則用NO2置換NH2，并在純化終產(chǎn)物前脫去保護(hù)基或者還原NO2。因此，本專利申請(qǐng)還提供一種對(duì)上述方法的改進(jìn)方法，原料化合物中的至少一個(gè)OH基被OSi(Ph)2叔丁基置換，至少一個(gè)SH基被S-對(duì)甲氧基芐基置換和/或至少一個(gè)NH2基被NO2基置換，并且在純化終產(chǎn)物前，用氟化四丁基銨在四氫呋喃中脫去至少一個(gè)，優(yōu)選所有OSi(Ph)2叔丁基，和/或用金屬胺，優(yōu)選用氨基鈉(sodamine)脫去至少一個(gè)，優(yōu)選所有對(duì)甲氧基芐基，和/或?qū)⒅辽僖粋€(gè)，優(yōu)選所有NO2還原成NH2。
而且，羧酸或硫代羧酸基團(tuán)在所述反應(yīng)條件下有時(shí)是不穩(wěn)定的，因而優(yōu)選在所述反應(yīng)中使用它們的甲酯，然后用KOH或NaOH的甲醇溶液在40℃-60℃皂化產(chǎn)物。因此，本發(fā)明還提供上述方法的一種改進(jìn)方法，在純化終產(chǎn)物之前，用KOH或NaOH的甲醇溶液或乙醇溶液在0℃-100℃，優(yōu)選40℃-60℃皂化本方法的具有至少一個(gè)C(O)OCH3、OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團(tuán)的產(chǎn)物。
因此，對(duì)于制備其中R3＝H的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物(的本發(fā)明的鹽)而言，在所述基礎(chǔ)方法中使用其中R3不為H且優(yōu)選為烷基，特別是CH3和C2H5的式III的原料也是有好處的。在基礎(chǔ)方法和隨后的連串反應(yīng)之后，用適當(dāng)?shù)膲A，優(yōu)選NaOH(例如6N)或KOH在乙醇或甲醇中，在0-100℃，優(yōu)選40℃-60℃的溫度下皂化反應(yīng)產(chǎn)物(Organikum，1990，第418頁(yè))。
下面的步驟用于制備鹽，特別是與陽(yáng)離子或堿形成的生理學(xué)上可接受的鹽。
將一當(dāng)量?jī)?yōu)選為亞氨基酸或羧酸，特別是其中R3＝H的式I化合物懸浮于少量水中，加入一當(dāng)量1N堿性水溶液，例如NaOH或KOH。如果溶解度差，則滴加甲醇直至很完全溶解。在室溫下攪拌后，將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，使殘余溶液在低溫下、異丙醇/干冰混合物中凝固并冷凍干燥。通常獲得為無(wú)色固體的鹽，特別是亞氨基酸或羧酸，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。
還有一種可能性是用三甲基硅醇鉀或鈉制備鉀鹽或鈉鹽(E.D.Laganis，B.L.Chenard，Tetrahedron Letters，25，5831-5834(1984))。將三甲基硅醇鉀或鈉在氮?dú)鈿夥障氯芙庥谟袡C(jī)溶劑(例如二氯甲烷、甲苯、THF)中，立刻加入酯或酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌幾小時(shí)，過(guò)濾。洗滌通常無(wú)色的固體，并真空干燥。獲得為固體的鉀或鈉鹽。
被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽是毒理學(xué)上安全的，因此它們可適用作藥物的藥學(xué)活性成分。
本發(fā)明因此還提供一種藥物，該藥物含有作為活性成分的至少一種式I所示形式的被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽，還任選含有適宜的添加劑和/或助劑和/或任選的其它活性成分，其中式I所示衍生物為通式I所示形式，或者是它們的酸或堿形式，或者它們的鹽形式，特別是生理學(xué)上可接受的鹽形式，或者它們的溶劑合物的形式，特別是水合物形式，尤其是它們的生理學(xué)上可接受的與陽(yáng)離子或堿的鹽或者與陰離子或酸的鹽形式，任選為它們的外消旋物或它們的純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
本發(fā)明藥物可以作為液體劑型即注射液、滴劑或汁劑，或者半固體劑型即顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊劑、藥膏或氣霧劑給藥，除了至少一種被取代的四氫喹啉衍生物的本發(fā)明的鹽外，根據(jù)制劑形式，還可包含賦形劑、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑。助劑的選擇及其用量取決于藥物是否經(jīng)口、口服、非腸道、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、直腸或局部給藥，例如是否對(duì)皮膚、粘膜或眼造成感染。適合的經(jīng)口給藥制劑是片劑、糖衣丸、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、汁劑和糖漿劑，適合的非腸道、局部和吸入給藥制劑是溶液、混懸劑、易于重配的干制劑和噴霧劑。溶解儲(chǔ)存形式或者任選添加了皮膚滲透促進(jìn)劑的膏藥形式的被取代的四氫喹啉衍生物的本發(fā)明的鹽是適合的經(jīng)皮給藥制劑。用于口服或經(jīng)皮給藥的劑型可以緩釋方式釋放出被取代的四氫喹啉衍生物的本發(fā)明的鹽。給予患者的活性成分的量隨患者體重、給藥方式、疾病的癥狀和嚴(yán)重程度而變化。通常給予2-500mg/kg的至少一種式I所示被取代的四氫喹啉衍生物的本發(fā)明的鹽。
優(yōu)選將被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽用于治療疼痛，特別是慢性和神經(jīng)病性疼痛，以及偏頭痛，因此本發(fā)明還提供至少一種式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽在制備用于治療疼痛、特別是神經(jīng)病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或用于治療偏頭痛的藥物中的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
對(duì)于NMDA受體的親和性帶來(lái)了其它的應(yīng)用領(lǐng)域，這是因?yàn)橐阎狽MDA拮抗劑還特別具有神經(jīng)保護(hù)功能，并可因此令人滿意地應(yīng)用于與神經(jīng)變性和神經(jīng)損傷相關(guān)的綜合征，如帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病等。本發(fā)明NMDA拮抗劑的其它適應(yīng)征有癲癇、青光眼、骨質(zhì)疏松、耳中毒、與酒精和/或藥物濫用相關(guān)的脫癮癥狀、中風(fēng)，包括相關(guān)的腦局部貧血、腦梗死、腦水腫、低氧癥和缺氧癥，還可用于治療anxiolysis和感覺(jué)缺失。本發(fā)明因此還提供至少一種式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽在制備用于治療/預(yù)防下述疾病的藥物中的用途癲癇、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、青光眼、耳中毒、與酒精和/或藥物濫用相關(guān)的脫癮癥狀、中風(fēng)、腦局部貧血、腦梗死、腦水腫、低氧癥和缺氧癥，和/或用于治療anxiolysis和感覺(jué)缺失，其中所述被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
令人吃驚的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物也非常適合于其它適應(yīng)征，特別是適合于治療尿失禁、瘙癢癥、耳鳴(tinnitus aurium)和/或腹瀉。本申請(qǐng)因此還提供至少一種式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽在制備用于治療/預(yù)防尿失禁、瘙癢癥、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
