Pde抑制劑與白三烯受體拮抗劑的并用藥物的制作方法

專利名稱：Pde抑制劑與白三烯受體拮抗劑的并用藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療呼吸道疾病的藥物活性物質的并用藥物。
本發明并用藥物中使用的物質是已知的PDE4和PDE3/4抑制劑類活性化合物以及白三烯受體拮抗劑類活性化合物。
背景技術：
國際專利申請WO02/38155中描述了聯合使用Roflumilast，Roflumilast-N-Oxide或這兩種化合物中任一種的可藥用鹽與白三烯拮受體拮抗劑治療支氣管和呼吸道疾病的內容。國際專利申請WO01/90076要求保護包含Roflumllast-N-Oxide和白三烯受體拮抗劑的藥物組合物。

發明內容
哮喘是一種常見的呼吸道炎癥疾病，在美國，辦公室人員中患此病的比例占到1-3％，每年有500,000名住院者，并且兒童住院人員高于任何其它簡單疾病。美國每年有超過5000名兒童和成人死于哮喘發作(William E.S.；Goodmann Gilmann A.The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版，pp.152&659-682，Mc Graw Hill，New York 1996)。
哮喘不能再簡單地認作是可逆性氣道阻塞。而應主要認為是具有支氣管高反應性和支氣管痙攣為其結果的炎癥疾病。變應性特異性免疫球蛋白E(IgE)通過Fc受體與肥大細胞結合。它是通過木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白分支得到的片斷，包含大部分抗原決定簇。當抗原進入與IgE接觸時，肥大細胞被激活，釋放大量炎癥介質，包括像組胺、蛋白酶、木瓜蛋白酶和腫瘤壞死因子(TNF)之類顆粒內容物，各種脂質膜衍生分子，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子(PAF)，以及大量細胞因子，如白介素(IL)-1，3，4，5，6和8和趨化因子。釋放出多種對氣道炎癥具有一種以上潛在效應的介質。
作為血管擴張的結果，血管通透性升高和內皮對白血球的粘附性升高進一步導致炎性細胞如淋巴細胞、嗜酸性細胞和巨噬細胞從血液循環中流入到組織中。從而導致具有其它炎性作用的介質釋出(Rao A.R.等，Recent Perspectives in the design of antiasthmaticagents，Pharmazie，55，7，475-482，2000)。
由此，可以理解，單獨使用影響單一介質的藥物進行令人滿意的治療是不可能的。由于哮喘是影響人類的嚴重疾病之一，因此需要研制能影響多種介質的藥物。
因此，本發明的目的是制備能滿足下列條件的呼吸道有效治療物-對數種炎癥介質具有有利的同時影響-良好的口服利用度-副作用小-良好的長期治療適應性-對支氣管高反應性具有有利影響現已發現，聯合使用PDE4或PDE3/4抑制劑與白三烯受體拮抗劑能夠令人滿意地滿足上述條件。
本發明因此涉及PDE4或PDE3/4與白三烯受體拮抗劑在治療呼吸道疾病中的聯合使用。
本發明上下文中使用的“聯用”是指同時、相繼或分別給藥PDE4或PDE3/4抑制劑與白三烯受體拮抗劑。
同時給藥包括-除同時攝取兩種獨立劑型(一種劑型包含常用的NSAID而另一種劑型包含PDE4抑制劑)的情形之外-還包括攝取包含這兩種活性成分的單一劑型形式(固定單位劑量形式)的藥物組合物。
在本發明上下文中，相繼給藥是指在少于12個小時，更優選少于1個小時，最優選在5分鐘或更短的時間內以獨立的劑型分別給藥PDE4或PDE3/4抑制劑和白三烯受體拮抗劑。
在本發明上下文中，分別給藥是指在12個小時或更長時間內以獨立的劑型分別給藥PDE4或PDE3/4抑制劑和白三烯受體拮抗劑。
在本發明上下文中，“聯用”還包括藥物產品，其包括處于分開容器中以離散分開的劑型形式存在的PDE4或PDE3/4抑制劑與白三烯受體拮抗劑二者，或者例如是在泡罩中，其包含處于離散的固體劑量單位中的這兩種藥物，優選為這樣的形式，即必須一起給用或必須在一天內給用的劑量單位以適于患者給用的方式組合在一起。所述藥物產品本身或作為藥盒的一部分可以附有對需要的患者同時、相繼或分別給藥這種離散分開劑量單位用的說明書。
術語“PDE4抑制劑”是指選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，與其它已知類型例如1、2、3、5等類型的磷酸二酯酶相比，它優先抑制4型磷酸二酯酶，因此這種化合物對4型磷酸二酯酶具有較低的IC50值(效力更高)，例如與抑制其它已知類型磷酸二酯酶(例如1、2、3、5等類型)的IC50值相比，抑制PDE4的IC50值約低10倍。
術語“PDE3/4”按照類似方式進行定義。測定磷酸二酯酶抑制劑的活性與選擇性用的方法是本領域專業技術人員已知的。在此可提及的方法例如有Thompson等(Adv Cyc1 Nucl Res 1069-92，1979)、Glembycz等(Br J Pharmacol 1181945-1958，1996)描述的方法以及Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二酯酶閃爍親近測定法。
