用于治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法和組合物的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法，所述治療導(dǎo)致眼睛刺激例如結(jié)膜充血減輕或基本上沒(méi)有。本發(fā)明也提供可用于本發(fā)明治療的組合物。
背景技術(shù)：
前列腺素(在下文稱(chēng)之為PG)是有機(jī)羧酸類(lèi)的成員，它們被包含于人或其它哺乳動(dòng)物的組織或器官中，且顯示出各式各樣的生理學(xué)活性。在自然界中發(fā)現(xiàn)的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下(α鏈) (ω鏈)另一方面，原始前列腺素的某些合成類(lèi)似物具有修飾的骨架。按照五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，把原始前列腺素分成前列腺素A類(lèi)、前列腺素B類(lèi)、前列腺素C類(lèi)、前列腺素D類(lèi)、前列腺素E類(lèi)、前列腺素F類(lèi)、前列腺素G類(lèi)、前列腺素H類(lèi)、前列腺素I類(lèi)和前列腺素J類(lèi)；且根據(jù)碳鏈部分不飽和鍵的數(shù)目和位置，將它們進(jìn)一步分類(lèi)到下列三種類(lèi)型中，所述三種類(lèi)型即下標(biāo)113，14-不飽和-15-OH下標(biāo)25，6-以及13，14-雙不飽和-15-OH
下標(biāo)35，6-、13，14-以及17，18-三不飽和-15-OH。
此外，根據(jù)9位的羥基的構(gòu)型，前列腺素F分為α型(該羥基呈α-構(gòu)型)和β型(該羥基呈β-構(gòu)型)。
已經(jīng)知道前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3具有血管舒張、低血壓、胃分泌減少、腸道蠕動(dòng)增加、子宮收縮、利尿、支氣管擴(kuò)張以及抗?jié)兎矫娴幕钚浴Ｒ阎狼傲邢偎谾1α、前列腺素F2α和前列腺素F3α具有高血壓、血管收縮、腸道蠕動(dòng)增加、子宮收縮、黃體素體萎縮以及支氣管縮小方面的活性。
某些15-酮(即在15位有代替羥基的氧代)-前列腺素和13，14-二氫-15-酮基-前列腺素被認(rèn)為是在原始前列腺素的代謝期間由酶促作用天然產(chǎn)生的物質(zhì)。此外還知道了某些15-酮基-前列腺素化合物具有降低眼內(nèi)壓的作用且對(duì)治療眼壓過(guò)高和青光眼有效(美國(guó)專(zhuān)利第5,001,153號(hào)、5,151,444號(hào)、5,166,178號(hào)和5,212,200號(hào)，所有所述專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。
同時(shí)，在眼壓過(guò)高和青光眼方面已作為滴眼劑施以的″X(qián)alatan″包含其有效成分拉坦前列素，即13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯；它是一種在ω鏈的末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)且在15-位具有羥基的前列腺素衍生物。″X(qián)alatan″滴眼劑中的拉坦前列素的臨床濃度為0.005％，且估計(jì)″X(qián)alatan″滴眼劑的一次點(diǎn)滴體積為大約30-35μl；拉坦前列素的臨床劑量是每眼每次給藥約1.5μg-1.75μg。已報(bào)道了這種滴眼劑在臨床使用劑量方面的成問(wèn)題的副作用，包括虹膜色素沉著、眼睛刺激例如結(jié)膜充血和結(jié)膜的結(jié)膜水腫(AmericanJournal of Ophthalmology 2001；131631-635，Survey of Ophthalmology1997；41S105-S110，所引用的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。
已知在ω鏈的末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物具有降低眼內(nèi)壓的作用。美國(guó)專(zhuān)利第5,321,128號(hào)描述了分別以5μg和3μg的劑量將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯給予健康人的眼和猴子的眼而顯示出降低眼內(nèi)壓的作用，且顯示無(wú)諸如結(jié)膜充血、眼睛刺激和人的異樣物體感覺(jué)之類(lèi)的副作用。有另一個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯給予猴子的眼(每眼50μg)則顯示出降低眼內(nèi)壓的作用(Clinical Report第28卷，第11期，第3505-3509頁(yè)，1994)。
但是在治療眼壓過(guò)高和青光眼方面，沒(méi)人知道將ω鏈的末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物以高劑量給予哺乳動(dòng)物之眼而顯示出的眼睛刺激例如結(jié)膜充血的程度。

發(fā)明內(nèi)容
對(duì)于ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物的生物學(xué)活性，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入細(xì)致的研究；且發(fā)現(xiàn)將所述化合物局部地給予哺乳動(dòng)物之眼則有效降低眼內(nèi)壓，導(dǎo)致基本上沒(méi)有或有減輕的眼睛刺激例如結(jié)膜充血，甚至在這樣高的劑量下也是如此。
換句話(huà)說(shuō)，本發(fā)明涉及治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法，所述方法包括將ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物以每眼每次給藥多于5μg而少于50μg局部地給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物受治療者之眼。按照本發(fā)明，盡管劑量高，卻觀(guān)測(cè)到所述受治療者的眼內(nèi)壓被有效地降低而眼睛刺激例如結(jié)膜充血卻基本上沒(méi)有或是減輕的。