但是，本發(fā)明的化合物對(duì)于其它適應(yīng)征也是有效的。本申請(qǐng)因此還提供至少一種式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽治療/預(yù)防精神分裂癥、早老性癡呆、氨基酸水平升高引起的精神病、愛(ài)滋病相關(guān)性癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏病、產(chǎn)期窒息、炎癥和變態(tài)反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽和/或精神病的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
本發(fā)明還提供一種治療需要醫(yī)學(xué)相關(guān)癥狀治療的非人哺乳動(dòng)物或人的方法，該方法通過(guò)給予治療有效劑量的式I所示被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽或者本發(fā)明藥物進(jìn)行治療，其中所述被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的本發(fā)明的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體的形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者為立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。本發(fā)明特別涉及治療疼痛，特別是神經(jīng)病性和/或慢性疼痛，和/或治療偏頭痛，治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉，治療/預(yù)防癲癇、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、青光眼、骨質(zhì)疏松、耳中毒、與酒精和/或藥物濫用相關(guān)的脫癮癥狀、中風(fēng)、腦局部貧血、腦梗死、腦水腫、低氧癥和缺氧癥、和/或anxiolysis和感覺(jué)缺失，或者治療/預(yù)防精神分裂癥、早老性癡呆、氨基酸水平升高引起的精神病、愛(ài)滋病相關(guān)性癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏病、產(chǎn)期窒息、炎癥和變態(tài)反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽和/或精神病的適當(dāng)方法。
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作舉例說(shuō)明，但這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例下面的實(shí)施例給出了本發(fā)明的化合物、它們的制備和隨即進(jìn)行的功效試驗(yàn)。
下面的信息通常是適用的所用的化學(xué)制劑和溶劑可從傳統(tǒng)的供應(yīng)商那兒獲得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或可以合成。
具體而言，所用的一些化合物可通過(guò)已知步驟在下述基礎(chǔ)方法之前按照合成部分合成。
薄層色譜測(cè)試用E.Merck，Darmstadt的HPTLC預(yù)涂板、硅膠60F254進(jìn)行。
所制備的化合物的收率沒(méi)有最優(yōu)化。
通過(guò)ESI質(zhì)譜法進(jìn)行分析。
對(duì)化合物進(jìn)行編號(hào)，括號(hào)內(nèi)的數(shù)字原則上對(duì)應(yīng)于指定化合物的編號(hào)。
實(shí)施例0制備式I所示基礎(chǔ)化合物的基礎(chǔ)方法a)在室溫下，將1當(dāng)量苯胺衍生物和1當(dāng)量三氟乙酸溶解于6ml/mmol乙腈中，攪拌，然后加入1.1當(dāng)量乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)或1.1當(dāng)量乙醛酸一水合物。10分鐘后，加入3當(dāng)量烯烴成分，反應(yīng)之后進(jìn)行薄層色譜分析(溶劑體系乙醚/己烷，1∶1)。2小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束(TLC檢測(cè))。將過(guò)量的飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應(yīng)混合物中，用乙醚萃取有機(jī)相三次。用水洗滌有機(jī)相，直到洗液呈中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾硫酸鎂，用乙醚洗滌，濃縮產(chǎn)物相，通過(guò)重結(jié)晶或硅膠層析分離產(chǎn)物。通過(guò)ESI質(zhì)譜表征該1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸酯。
b)任選隨后制備游離1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸將上述1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸酯(1當(dāng)量)溶解于4ml/mmol乙醇中，在室溫下加入1.2當(dāng)量6N氫氧化鈉水溶液，攪拌。酯皂化過(guò)程之后進(jìn)行薄層色譜分析(溶劑體系乙醚/己烷，1∶1)，30分鐘后反應(yīng)結(jié)束(TLC檢測(cè))。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，收集大約10ml水，用32％HCl將其調(diào)節(jié)至pH 1。用乙醚萃取水溶液五次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。
自動(dòng)程序?qū)A底螺紋玻璃管(直徑16mm，長(zhǎng)度125mm)裝上攪拌器，用帶隔膜的螺帽密封。將該管置于恒溫在20℃的攪拌塊(stirring block)中。然后將下述反應(yīng)物連續(xù)吸移進(jìn)管中1ml 0.1M三氟乙酸和0.1M苯胺成分的乙腈溶液；1ml 0.11M醛的乙腈溶液；1ml 0.3M烯烴的乙腈溶液。
將反應(yīng)混合物在一個(gè)攪拌塊中于20℃攪拌10小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)溶液，將管用1.5ml的7.5％NaHCO3溶液清洗兩次。
將2ml乙酸乙酯加入到渦流震動(dòng)器上的反應(yīng)混合物中，振蕩該混合物。將其簡(jiǎn)單離心以形成相界。對(duì)其進(jìn)行光學(xué)檢測(cè)并吸移出有機(jī)相。在隨后的步驟中，再將2ml乙酸乙酯加入到水相中，振蕩混合物，離心，吸移出有機(jī)相。將合并后的有機(jī)相用2.4g硫酸鎂(顆粒)干燥。在真空離心機(jī)中汽提出溶劑。
用ESI質(zhì)譜表征游離的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸或酯。
原則上，對(duì)于其中R3不為H的化合物，在自動(dòng)程序和標(biāo)準(zhǔn)基本方法之后都可以用本領(lǐng)域人員已知的方法進(jìn)行皂化，例如用KOH或NaOH的甲醇或乙醇溶液在0℃-100℃，優(yōu)選在40℃-60℃進(jìn)行皂化。
下面在實(shí)施例1至......中通過(guò)實(shí)施例0的一種方法制備通式I所示基本化合物，所述化合物的本發(fā)明的鹽將在所述具體的制備后進(jìn)行制備。
實(shí)施例17，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(1) 用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中皂化化合物1。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮乙醇溶液，在水中收集殘余物，加入6N鹽酸，用乙醚萃取水溶液三次。用水洗滌有機(jī)相直到洗液呈中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
進(jìn)行ESI-MS表征該產(chǎn)物
MS(EI)m/z284(M*)實(shí)施例28-氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(2) 用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中皂化化合物2。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮乙醇溶液，在水中收集殘余物，加入6N鹽酸，用乙醚萃取水溶液三次。用水洗滌有機(jī)相直到洗液呈中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