術語“白三烯受體拮抗劑”是指白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4受體拮抗劑，其中優選白三烯D4受體拮抗劑。
作為本發明意義內的可能PDE4或PDE3/4抑制劑，例如可以提及下列專利申請與專利中作為實例以結構式命名的或廣泛描述和/或要求保護的那些PDE4或PDE3/4抑制劑DE 1545687，DE 2028869，DE 2123328，DE 2315801，DE 2402908，DE 2413935，DE 3900233，EP 0103497，EP 0139464，EP 0158380，EP 0163965，EP 0335386，EP 0389282，EP 0393500，EP 0428302，EP 0435811，EP 0449216，EP 0459505，EP 0470805，EP 0490823，EP 0506194，EP 0510562，EP 0511865，EP 0527117，EP 0553174，EP 0557016，EP 0626939，EP 0664289，EP 0671389，EP 0685474，EP 0685475，EP 0685479，EP 0731099，EP 0736532，EP 0738715，EP 0748805，EP 0763534，EP 0816357，EP 0819688，EP 0819689，EP 0832886，EP 0834508，EP 0848000，JP 92234389，JP 94329652，JP 95010875，JP 98072415，JP 98147585，US 5703098，US 5739144，WO 9117991，WO 9200968，WO 9212961，WO 9307146，WO 9315044，WO 9315045，WO 9318024，WO 9319068，WO 9319720，WO 9319747，WO 9319749，WO 9319751，WO 9325517，WO 9402465，WO 9412461，WO 9420455，WO 9422852，WO 9427947，WO 9500516，WO 9501338，WO 9501980，WO 9503794，WO 9504045，WO 9504046，WO 9505386，WO 9508534，WO 9509623，WO 9509624，WO 9509627，WO 9509836，WO 9514667，WO 9514680，WO 9514681，WO 9517392，
WO 9517399，WO 9519362，WO 9520578，WO 9522520，WO 9524381，WO 9527692，WO 9535281，WO 9535283，WO 9535284，WO 9600218，WO 9601825，WO 9606843，WO g603399，WO 9611690，WO 9611917，WO 9612720，WO 9631486，WO 9631487，WO 9635683，WO 9636595，WO 9636596，WO 9636611，WO 9636625，WO 9636626，WO 9636638，WO 9638150，WO 9639408，WO 9640636，WO 9703967，WO 9704779，WO 9705105，WO 9708143，WO 9709345，WO 9712895，WO 9718208，WO 9719078，WO 9720833，WO 9722585，WO 9722586，WO 9723457，WO 9723460，WO 9723461，WO 9724117，WO 9724355，WO 9725312，WO 9728131，WO 9730g99，WO 9731000，WO 9732853，WO 9735854，WO 9736905，WO 9740032，WO 9743288，WO 9744036，WO 9744322，WO 9747604，WO 9748697，WO 9804534，WO 9805327，WO 9806692，WO 9806704，WO 9807715，WO 9808828，WO 9808830，WO 9808841，WO 9808844，WO 980g946，WO 9809961，WO 9811113，WO 9814448，WO 9818796，WO 9821207，WO 9821208，WO 9821209，WO 9822453，WO 9831674，WO 9840382，WO 9845268，WO 9855481，WO 9856756，WO 9905111，WO 9905112，WO 9505113，WO 9906404，WO 9918095，WO 9931071，WO 9931090，WO 9947505，WO 9957115，WO 9957118，WO 9964414，WO 0001695，WO 0012501，WO 0026208，WO 0042017，WO 0042018，WO 0042019，WO 0042020，WO 0042034，WO 0119818，WO 0130766，WO 0130777，WO 0151470，WO 0206239，WO 0206270，WO 0205616和WO 0206238.