另外，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物受治療者的眼壓過(guò)高和青光眼的眼用組合物，所述組合物包括一定量的、ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物，以提供多于5μg而少于50μg的每眼每次給予劑量。
此外，本發(fā)明涉及ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物受治療者的眼壓過(guò)高和青光眼的眼用組合物中的應(yīng)用，其中所述組合物包含一定量的15-酮基-前列腺素化合物，以提供多于5μg而少于50μg的每眼每次給予劑量。
在本發(fā)明中，所述“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文稱(chēng)之為“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架15-位有一個(gè)代替羥基的橋氧基的化合物之衍生物或類(lèi)似物(包括取代的衍生物)中的任一種；而不考慮該五元環(huán)的構(gòu)型、雙鍵的數(shù)目、取代基的存在與否、或者α鏈或ω鏈中的其它任何修飾。
用于本文的15-酮基-PG化合物的命名則基于用上面式(A)表示的前列腺烷酸的編號(hào)系統(tǒng)。
用式(I)表示用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物，式(I)如下 [其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基(其中L和M中的至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個(gè)雙鍵)；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個(gè)飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)的脂族烴殘基，它是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的；且Ra是一個(gè)飽和或不飽和的、低級(jí)或中級(jí)的脂族烴殘基，它是末端被環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。]用式(II)表示上面描述的化合物中的一組特別優(yōu)選的化合物，式(II)如下
[其中L和M是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基(其中L和M中的至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個(gè)雙鍵)；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；X1和X2是氫、低級(jí)烷基或鹵素；R1是一個(gè)飽和或不飽和的二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是未取代的或是用鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的；R2是一個(gè)單鍵或低級(jí)亞烷基；且R3是環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。]在上述式中，R1和Ra定義中的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”是指包含在主鏈和/或支鏈碳原子之間孤立地、分開(kāi)地或連續(xù)地存在的至少一個(gè)或更多個(gè)雙鍵和/或三鍵。按照通常的命名，用指示兩個(gè)位置的較小的數(shù)字來(lái)表示在兩個(gè)連續(xù)位置之間的一個(gè)不飽和鍵，且用指示位置的兩個(gè)數(shù)字來(lái)表示在遠(yuǎn)側(cè)兩個(gè)位置之間的一個(gè)不飽和鍵。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)或中級(jí)脂族烴”是指具有1-14個(gè)碳原子(對(duì)于側(cè)鏈，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子)的直鏈烴基或支鏈烴基；且對(duì)于R1，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選6-10個(gè)碳原子；對(duì)于Ra，則具有1-10個(gè)碳原子，特別是1-8個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是用來(lái)包括具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，且包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指低級(jí)烷基-O-的基團(tuán)，其中低級(jí)烷基是如上所定義的。
術(shù)語(yǔ)“羥基(低級(jí))烷基”是指用至少一個(gè)羥基取代的如上定義的低級(jí)烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烷酰氧基”是指用式RCO-O-表示的基團(tuán)，其中RCO-為通過(guò)氧化如上定義的低級(jí)烷基而形成的?；缫阴；?br> 術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷基”是指通過(guò)環(huán)化如上定義的、但包含三個(gè)或更多個(gè)碳原子的低級(jí)烷基而形成的環(huán)狀基團(tuán)，且它們包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)(低級(jí))烷氧基”是指環(huán)(低級(jí))烷基-O-的基團(tuán)，其中環(huán)(低級(jí))烷基是如上所定義的。