進(jìn)行ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z250(M*)實(shí)施例3
6-氯-7-三氟甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(3)通過(guò)基礎(chǔ)方法由5.0mmol 4-氯-4-三氟甲基苯胺、5.5mmol乙醛酸一水合物和15.0mmol 2，4，6-三甲基苯乙烯在30ml乙腈中制備化合物3。
進(jìn)行ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z398.1(M*)實(shí)施例4 4-(2-羥基乙氧基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(4)通過(guò)自動(dòng)步驟由4-(三氟甲氧基)苯胺、乙醛酸和乙二醇一乙烯醚制備化合物4。
實(shí)施例5
6-碘-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(5)通過(guò)自動(dòng)步驟由4-碘苯胺、乙醛酸和反式茴香腦制備化合物5。
實(shí)施例6 5，7-二氯-4-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(6)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物6。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)315實(shí)施例7
5，7-二氯-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(7)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物7。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)335實(shí)施例8 5，7-二氯-4-對(duì)甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(8)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物8。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)335
實(shí)施例9 5，7-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(9)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2，4-二甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物9。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)349實(shí)施例10 5，7-氯-4-(2-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(10)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物10。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)339實(shí)施例11 5，7-二氯-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(11)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物11。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)340
實(shí)施例12 5，7-二氯4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(12)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物12。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)340實(shí)施例13 5，7-二氯4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(13)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2-氯苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物13。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)356實(shí)施例14 4-(3-溴苯基)-5，7-二氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(14)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-溴苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物14。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)401
實(shí)施例15 4-(4-溴苯基)-5，7-二氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(15)通過(guò)基礎(chǔ)方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-溴苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制備化合物15。隨后用1.0ml氫氧化鈉溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中進(jìn)行皂化。
用ESI-MS表征該產(chǎn)物MS(EI)m/z(M*)401實(shí)施例16 7，8-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(16)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2，3-二氯苯胺、乙醛酸和2-氯苯乙烯制備化合物16。
實(shí)施例17 6-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(17)通過(guò)自動(dòng)步驟，由4-氨基芐腈、乙醛酸和2，3，4-四甲氧基苯乙烯制備化合物17。
實(shí)施例18 6，8，9-三氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2-c]喹啉-4-羧酸(18)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2，4，5-三氯苯胺、乙醛酸和2，3-二氫呋喃制備化合物67。
實(shí)施例19 8-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(19)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2-甲氧基苯胺、乙醛酸和反式茴香腦制備化合物19。
實(shí)施例20 5，6，8-三氯-4-(4-羥基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(20)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2，3，5-三氯苯胺、乙醛酸和2-丙烯基苯酚制備化合物20。
實(shí)施例21 4-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(21)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2-碘苯胺、乙醛酸和3，4-二甲氧基苯乙烯制備化合物21。
實(shí)施例22 6-碘-4-(4-甲基硫基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(22)通過(guò)自動(dòng)步驟，由4-碘苯胺、乙醛酸和1-甲基硫基-4-乙烯基苯制備化合物22。