典型的PDE抑制劑在以下各頁中用它們的結構式表示












上述各式沒有給出任何立體化學信息和指示氫原子[-O因此表示-OH，＞N表示＞NH，和-N表示NH2。甲基基團，例如位于氧原子上的甲基，用線表示]。
要強調的PDE4或PDE3/4抑制劑為下列專利申請與專利中作為實例以結構式命名的和/或一般要求保護的那些EP 0163965，EP0389282，EP 0393500，EP 0435811，EP 0482302，EP 0499216，EP0506194，EP 0510562，EP 0528922，EP 0553174，EP 0731099，WO9319749，WO 9500516，WO 9501338，WO 9600218，WO 9603399，WO9611690，WO 9636625，WO WO9636626，WO 9723457，WO 9728313，WO9735854，WO 9740032，WO 9743288，WO 9809946，WO 9808841，WO9821207，WO 9821208，WO 9821209，WO 9822453，WO 9831674，WO9840382，WO 9855481，WO 9905111，WO 9905112，WO 9905113，WO9931071，WO 9931090，WO 9947505，WO 9957115，WO 9957118，WO9964414，WO 0001695，WO 0012501，WO 0042017，WO 0042018，WO0042019，WO 0042020，WO 0042034，WO 0119818，WO 0130766，WO0130777，WO 0151470，WO 0206239，WO 0206270，WO 0205616和WO 0206238，再加上具有下列研究代號的化合物CDC-998，SH-636，D-4396，SCH-351591，IC-485，CC-1088和KW-4490。本文優選具有良好口服利用度的物質。
優選的PDE4或PDE3/4抑制劑為研究代號為CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088的化合物以及3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]。
特別優選的PDE4或PDE3/4抑制劑為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]和(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]。
舉例來講，作為本發明意義內的可能白三烯受體拮抗劑，可以提及下列3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
優選的白三烯受體拮抗劑為N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[I NN孟魯司特]。
特別優選2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
在本發明上下文中，除非另有說明，活性成分的可藥用衍生物是指可藥用的鹽或溶劑化物(例如水合物)，這種鹽的可藥用溶劑化物，可藥用的N-氧化物或后者的可藥用鹽或溶劑化物。
適宜的藥理上可容許的鹽尤指與酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成鹽，酸的實例有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，根據所用酸是一元酸還是多元酸，以及需要的鹽的種類，在制備鹽時使用等摩爾數量比或不同比例的酸。另外，所述活性化合物也可以以純對映體形式或以任何混合比例的對映體混合物的形式存在。
另一方面，與堿形成的鹽也是合適的。可以提及的與堿形成的鹽的實例包括堿金屬(鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鹽，在這里制備鹽時同樣也可以使用等摩爾數量比或不同比例的堿。
本發明中使用的某些活性成分能夠以離體異構體形式存在。本發明包括這些活性成分的所有立體異構體及其混合物(包括外消旋物在內)。活性成分的互變異構體及其混合物也是本發明的一部分。
本發明的第一個方面提供了一種藥物組合物，其包括混合在一起的選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑及它們的可藥用衍生物的第一種活性成分，以及選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分。