術(shù)語(yǔ)“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(最好是單環(huán)基團(tuán))，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實(shí)例包括鹵素原子和鹵素代取代的(低級(jí))烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基是如上所定義的。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指用式ArO-表示的基團(tuán)，其中Ar為如上定義的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”可包括單環(huán)至三環(huán)的雜環(huán)基，且優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基；所述雜環(huán)基是具有任選取代的碳原子以及1種或2種的1至4個(gè)雜原子、最好是1至3個(gè)雜原予的5-14元環(huán)且優(yōu)選5-10元環(huán)，所述雜原子即選自氮原子、氧原子和硫原子。雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下所述取代基的實(shí)例包括鹵素和鹵素取代的低級(jí)烷基，其中鹵素原子和低級(jí)烷基是如上所描述的。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”是指用式HcO-表示的基團(tuán)，其中Hc是如上所述雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)A的“官能衍生物”包括鹽(最好是藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括按常規(guī)使用的無(wú)毒鹽；例如與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機(jī)堿形成的鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基一乙醇胺鹽、賴(lài)氨酸鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴(lài)氨酸鹽)、四烷基銨鹽等?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法，例如由相應(yīng)的酸和堿或通過(guò)鹽交換，來(lái)制備這些鹽。
醚的實(shí)例包括烷基醚；例如低級(jí)烷基醚，例如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、二丁醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；以及中級(jí)或較高級(jí)的烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和十六烷基醚；不飽和醚例如油基醚和亞麻基(linolenyl)醚；低級(jí)鏈烯基醚例如乙烯基醚、烯丙醚；低級(jí)鏈炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級(jí))烷基醚例如羥乙基醚和羥基異丙基醚；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水楊基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低級(jí))烷基醚例如二芐醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的實(shí)例包括脂族酯；例如低級(jí)烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級(jí)鏈烯基酯例如乙烯基酯和烯丙酯；低級(jí)鏈炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級(jí))烷基酯例如羥乙基酯；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基酯例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任選取代的芳基酯例如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；及芳基(低級(jí))烷基酯例如芐酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指用式-CONR’R”表示的基團(tuán)，其中R’和R”中的每個(gè)是氫原子、低級(jí)烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋；?、低級(jí)鏈烯基以及低級(jí)鏈炔基；且A的酰胺包括例如低級(jí)烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某酰基苯胺和N-某?；妆桨?；以及烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實(shí)例包括構(gòu)成一個(gè)所謂PGF型五元環(huán)結(jié)構(gòu)的羥基。
優(yōu)選的A為-COOH，它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯，或其酰胺。
優(yōu)選的B為-CH2-CH2-，它構(gòu)成所謂的13，14-二氫型結(jié)構(gòu)。
X1和X2的優(yōu)選實(shí)例是它們中的至少一個(gè)為鹵素，更優(yōu)選地是它們兩個(gè)都是鹵素；尤其是構(gòu)成一種所謂16，16-二氟型結(jié)構(gòu)的氟。
優(yōu)選的R1是包含1-10個(gè)碳原子的烴，最好是包含6-10個(gè)碳原子的烴。