實(shí)施例23 4-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(23)通過(guò)自動(dòng)步驟，由4-苯氧基苯胺、乙醛酸和1-乙氧基-2-甲氧基-4-乙烯基苯制備化合物23。
實(shí)施例24 4-(2-乙氧基萘-1-基)-6-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(24)通過(guò)自動(dòng)步驟，由4-碘苯胺、乙醛酸和2-乙氧基-1-乙烯基萘制備化合物24。
實(shí)施例25 8-氯-4-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(25)通過(guò)自動(dòng)步驟，由2-氯苯胺、乙醛酸和4-丙氧基苯乙烯制備化合物25。
實(shí)施例26 4-(2，4-二甲氧基-3-甲基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸(26)通過(guò)自動(dòng)步驟，由4-苯氧基苯胺、乙醛酸和2，4-二甲氧基-3-甲基苯乙烯制備化合物26。
類似地制備實(shí)施例27-102。
實(shí)施例50受體結(jié)合(NMDA受體通道的甘氨酸結(jié)合部位)在腦膜組織勻漿(雄性大鼠腦的皮層和海馬區(qū)的組織勻漿，Wistarstrain)上進(jìn)行測(cè)定本發(fā)明式I所示化合物對(duì)NMDA受體通道的甘氨酸結(jié)合部位的親和性的試驗(yàn)[B.M.Baron，B.W.Siegel，B.L.Harrison，R.S.Gross，C.Hawes和P.Towers，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1996年第279卷，第62頁(yè)]。
為此，取出皮層和海馬，但未與新摘出的大鼠腦分離，將其用Potter勻漿器(Braun/Melsungen，10活塞沖程，500rpm)，在冰冷卻下，于5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、0.32mol/l蔗糖、pH7.4(10ml/g鮮重)中進(jìn)行勻漿，然后在4℃、1000g離心分離10分鐘。收集第一上清液，再次用Potter勻漿器(10活塞沖程，500rpm)，在冰冷卻下，于5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、0.32mol/l蔗糖、pH7.4(5ml/g最初鮮重)中進(jìn)行勻漿，然后在4℃、1000g離心分離10分鐘。將所得上清液與第一次離心分離得到的上清液合并，在4℃、17,000g離心分離20分鐘。這次離心分離后丟棄上清液，用5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH8.0(20ml/g最初鮮重)收集膜沉積物，并以500rpm 10活塞沖程進(jìn)行勻化。
然后將膜組織勻漿在4℃溫育1小時(shí)，在4℃以50,000g離心分離30分鐘。廢棄上清液，將裝有膜沉積物的離心管用石蠟?zāi)っ芊?，并?20℃冷凍24小時(shí)。第二天，將膜沉積物解凍，并用冰冷的5mmol/lTRIS乙酸緩沖液、0.1％皂草苷(w/v)、pH7.0(10ml/g最初的鮮重)收集，以500rpm 10活塞沖程將其勻化，然后在4℃以50,000g離心分離20分鐘。廢棄所得的上清液，用5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH7.0(約2ml/g最初的鮮重)收集少量的沉積物，再次以500rpm 10活塞沖程將其勻化。測(cè)定蛋白含量后，用5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH7.0將膜組織勻漿的蛋白含量調(diào)節(jié)至10mg蛋白/ml，以等分試樣冷凍，直到測(cè)試。
對(duì)于受體結(jié)合試驗(yàn)，將等分試樣解凍，用5mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH7.0將其稀釋至1∶10，用Potter勻漿器(10活塞沖程，500rpm)在冰冷卻條件下以500rpm 10活塞沖程進(jìn)行勻漿化，在4℃、55,000g離心分離60分鐘。廢棄上清液，用冰冷的50mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH 7.0將膜沉積物的蛋白含量調(diào)節(jié)至1mg/ml，再次以500rpm 10活塞沖程進(jìn)行勻漿化，并在冰浴中通過(guò)在電磁攪拌器上攪拌使其保持懸浮。在受體結(jié)合試驗(yàn)中，每毫升樣品使用該膜沉積物的100μl等分試樣(在最終樣品中為0.1mg蛋白質(zhì)/ml)。
在結(jié)合試驗(yàn)中，使用50mmol/l TRIS乙酸緩沖液、pH 7.0作為緩沖液，用1nmol/l(3H)-MDL 105.519(B.M.Baron等，1996年)作為放射性配體。在1mmol/l甘氨酸存在下測(cè)定非特異性結(jié)合的比例。
在另一樣品中，加入一系列濃度的本發(fā)明化合物，測(cè)定其在放射性配體與NMDA受體通道的甘氨酸結(jié)合部位的特異性結(jié)合中對(duì)放射性配體的置換。將所有情況下均為三份的樣品在4℃溫育120分鐘，然后通過(guò)玻璃纖維濾氈(GF/B)過(guò)濾收獲，以測(cè)定與膜組織勻漿結(jié)合的放射性配體。加入閃爍體后，在β計(jì)數(shù)器中測(cè)定玻璃纖維濾氈上留存的放射性。
通過(guò)非線性回歸，根據(jù)質(zhì)量作用法則，計(jì)算本發(fā)明化合物對(duì)NMDA受體通道的甘氨酸結(jié)合部位的親和性，表示為IC50值(將50％放射性配體從其特異性結(jié)合中置換出來(lái)的濃度)，并在轉(zhuǎn)換(根據(jù)Cheng-Prussoff關(guān)系)后作為Ki值(3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值)給出在表1中，或者表示為先前結(jié)合的放射性配體中被10μmol/l濃度的本發(fā)明待測(cè)物質(zhì)從其特異性結(jié)合中置換出來(lái)的放射性配體(參見(jiàn)上述)的百分?jǐn)?shù)。
表1
實(shí)施例51被注射了RNA的非洲瓜蟾卵母細(xì)胞上由NMDA/甘氨酸誘導(dǎo)的離子通量(ionic flux)用南非有爪蛙非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵母細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定由本發(fā)明式I所示化合物引起的NMDA受體通道的功能變化。這通過(guò)在注射大鼠腦RNA后在卵母細(xì)胞中形成神經(jīng)元NMDA受體通道，并測(cè)定由NMDA和甘氨酸的共同應(yīng)用(coapplication)所引起的離子通量來(lái)進(jìn)行。
對(duì)V和VI期非洲爪蟾(Dumont，J.N.，Journal of Morphology，1972年第136卷)微量注射來(lái)自成年大鼠腦組織的全RNA(100-130ng/細(xì)胞)，并在20℃、培養(yǎng)基(以mmol/l表示的組成88.0NaCl、1.0KCl、1.5CaCl2、0.8MgSO4、2.4NaHCO3、5HEPES、100IU/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素，pH7.4)中保持最多10天。在保持電壓-70mV下，用常規(guī)兩極電壓鉗技術(shù)記錄跨膜離子通量(P.Bloms-Funke，P.M.Madeja，U.Musshoff，E.-J.Speckmann，Neuroscience Letters，1996年第205卷，第115頁(yè))。用數(shù)據(jù)繪圖，用OTC界面和Cellwork軟件(npi，F(xiàn)RG)控制實(shí)驗(yàn)裝置。將本發(fā)明化合物加入標(biāo)明無(wú)Mg2+的基質(zhì)(以mmol/l表示的組成89.0NaCl、1.0KCl、1.8CaCl2、0.8MgSO4、2.4NaHCO3、5HEPES，pH7.4)中，并通過(guò)濃度鉗(npi，F(xiàn)RG)應(yīng)用于全身。為測(cè)試經(jīng)由NMDA受體通道的甘氨酸B結(jié)合部位介導(dǎo)的物質(zhì)效果，繪制有和沒(méi)有本發(fā)明特定化合物的甘氨酸劑量-效果曲線。為此，將固定濃度100μmol/l的NMDA與遞增濃度(0-100μmol/l)的甘氨酸累積一起應(yīng)用。