本發明的第二個方面(亦即本發明第一個方面的一種實施方案)提供了一種藥物組合物，其包括混合在一起的第一種活性成分與第二種活性成分，其中的第一種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INNAROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]以及它們的可藥用衍生物；且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及它們的可藥用衍生物。
本發明的第三個方面(亦即本發明第一個方面的另一個實施方案)提供了一種藥物組合物，其包括混合在一起的第一種活性成分與第二種活性成分，其中的第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]、3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]和它們的可藥用衍生物，且第二種活性成分選自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及其可藥用衍生物。
本發明的第四個方面提供了一種藥物產品，其包括聯合在一起能夠同時、相繼或分別用于治療的選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑及它們的可藥用衍生物的第一種活性成分的制劑，和選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分的制劑。
本發明的第五個方面(亦即第四個方面的一種實施方案)提供了一種藥物產品，其包括聯合在一起能夠同時、相繼或分別用于治療的第一種活性成分的制劑，和第二種活性成分的制劑，其中的第-種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]以及它們的可藥用衍生物；且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及它們的可藥用衍生物。
本發明的第六個方面(亦即本發明第四個方面的另一個實施方案)提供了一種藥物產品，其包括聯合在一起能夠同時、相繼或分別用于治療的第一種活性成分的制劑、和第二種活性成分的制劑，其中的第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]、3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]和它們的可藥用衍生物，且第二種活性成分選自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及其可藥用衍生物。
本發明的第七個方面提供了一種藥盒，其包括選自PDE4抑制劑、PDE 3/4抑制劑和它們的可藥用衍生物的第一種活性成分的制劑，選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分的制劑，以及用于對需要的患者同時、相繼或分別給藥這兩種制劑的說明書。
本發明的第八個方面(亦即第七個方面的一種實施方案)提供了一種藥盒，其包括第一種活性成分的制劑、第二種活性成分的制劑，以及用于對需要的患者同時、相繼或分別給藥這兩種制劑的說明書，其中的第一種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]以及它們的可藥用衍生物；且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及它們的可藥用衍生物。
本發明的第九個方面(亦即本發明第七個方面的另一個實施方案)提供了一種藥盒，其包括第一種活性成分的制劑、第二種活性成分的制劑，以及用于對需要的患者同時、相繼或分別給藥這兩種制劑的說明書，其中的第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]、3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]和它們的可藥用衍生物，且第二種活性成分選自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及其可藥用衍生物。
已經發現，與單獨給用選自PDE4和PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑類的活性成分的情形相比，給藥本發明的活性成分是有利的，因為它能減少早期變應反應并降低后期炎癥性氣道反應。
本發明的藥物組合物可以通過混合第一種活性成分和第二種活性成分制備。
在上述混合法中，第一種活性成分與第二種活性成分可以a)第一步先以其原有形式進行混合，然后與可藥用輔助劑和/或賦形劑一起加工，最后壓制成片劑或膠囊藥片，或者b)第一步先分別與可藥用的輔助劑和/或賦形劑一起加工，形成各僅含兩種活性成分之一的顆粒或小丸；然后將含這兩種小丸或顆粒以適當比例混合，壓制二者-任選與另外的可接受的輔助劑和/或賦形劑一起壓制，得到例如片劑或膠囊藥片，或者以一定程度的松散形式填充到膠囊內。