R1的實(shí)例包括例如下列基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(CH3)-CH2-優(yōu)選的Ra是包含1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的在末端被芳基或芳氧基取代的烴。
所述環(huán)以及上面式(I)和式(II)中的α鏈和/或ω鏈的構(gòu)型，則可以與原始前列腺素的構(gòu)型相同，或可以不同于原始前列腺素的構(gòu)型。然而，本發(fā)明也包括具有一種原始型構(gòu)型的化合物與一種非原始型構(gòu)型化合物的混合物。
用于本發(fā)明中的化合物的代表性實(shí)例是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F化合物及其衍生物或類(lèi)似物。
本發(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物可通過(guò)在11位的羥基和15位的羰基之間形成半縮醛而產(chǎn)生酮基-半縮醛平衡。
如果存在如上所述的互變異構(gòu)體，則這兩種互變異構(gòu)體的比例隨該分子其余部分的結(jié)構(gòu)而變化、或隨存在的取代基的種類(lèi)而變化。有時(shí)，一種異構(gòu)體與另一種異構(gòu)體相比可以占優(yōu)勢(shì)存在。然而，應(yīng)該意識(shí)到用于本發(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物包含這兩種異構(gòu)體。此外，雖然可以用結(jié)構(gòu)式或基于酮基-類(lèi)型的名稱(chēng)來(lái)表示用于本發(fā)明的化合物，而不管是否存在所述異構(gòu)體，但應(yīng)該注意到，這樣的結(jié)構(gòu)或名稱(chēng)并不是要排除所述半縮醛型的化合物。
在本發(fā)明中，可以為了同樣的目的而使用異構(gòu)體中的任一種；例如單獨(dú)的互變異構(gòu)體，其混合物；或旋光異構(gòu)體，其混合物；外消旋混合物和其它立體異構(gòu)體。
可以按USP第5,073,569號(hào)、第5,166,174號(hào)、第5,221,763號(hào)、第5,212,324號(hào)、第5,739,161號(hào)和第6,242,485號(hào)(這些所引用的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中)的公開(kāi)方法，來(lái)制備用于本發(fā)明的某些化合物。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“治療”包括例如預(yù)防、治愈、緩解病癥、減輕病癥以及阻止病癥進(jìn)程的任一控制手段。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“需要這樣治療的受治療者”是指正患有例如青光眼和眼壓過(guò)高之疾病的受治療者、或易患如同上面討論的這種疾病的受治療者；在所述正患有疾病的受治療者方面，降低他的/她的眼內(nèi)壓是所希望的。所述受治療者可以是包括人類(lèi)的任一哺乳動(dòng)物受治療者。
按照本發(fā)明，可以將上述15-酮基-前列腺素化合物配制成一種眼用組合物并局部應(yīng)用于哺乳動(dòng)物受治療者之眼。本發(fā)明的眼用組合物可以是眼科領(lǐng)域中使用的、適合于眼之局部給藥的任一形式例如滴眼劑和眼膏劑?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)方法來(lái)制備所述眼用組合物?？赏ㄟ^(guò)將所述有效成分溶于無(wú)菌水溶液例如鹽水和緩沖溶液中來(lái)制備滴眼劑；或者可提供作為一種包含所述有效成分的混合粉劑組合物的、在使用前用所述水溶液溶解的滴眼劑組合物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選使用諸如EP-A-0406791中描述的滴眼劑之類(lèi)的滴眼劑(所引用的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。必要時(shí)，可以添加通常用于普通滴眼劑中的添加劑。這樣的添加劑可包括等滲劑(例如氯化鈉)、緩沖劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)、防腐劑(例如苯扎氯銨、芐索氯銨和三氯叔丁醇)、增稠劑(例如，糖類(lèi)，例如乳糖、甘露醇和麥芽糖；透明質(zhì)酸或其鹽，例如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀；粘多糖，例如硫酸軟骨素；聚丙烯酸鈉，羧乙烯基聚合物，交聯(lián)聚丙烯酸酯)。
可以將所述滴眼劑配制為不含防腐劑的無(wú)菌單位劑型滴眼劑。
也可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來(lái)制備眼膏劑。例如，可通過(guò)在無(wú)菌條件下將所述有效成分混合到通常供已知眼膏劑用的基本組分中，來(lái)制備眼膏劑。用于眼膏劑的基本組分的實(shí)例包括凡士林、selen50、Plastibase和聚乙二醇，但不限于此。另外，為了增加親水性，可向所述組合物中添加一種表面活性劑。必要時(shí)，該眼膏劑也可包含上述添加劑例如防腐劑等。
按照本發(fā)明，每次給藥將多于5μg/眼而少于50μg/眼的以上限定的15-酮基-化合物局部給予所述受治療者。每眼每次給予所述15-酮基-化合物的劑量則優(yōu)選為少于30μg，更優(yōu)選少于20μg，再更優(yōu)選少于15μg且再更優(yōu)選少于12μg。每眼每次給藥的劑量下限可以是多于7μg或多于10μg。
以上限定的15-酮基-化合物的劑量可以在如上限定的范圍內(nèi)變化，而且取決于待用的化合物，受治療者的類(lèi)型(例如動(dòng)物或人)、年齡、體重，待治療的癥狀，所希望的治療效果、治療周期等等。
按照本發(fā)明，以上限定的15-酮基-前列腺素化合物的給藥頻率可視下述因素而變化待用的化合物，受治療者的類(lèi)型(例如動(dòng)物或人)、年齡、體重，待治療的癥狀，所希望的治療效果，治療周期等等。給藥頻率可以每天至少一次，優(yōu)選每天1-6次，更優(yōu)選每天1-4次。