然后用固定濃度的本發(fā)明化合物按照相同的方式重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。為評(píng)價(jià)NMDA對(duì)AMPA受體通道的選擇性，還研究本發(fā)明化合物(10μmol/l)對(duì)由AMPA(100μmol/l)引起的離子通量的影響。通過(guò)NMDA(100μmol/l)與甘氨酸(10μmol/l)共同應(yīng)用的對(duì)照反應(yīng)標(biāo)化流量(current)振幅。用Igor-Pro軟件(3.1版，WaveMetrics，USA)分析數(shù)據(jù)。所有的結(jié)果都表示為用來(lái)自至少兩個(gè)爪蟾的不同卵母細(xì)胞進(jìn)行的至少3個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。未配對(duì)和配對(duì)的可測(cè)量參數(shù)的有效性分別通過(guò)Mann-Whitney U-test和Wilcoxon test(Sysstat，SPSSInc.，USA)確定。根據(jù)下式計(jì)算EC50值Y＝Y(jié)min+(Ymax-Ymin)/(1+(X/EC50)-P)(Ymin＝最小測(cè)試值，Ymax＝最大測(cè)試值，Y＝相對(duì)流量振幅，X＝測(cè)試物質(zhì)的濃度，P＝斜率因子)。將甘氨酸劑量-效果曲線向右外推，通過(guò)Schild回歸可由圖表確定本發(fā)明化合物的pA2值。用EC50值計(jì)算濃度比，對(duì)各劑量-效果曲線獨(dú)立測(cè)定該值。
給出了實(shí)施例1的甘氨酸劑量-效果曲線的右推(相對(duì)振幅流量振幅，通過(guò)應(yīng)用NMDA/甘氨酸(100/10μmol/l)后的反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)化)。經(jīng)選擇的本發(fā)明化合物對(duì)甘氨酸劑量-效果曲線的影響和對(duì)AMPA引起的離子通量的影響結(jié)果整理于表2中。
表2本發(fā)明化合物對(duì)注射了RNA的卵母細(xì)胞上由NMDA/甘氨酸和AMPA引起的離子通量的影響
實(shí)施例52對(duì)大鼠的福爾馬林試驗(yàn)用雄性大鼠(Sprague-Dawley，150-170g)進(jìn)行福爾馬林試驗(yàn)，確定本發(fā)明式I化合物的防感受傷害作用。
在福爾馬林試驗(yàn)中，在第一(早期)相(注射福爾馬林后0-15分鐘)和第二(后期)相(注射福爾馬林后15-60分鐘)之間建立區(qū)別(D.Dubuisson，S.G.Dennis，Pain，4，161-174(1977))。早期相代表急性疼痛模型，這是對(duì)注射福爾馬林的直接反應(yīng)；而后期相則是持續(xù)(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre，J.Katz，A.L.Vaccarino，R.Melzack，Pain，vol.52，p.259，1993)。
在福爾馬林試驗(yàn)的第二相中研究本發(fā)明化合物，以預(yù)測(cè)物質(zhì)對(duì)慢性/炎性疼痛的作用。
在自由活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物右后爪背側(cè)皮下一次注射福爾馬林(50μl，5％)引起感受傷害反應(yīng)，該反應(yīng)由下列行為參數(shù)表示舉起和抱住受影響的爪(得分1)，擺動(dòng)或顫搐(得分2)，舔和咬(得分3)。通過(guò)觀測(cè)福爾馬林試驗(yàn)后期的動(dòng)物，連續(xù)記錄注射福爾馬林引起的不同行為方式，并在評(píng)價(jià)中進(jìn)行不同的加權(quán)。動(dòng)物將其體重平衡分配于全部四只爪上的正常行為記錄為0得分。根據(jù)給予本發(fā)明化合物的方式選擇注射福爾馬林前的給藥時(shí)間(腹膜內(nèi)15分鐘；靜脈內(nèi)5分鐘)。注射在福爾馬林試驗(yàn)中具有防感受傷害作用的物質(zhì)后，動(dòng)物的所述行為方式(得分1-3)減緩或消失。與給予福爾馬林前接受了載體(溶劑)的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。以所謂的疼痛率(PR)評(píng)估感受傷害行為。不同的行為參數(shù)進(jìn)行不同的加權(quán)(因子0、1、2、3)。按照下式在3分鐘的子區(qū)間進(jìn)行計(jì)算PR＝[(T0×0)+(T1×1)+(T2×2)+(T3×3)]/180T0、T1、T2和T3分別對(duì)應(yīng)于動(dòng)物表現(xiàn)出0、1、2或3的行為方式時(shí)以秒計(jì)的時(shí)間。物質(zhì)和載體組的動(dòng)物數(shù)n在所有情況下都為10。以PR計(jì)算為基礎(chǔ)，相對(duì)于對(duì)照的百分比變化測(cè)定物質(zhì)效果。通過(guò)回歸分析進(jìn)行ED50計(jì)算。
所有被測(cè)試的本發(fā)明化合物對(duì)福爾馬林引起的傷害感受都有中等強(qiáng)度到強(qiáng)的抑制作用。
將經(jīng)選擇的大鼠福爾馬林試驗(yàn)研究結(jié)果整理于下表中。
表3
實(shí)施例53由實(shí)施例1-49的一種化合物制備本發(fā)明的鹽的通用方法將1當(dāng)量實(shí)施例1-49的一種化合物，優(yōu)選亞氨基酸或羧酸懸浮于少量水中，加入1當(dāng)量1N堿性水溶液，優(yōu)選NaOH或KOH。如果溶解性差，則滴加甲醇直到化合物全部溶解。在室溫下攪拌30分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液，將殘余物的溶液在-60℃、異丙醇/干冰混合物中凍結(jié)并冷凍干燥。獲得通常為無(wú)色固體的鹽，特別是亞氨基酸，優(yōu)選為鈉鹽或鉀鹽。
還有一種可能性是用三甲基硅醇鉀或鈉制備鉀鹽或鈉鹽(E.D.Laganis，B.L.Chenard，Tetrahedron Letters，25，5831-5834(1984))。將三甲基硅醇鉀或鈉在氮?dú)鈿夥障氯芙庥谟袡C(jī)溶劑(二氯甲烷、甲苯、THF)中，立刻加入酯或酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾。用乙醚洗滌通常無(wú)色的固體，并真空干燥。獲得為固體的鉀或鈉鹽。
實(shí)施例54 7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸鹽；鈉鹽(54)將7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(49)按照實(shí)施例106進(jìn)行處理，得到7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸鹽；鈉鹽(54)。
實(shí)施例55 7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸鹽；鈉鹽(55)將實(shí)施例1制備的化合物1按照實(shí)施例53進(jìn)行處理，得到7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸鹽；鈉鹽(55)。
實(shí)施例55通過(guò)ESI-MS計(jì)算的分子量284.14g/mol；測(cè)定的分子量282.3(M-H)，238.4(M-CO2)。
1H NMR(d6-DMSO/TMSext)d＝2.15-2.40ppm(m，2H，CH2)；3.35ppm(q，1H，CH)；3.50ppm(m，1H，CH)；4.05ppm(dd，1H，CH)；5.60ppm(m，1H，烯烴H)；5.70ppm(m，1H，NH)；5.80ppm(M，1H，烯烴CH)；6.60ppm(d，1H，芳基CH)；6.85ppm(d，1H，芳基CH)。
實(shí)施例56本發(fā)明的鹽在NMDA受體通道的甘氨酸結(jié)合部位上的受體結(jié)合如實(shí)施例50中所述那樣，對(duì)化合物54和55進(jìn)行受體結(jié)合的研究。
表4
實(shí)施例57福爾馬林試驗(yàn)如實(shí)施例52所述那樣，對(duì)化合物55進(jìn)行福爾馬林試驗(yàn)。
實(shí)施例58非腸道給藥方式在室溫下，將38.5g化合物55溶解于1升注射用水中，然后加入注射用無(wú)水葡萄糖將其調(diào)節(jié)至等滲條件。
權(quán)利要求