因此，本發明的第十個方面提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括混合選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑和它們的可藥用衍生物的第一種活性成分與選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分。
本發明的第十一個方面(亦即本發明第十個方面的一種實施方案)提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括混合第一種活性成分與第二種活性成分，其中的第一種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]以及它們的可藥用衍生物；且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及它們的可藥用衍生物。
本發明的第十二個方面(亦即本發明第十個方面的另一個實施方案)提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括混合第一種活性成分與第二種活性成分，其中的第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]、3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]和它們的可藥用衍生物，且第二種活性成分選自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]及其可藥用衍生物。
本發明進一步提供了本發明的藥物組合物或藥物產品在制備用于預防和/或治療呼吸道疾病的藥物中的應用。
可提及的呼吸道疾病特別是變應原-和炎癥誘導的支氣管疾患(支氣管炎，阻塞性支氣管炎，痙攣性支氣管炎，變應性支氣管炎，變應性哮喘，支氣管性氣喘，COPD，變應性、季節性和全年性鼻炎)，這類疾病可以用本發明的聯用藥物治療，并且可以用于長期療法(如果需要，適當調整各組分的劑量以滿足當時的需要，例如由季節相關性變化產生的需要)。
另一方面，本發明提供了有效治療能用PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑進行治療的呼吸道疾病的方法，該方法包括分別、相繼或同時給藥i)第一種數量的PDE4或PDE3/4抑制劑；和ii)第二種數量的白三烯受體拮抗劑，其中第一種數量與第二種數量的總和為治療有效量。
該方法也包括包含PDE4或PDE3/4抑制劑和書面說明的藥物產品或藥盒，其中所述書面說明描述了所述與PDE4或PDE3/4抑制劑可以與白三烯受體拮抗劑一起施用用于治療可用PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑治療的呼吸道疾病。同樣，該方法包括包含白三烯受體拮抗劑和書面說明的藥物產品或藥盒，其中所述書面說明描述了所述白三烯受體拮抗劑可以與PDE4或PDE3/4抑制劑一起施用用于治療可用PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑治療的呼吸道疾病。
活性成分可以，并且確實也是以與一種或多種可藥用的輔助劑和/或賦形劑混合的藥物組合物、藥物產品或制劑的形式使用。
所屬領域的技術人員基于他/她的專業知識熟悉適合于所需藥物組合物、產品或制劑的賦形劑或輔助劑。除溶劑、成凝膠劑、片劑賦形劑和其它活性化合物載體之外，還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或滲透促進劑(例如環糊精)。
在本發明的含義內，“使用”應優選理解為是指口服給用這兩種活性成分。可提及的其它施用方法包括胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥這兩種活性成分。這些活性成分也可以通過吸入或吹入途徑給藥。
本發明的藥物組合物或制劑優選以單位劑型如片劑、包衣片劑、丸劑、膠囊劑、膠囊藥片、粉劑、顆粒劑、乳劑、混懸劑或(無菌胃腸外用)溶液、計量氣霧劑或液體噴霧劑，滴劑、安瓿劑、透皮貼劑、自動注射器裝置或栓劑；活性成分的含量適宜為0.1-95％，并且通過適當選擇賦形劑和輔助劑，可以得到正好適合活性成分和/或適合需要的作用開始時間的藥物施用形式(例如，緩形式或腸溶形式)。
對于上述治療應用，所給用的劑量自然而然地隨所用的第一種和第二種活性成分、給用方式、需要的治療效果和所述病癥而變化。