因?yàn)橛糜诒景l(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物即使用高劑量也基本上不引起眼睛刺激或引起減少了的眼睛刺激，所以可以長(zhǎng)期進(jìn)行本發(fā)明的治療。
本發(fā)明的眼用組合物可包含一種有效成分或者兩種或更多種有效成分的組合。在多種有效成分的組合方面，考慮到它們的治療效果和安全性，可適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少它們各自的含量。
調(diào)節(jié)本發(fā)明眼用組合物中的15-酮基-前列腺素化合物的濃度，使得每眼每次給予的所述待給予化合物之量在多于5μg而少于50μg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在多于5μg而少于30μg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在多于5μg而少于20μg的范圍內(nèi)，再更優(yōu)選在多于5μg而少于15μg的范圍內(nèi)且再更優(yōu)選在多于5μg而少于12μg的范圍內(nèi)。每眼每次給藥的量的下限可以是多于7μg或多于10μg。
另外，本發(fā)明的眼用組合物可包含任何其它的藥物有效成分到它們不與本發(fā)明目的相反的程度。
盡管15-酮基-前列腺素化合物的高劑量，但是按照本發(fā)明，可進(jìn)行長(zhǎng)期安全而舒適地進(jìn)行眼壓過(guò)高和青光眼的治療。除此之外，可以將本發(fā)明的眼用組合物安全地給予同時(shí)患有某些疾病的眼壓過(guò)高和青光眼受治療者；所述患有某些疾病即在受治療者的角膜或結(jié)膜上有某些疾病例如變應(yīng)性疾病和眼睛干燥。
參考下面的實(shí)施例，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，所述實(shí)施例并不是用來(lái)限制本發(fā)明的。
實(shí)施例1比較與本發(fā)明化合物13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯和13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯之間的結(jié)膜充血發(fā)生率。
1)方法將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯或13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以1.75μg或50μg的劑量眼部給予白兔(每組三只，總共12只)的一只眼，給予一次。
2)評(píng)價(jià)方法在給藥后2小時(shí)，檢查結(jié)膜充血的出現(xiàn)，并用每組的百分率來(lái)評(píng)價(jià)表現(xiàn)結(jié)膜充血的白兔的比率。
3)結(jié)果表1顯示了結(jié)果。
表1

在給予13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯方面，接受了1.75μg臨床劑量的受治療者的67％和接受了50μg臨床劑量的受治療者的100％表現(xiàn)出結(jié)膜充血。
另一方面，在給予本發(fā)明化合物13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯方面，接受了1.75μg劑量的受治療者中沒(méi)有一個(gè)表現(xiàn)出結(jié)膜充血。甚至在給予50μg的高劑量的情況下，表現(xiàn)出結(jié)膜充血的受治療者百分率僅僅大約是接受了1.75μg13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯的受治療者的所述百分率的一半。
實(shí)施例2方法將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以30μg的劑量眼部給予荷蘭兔(4只雄性、4只雌性，總共8只)的一只眼。以2小時(shí)的間隔，每天進(jìn)行4次給藥達(dá)13周。在開(kāi)始給藥之前以及在開(kāi)始給藥后4周、8周和13周，觀(guān)察角膜、結(jié)膜和虹膜發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的情況。在最后那天的最后給藥后0.5小時(shí)至2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，進(jìn)行觀(guān)察。觀(guān)察角膜的濁度存在及其在角膜中的面積。觀(guān)察結(jié)膜出現(xiàn)充血、發(fā)紅和腫脹的情況。觀(guān)察虹膜出現(xiàn)充血(hyperemia)、充血(congestion)、腫脹和出血的情況。用該組的百分率來(lái)評(píng)價(jià)在角膜、結(jié)膜或虹膜中表現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的荷蘭兔比率。
結(jié)果正如在表2中所顯示的，將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以每眼30μg的劑量每天各4次眼部給予13周，對(duì)角膜、結(jié)膜和虹膜都沒(méi)有影響。
表2

這些結(jié)果證明本發(fā)明的化合物甚至在高劑量下也基本上不引起眼睛刺激或引起減少了的眼睛刺激。
實(shí)施例3方法將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以12μg的劑量眼部給予6位健康志愿者的一只眼(試驗(yàn)眼)。將溶媒溶液眼部給予他們的對(duì)側(cè)眼(對(duì)照眼)。在給藥前以及在給藥后4小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)，用壓平眼壓計(jì)測(cè)量眼內(nèi)壓(IOP)。根據(jù)測(cè)量眼內(nèi)壓的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)眼和對(duì)照眼之間的IOP差異，來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物降低眼內(nèi)壓的效應(yīng)。