1.通式I的被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物 所述衍生物為它們與陽(yáng)離子或堿的生理學(xué)上可接受的鹽的形式，任選為它們的外消旋物或它們的純立體異構(gòu)體，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，或者立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物的形式，其中或者R1和R2一起形成各自單取代或多取代或未取代的下列各式-(CH2)n-，其中n＝3-10，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-O-CH2-CH2-， 或 X＝O，SR3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N、S或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R4選自R4a或ZR4a，其中Z表示分別為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；SR10，其中R10選自各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；或者R15和R16或者R16和R17一起形成飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；或者R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18選自H；F；Cl；Br；I；OH；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，條件是如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-或 并且R3為(-)-對(duì)_烷-3-醇，特別是薄荷醇或冰片，則R7不為Cl，R5、R6和R8不同時(shí)為H，如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3為CH3，則R7不為H、Cl或OCH3，R5、R6和R8不同時(shí)為H，如果R1b和R2a一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3為H，則R7不為OCH3或C(O)NH2，R5、R6和R8不為H，R5和R7不為CH3且R6和R8不為H，或者R5不為OCH3且R6、R7和R8不同時(shí)為H，或者如果R1b和R2a一起形成 或-O-CH2-CH2-，并且R3為C2H5，則R7不為H、Cl、CH3、OCH3或NO2且R5、R6和R8不為H，或者R5不為NO2且R6、R7和R8不同時(shí)為H；或者R1選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；單取代或多取代或未取代的烷基芳基；以及單取代或多取代或未取代的芳基；OR19、SR19或SO2R19，其中R19選自各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基、芳基、烷基雜芳基或雜芳基；R2選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基，其中如果R2為苯基，則R1必須為芳基、O-芳基或S-芳基；R3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N、S或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R4選自R4a或ZR4a，其中Z表示分別為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；SR10，其中R10選自各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨(dú)立選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；或者R15和R16或者R16和R17一起形成飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；或者R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18選自H；F；Cl；Br；I；OH；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，條件是如果R4、R6、R7和R8為H，則·R1不為CH3，R3不為H或CH3，且R2和R5不同時(shí)為H；或·R1不為未取代的苯基，R3不為C2H5，且R2和R5不同時(shí)為H；如果R4、R5、R6和R8為H，則·R1不為S-苯基，R2不為H，R7不為Cl且R3不同時(shí)為CH3；或·R1不為S-2-吡啶基，R2不為CH3，R7不為OCH3且R3不同時(shí)為-CH3-CH＝CH2；或者如果R2、R4、R5和R7為H且R6和R8為Cl，則R1不為二氧雜環(huán)戊烷，且R3不同時(shí)為-CH2-CH2-OH。
2.權(quán)利要求1的鹽，其特征在于R4選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；和C(O)R9，其中R9選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基，特別是苯乙基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基。
3.權(quán)利要求1或2的鹽，其特征在于R4選自H；未取代或單取代或多取代的C1-C10-烷基；未取代或單取代或多取代的苯基，優(yōu)選H、CH3或C2H5，特別是H。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R3選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被N或O置換的相應(yīng)的雜環(huán)；單取代或多取代或未取代的烷基芳基；各自單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R3選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基、芐基或苯乙基，優(yōu)選H、CH3或C2H5，特別是H。
6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R1和R2一起形成-O-CH2-CH2-；(-CH2-)n，其中n＝3-6，優(yōu)選3或6；-CH＝CH-CH2-；-CH＝CH-CH2-CH2-； 或 優(yōu)選-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH2-CH2-，特別是-CH＝CH-CH2-。
7.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R1選自未取代或單取代或多取代的苯基、萘基或蒽基；OR19或SR19，其中R19選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；優(yōu)選未取代或被選自下列的取代基單取代或多取代的蒽基、萘基或者尤其是苯基F；Cl；Br；I；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲基；乙基；丙基(正丙基、異丙基)；丁基(正丁基、異丁基、叔丁基)；羧基；硝基；芐氧基；苯基；羥基、苯氧基；三氟甲基；間二氧雜環(huán)戊烯基和SCH3；或者OR19或SR19，其中R19選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；特別是未取代的苯基、萘基和蒽基、O-羥基乙基、乙氧基萘基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、SCH3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、3-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-甲基羥基苯基、4-羥基苯基、4-苯氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-乙酰氧基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-、3-或4-芐氧基苯基、S-苯基或6-氯苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
8.權(quán)利要求1-5或7中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R2選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的苯基，優(yōu)選H、未取代的苯基、4-甲氧基苯基或CH3，特別是H。
9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I； CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14選自H；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；飽和或不飽和并且單取代或多取代或未取代的C3-C8-環(huán)烷基，或者其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被S、O或N置換的相應(yīng)的雜環(huán)；各自為單取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基雜芳基；以及各自為單取代或多取代或未取代的芳基或雜芳基；和NR15R16或NR15C(O)R16，R15和R16各自獨(dú)立選自H；O；各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基。
10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自為支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14選自H；支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；優(yōu)選R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；和支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；OR14或SR14，R14選自支鏈或直鏈并且單取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；單取代或多取代或未取代的芳基；特別是R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立選自H；F；Cl；Br；I；CN；CH3；CF3；叔丁基；異丁基；-OCH3；-OCF3；-SCH3和O-苯基。
11.權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)的鹽，其特征在于R5、R6和R8為H，R7為Cl，或者R5和R7為H，R6和R8為Cl。
12.權(quán)利要求1-11中一項(xiàng)的被取代的1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸衍生物的鹽，其特征在于它們是下列化合物的鹽17，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸28-氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸36-氯-7-三氟甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸44-(2-羥基乙氧基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸56-碘-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、65，7-二氯-4-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、75，7-二氯-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、85，7-二氯-4-對(duì)甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、95，7-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、105，7-二氯-4-(2-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、115，7-二氯-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、125，7-二氯-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、135，7-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、145，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、155，7-二氯-4-(3-溴苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、165，7-二氯-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、177，8-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、186-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、196，8，9-三氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫呋喃并[3，2-c]喹啉-4-羧酸、208-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、215，6，8-三氯-4-(4-羥基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、224-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、236-碘-4-(4-甲基硫基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、244-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、254-(2-乙氧基萘-1-基)-6-碘-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、268-氯-4-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、274-(2，4-二甲氧基-3-甲基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、284-蒽-9-基-6-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、296-仲丁基-4-萘-1-基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、304-(4-羥基苯基)-3-甲基-8-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、318-氯-6-氟-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、324-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-苯氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、336-氯-8-氟-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、348-氯-6-氟-4-間甲苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、354-(4-溴苯基)-6-氯-8-氟-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、367，8-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、376-氯-4-(4-氯苯基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、384-(2-氯苯基)-6-氰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、396-溴-8-氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