結(jié)果正如在表3中所顯示的，將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以每眼12μg的劑量眼部給予，與對(duì)照眼相比，在給藥后4小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)分別降低IOP達(dá)1.0mmHg、0.8mmHg、1.1mmHg。
表3

實(shí)施例4方法采用先前眼的部分沒(méi)有異常的9只雄性獼猴(動(dòng)物的體重范圍在3.2千克至5.4千克之間)。
將13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯以15μg/眼的劑量且以30μl/眼的給藥體積局部給予所述動(dòng)物的右眼。左眼則接受等體積的所述溶媒。
在馬上要給藥時(shí)(0小時(shí))以及在給藥后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、28小時(shí)和32小時(shí)，用一臺(tái)氣動(dòng)壓平眼壓計(jì)(applanation pneumatonometer)(Model 30 ClassicTM，Mentor O & O，Inc.，USA)，進(jìn)行眼內(nèi)壓(IOP)的測(cè)量。
按照表4中給出的標(biāo)準(zhǔn)，在與測(cè)量眼內(nèi)壓一樣的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)眼睛刺激進(jìn)行評(píng)分。這些標(biāo)準(zhǔn)基于Draize試驗(yàn)的那些標(biāo)準(zhǔn)。
表4眼睛損害的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)1.角膜A.濁度-致密程度(記錄下密度讀數(shù)最高的區(qū))無(wú)渾濁----------------------------------------------------------------- 0分散或彌散渾濁—虹膜細(xì)節(jié)清楚可見(jiàn)-------------------------- 1容易區(qū)分的半透明區(qū)，虹膜細(xì)節(jié)稍微模糊---------------------2乳白色區(qū)，不能見(jiàn)虹膜細(xì)節(jié)，瞳孔大小幾乎不可辨別-------3不透明，虹膜看不見(jiàn)---------------------------------------------- 4B.受影響的角膜區(qū)四分之一(或更少)但不為零--------------------------------------- 1大于四分之一——小于二分之一-----------------------------2大于二分之一而小于四分之三-----------------------------------3大于四分之三直到全部角膜區(qū)-----------------------------------4得分等于A×B×5 總計(jì)最大值＝802.虹膜A.值正常------------------------------------------------------------------- 0異常皺褶、充血、腫脹、角膜周?chē)溲?存在其中一種或全都存在或任意組合)------------------------ 1出血，嚴(yán)重破壞(任何一種或兩者都存在)---------------------2
得分等于A×5總計(jì)最大值＝803.結(jié)膜A.發(fā)紅(僅指瞼結(jié)膜)正常------------------------------------------------------------------- 0肯定異常充血的血管------------------------------------------------ 1更彌散，更深的深紅色，單個(gè)血管不易看得清--------------- 2彌散的牛肉樣紅色-------------------------------------------------- 3B.結(jié)膜水腫無(wú)腫脹----------------------------------------------------------------- 0任何異常腫脹(包括瞬膜)---------------------------------------- 1明顯腫脹伴有眼瞼部分外翻-------------------------------------- 2腫脹伴有眼瞼半閉合----------------------------------------------- 3腫脹伴有眼瞼半閉合至完全閉合---------------------------------- 4C.排出物無(wú)排出物--------------------------------------------------------------- 0不同于常態(tài)的任何量(不包括在正常動(dòng)物內(nèi)眼角中觀(guān)察到的少量排出物)-------------------------------- 1弄濕的眼瞼和緊鄰眼瞼的眼睫的排出物----------------------- 2弄濕的眼瞼和眼周?chē)匾獏^(qū)域在一起的排出物--------------- 3得分(A+B+C)×2 總計(jì)最大值＝20最大的總得分是關(guān)于角膜、虹膜和結(jié)膜而獲得的所有得分之和。
結(jié)果正如在表5中所顯示的，以每眼15μg的劑量局部給予13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯，則導(dǎo)致IOP的顯著下降。
正如在表6中所顯示的，在局部給予13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯后，沒(méi)觀(guān)察到眼睛刺激的體征或癥狀。
這些結(jié)果表明本發(fā)明所用的化合物顯示出降低IOP的效應(yīng)，同時(shí)卻基本上不引起或引起減少了的眼睛刺激，甚至在高劑量下也是如此。
表5.