、406-溴-4-(2-溴苯基)-8-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、414-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-甲基硫基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、426-氰基-3，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、435，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、445，7-二氯-4-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、455，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸、461，3-二氯-5，6，6a，7，8，12b-六氫苯并[k]菲啶-6-羧酸、471，3-二氯-5，6a，7，11b-四氫-6H-茚并[2，1-c]-喹啉-6-羧酸、485，7-二氯-4-(3，5-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸和497，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸；優(yōu)選7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸鈉或7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸鈉，特別是7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊二烯并[c]喹啉4-羧酸鈉。
13.權(quán)利要求1-12中一項(xiàng)的鹽，該鹽為堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，特別是鈉鹽。
14.制備其中R4＝H的權(quán)利要求1的鹽的方法，其特征在于在0℃-100℃的溫度下，使式II所示苯胺(其中R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立具有已經(jīng)在權(quán)利要求1中表述過(guò)的一種含意或者具有保護(hù)基)、式III所示乙醛酸酯或任選的乙醛酸和式IV所示烯烴(其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立具有已經(jīng)在權(quán)利要求1中表述過(guò)的一種含意或者具有保護(hù)基)與三氟乙酸反應(yīng)， 當(dāng)該基礎(chǔ)方法結(jié)束時(shí)，可以皂化任何存在的酯基和/或可任選使在該基礎(chǔ)方法中形成的產(chǎn)物與可能已經(jīng)含有所需陽(yáng)離子的強(qiáng)堿接觸，以形成鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為0.25-12小時(shí)，優(yōu)選最多為2小時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在20-40℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，和/或該反應(yīng)為一罐反應(yīng)。
16.制備其中R4不為H的權(quán)利要求1的鹽的方法，其特征在于當(dāng)權(quán)利要求14的反應(yīng)結(jié)束時(shí)，使其中R4＝H的反應(yīng)產(chǎn)物按照已知方式進(jìn)行連串反應(yīng)，從而用具有權(quán)利要求1中R4的另一含意的R4取代氫。
17.權(quán)利要求14-16中一項(xiàng)的方法，其特征在于在本方法所用的原料中，至少一個(gè)OH基被OSi(Ph)2叔丁基置換，至少一個(gè)SH基被S-對(duì)甲氧基芐基置換和/或至少一個(gè)NH2基被NO2基置換，并且在純化終產(chǎn)物前，用氟化四丁基銨在四氫呋喃中脫去至少一個(gè)，優(yōu)選所有OSi(Ph)2叔丁基，和/或用金屬酰胺，優(yōu)選用氨基鈉脫去至少一個(gè)，優(yōu)選所有對(duì)甲氧基芐基，和/或?qū)⒅辽僖粋€(gè)，優(yōu)選所有NO2還原成NH2。
18.權(quán)利要求14-17中一項(xiàng)的方法，其特征在于在純化終產(chǎn)物前，用KOH或NaOH的甲醇或乙醇溶液在0℃-100℃，優(yōu)選40℃-60℃皂化具有至少一個(gè)C(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團(tuán)的本方法產(chǎn)物，或者其中R3為C1-4-烷基的本方法產(chǎn)物，特別是其中R3為CH3或C2H5的本方法產(chǎn)物。
19.藥物，該藥物含有至少一種權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽作為活性成分，還任選含有合適的添加劑和/或助劑和/或任選的其它活性成分，其中所述權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
20.至少一種權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽在制備用于治療疼痛、特別是神經(jīng)病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或用于治療偏頭痛的藥物中的用途，其中所述權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
21.至少一種權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽在制備用于治療尿失禁、瘙癢癥、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的用途，其中所述權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
22.至少一種權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽在制備用于治療/預(yù)防下述疾病的藥物中的用途癲癇、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、耳中毒、與酒精和/或藥物濫用相關(guān)的脫癮癥狀、中風(fēng)、腦局部貧血、腦梗死、腦水腫、低氧癥和缺氧癥和/或anxiolysis和/或感覺(jué)缺失，其中所述權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
23.至少一種權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽在制備用于治療/預(yù)防下述疾病的藥物中的用途精神分裂癥、早老性癡呆、氨基酸水平升高引起的精神病、愛(ài)滋病相關(guān)性癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏病、產(chǎn)期窒息、炎癥和變態(tài)反應(yīng)、抑郁、藥物和/或酒精濫用、胃炎、糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽和/或精神病，其中所述權(quán)利要求1-13中一項(xiàng)的鹽任選為其外消旋物或其純立體異構(gòu)體形式，特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，或者是立體異構(gòu)體、特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何所需混合比例的混合物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的被取代的1，2，3，4－四氫喹啉－2－羧酸衍生物的鹽、其制備方法、以及其在藥物生產(chǎn)中的用途和含有所述化合物的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1561215SQ02819413
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月3日
發(fā)明者C·毛爾, M·普熱沃斯尼, W·G·恩格爾伯格 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司