13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α異丙酯對(duì)猴眼中IOP的影響

n＝9，平均值±SE；與溶媒處理的對(duì)側(cè)眼相比，**p＜0.01，*p＜0.05(配對(duì)Student氏t-檢驗(yàn))；與溶媒處理的對(duì)側(cè)眼相比，##p＜0.01，#p＜0.05(配對(duì)Wilcoxon氏檢驗(yàn))
表6.對(duì)眼睛刺激的評(píng)價(jià)

按照表4中給出的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)眼睛刺激進(jìn)行評(píng)分。
權(quán)利要求
1.一種治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法，所述方法包括將ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物以每眼每次給藥多于5μg而少于50μg局部給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物受治療者之眼。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，條件是L和M中的至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個(gè)飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的；且Ra是一個(gè)飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是末端被環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中每眼每次給藥給予多于5μg而少于30μg的所述15-酮基-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中每眼每次給藥給予多于5μg而少于15μg的所述15-酮基-前列腺素化合物。
7.一種眼用組合物，所述眼用組合物用于治療哺乳動(dòng)物受治療者的眼壓過(guò)高和青光眼，所述組合物包含一定量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物，以提供每眼每次給藥多于5μg而少于50μg的劑量。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，條件是L和M中的至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個(gè)飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的；且Ra是一個(gè)飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是末端被環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
11.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的組合物，其中每眼每次給藥的劑量為多于5μg而少于30μg。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中每眼每次給藥的劑量為多于5μg而少于15μg。
13.權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的組合物，其中所述眼用組合物為一種滴眼劑組合物。
14.一種在ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物在生產(chǎn)用于治療哺乳動(dòng)物受治療者的眼壓過(guò)高和青光眼的眼用組合物中的應(yīng)用，其中所述組合物包含一定量的15-酮基-前列腺素化合物，以提供每眼每次給藥多于5μg而少于50μg的劑量。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是用下面通式(I)表示的化合物 其中W1、W2和W3是碳原子或氧原子，L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、羥基(低級(jí))烷基或氧代基，條件是L和M中的至少一個(gè)為非氫的基團(tuán)，且五元環(huán)可以有至少一個(gè)雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1是一個(gè)飽和或不飽和二價(jià)低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是未取代的或是被鹵素、烷基、羥基、氧代基、芳基或雜環(huán)基取代的；且Ra是一個(gè)飽和或不飽和低級(jí)或中級(jí)脂族烴殘基，它是末端被環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的。
16.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
17.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
18.權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中每眼每次給藥的劑量為多于5μg而少于30μg。
19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中每眼每次給藥的劑量為多于5μg而少于15μg。
20.權(quán)利要求14-19中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述眼用組合物為一種滴眼劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療眼壓過(guò)高和青光眼的方法，所述方法包括將ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15－酮基－前列腺素化合物以每眼每次給藥多于5μg而少于50μg局部給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物受治療者之眼。本發(fā)明的治療基本上不引起或引起減少了的眼睛刺激副作用，甚至在這樣高的劑量下也是如此。
文檔編號(hào)A61P27/06GK1646134SQ0281909
公開(kāi)日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2002年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月31日
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