但一般來講，當第一種活性成分即PDE4或PDE3/4抑制劑的總日劑量為1-2000μg/kg體重時(口服情形下)，將能獲得滿意結果。對于特別優選的PDE4抑制劑ROFLUMILAST，日劑量為1-20μg/kg體重。特別優選的PDE3/4抑制劑PUMAFENTRINE的日劑量為300-1500μg/kg體重。
第二種活性成分即白三烯受體拮抗劑的總日劑量可以在寬范圍內變化。對于特別優選的白三烯受體拮抗劑孟魯司特，口服日劑量為50-400μg/kg體重。
藥理學目的研究卵蛋白(OVA)激發前1小時口服并用選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑ROFLUMILAST與白三烯受體拮抗劑孟魯司特對麻醉、機械換氣豚鼠主要由白三烯(SRS-A＝過敏性慢反應物質)介導的早期支氣管收縮的加合或增效抑制作用。
動物雄性Dunkin Hartley豚鼠；體重致敏時200-250g，進行試驗時350-500g。
藥物、物質和試驗步驟使用卵蛋白(OVA)作為自動致敏的變應原。為此，對每只動物腹膜內注射20μg OVA和20mg Al(OH)3在0.5ml 0.9％NaCl-溶液(＝生理鹽水)中的混懸液，連續2天。2-3周后，靜脈注射單劑量0.15mg/kgOA的生理鹽水混懸液激發動物。將藥物懸浮在4％-甲基纖維素-溶液中，在OVA激發前1小時通過管飼法口服給藥于清醒動物(n＝10只動物/劑量)1)ROFLUMILAST(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺)，劑量0.01，0.1，1.0，和3.0μmol/kg(0.004，0.04，0.4和1.2mg/kg)2)孟魯司特鈉鹽2-[1-([1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基)乙酸鈉鹽，劑量0.03，0.10，0.17，和0.5μmol/kg(0.018，0.06，0.1，和0.3mg/kg)3)0.1，0.3，和1μmol/kg(0.04，0.12和0.4mg/kg)劑量的ROFLUMILAST與0.03μmol/kg(0.018 mg/kg)的孟魯司特鈉鹽聯用對照組在OVA激發前1小時接受無藥物的甲基纖維素溶液作為安慰劑(n＝12)。對麻醉、機械換氣動物進行OVA激發和肺功能測量。麻醉使用尿烷，在OVA激發前大約50分鐘腹膜注射(12.5％溶液)，劑量1.5g/kg。為革除自發性呼吸，在OVA激發前大約14分鐘對動物靜脈注射1.5mg/kg肌肉松馳劑溴化雙哌胸雙酯。為增強SRS-A介導的支氣管收縮，動物按下所述進行預處理在OVA-激發前20分鐘靜脈注射10mg/kg吲哚美辛(indomethacin)，以阻斷環加氧酶途徑并增加脂氧合酶介質(主要為白三烯)的產生；OVA激發前6分鐘靜脈內注射2mg/kg的新安替根(Pyrilamine)，以抑制內源性釋放組胺的支氣管收縮效應；OVA激發前5分鐘靜脈注射0.1mg/kg心得安(Propranolol)，以消除內源性腎上腺素能緊張。
SRS-A介導的支氣管收縮的測量在注射肌肉松馳劑之后，使用小型動物用通風機以60次呼吸/min，7ml/kg潮流氣量和40/60％吸氣/呼氣比率對動物進行換氣。使用用于分析、數據采集和歸檔呼吸與心血管參數的PC軟件程序，分別根據潮流氣量與肺充氣壓和流量與肺充氣壓計算一次次呼吸的肺動態順應性和氣道傳導率(＝1/阻力)。其特征在于順應性和傳導率降低，大約在注射OVA后1分鐘開始降低，4-6分鐘后達到降低70-90％穩定水平。測定順應性和傳導率的δ-％-降低率的時間-效應曲線，持續到激發后12分鐘。監測血壓和心率以控制活力。
數據分析對每只動物測定時間-δ-％-降低率曲線下面積(AUC)。以AUC值為基礎，與計算關于安慰劑對SRS-A誘導的順應性和傳導率降低的抑制作用。在消除噪音(drop-outs)(Grubb試驗)后，建立劑量-反應曲線(主要是以對數線性回歸分析為基礎)，測定ED50值。測定ROFLUMILAST聯用孟魯司特鈉鹽的藥效作用，并與根據G.Poch[1]計算得到的效力進行比較。對于統計顯著性差異，用非配對t-檢驗比較測定和計算得到的ED50值。
結果1)ROFLUMILAST抑制氣道傳導率降低的ED50為0.69mg/kg(1.73μmol/kg)，而抑制氣道順應性降低的ED50為0.58μmol/kg(1.45mg/kg)(

圖1和2)。
2)孟魯司特鈉鹽抑制氣道傳導率降低的ED50為0.055mg/kg(0.090μmol/kg)，而抑制氣道順應性降低的ED50為0.053μmol/kg(0.086mg/kg)(圖3和4)3)與0.018mg/kg(0.030μmol/kg)孟魯司特聯用，ROFLUMILAST抑制氣道傳導率降低的ED50為0.07mg/kg(0.18μmol/kg)，而抑制氣道順應性降低的ED50為0.08μmol/kg(0.19mg/kg)(圖5和6)4)如果以1)和2)中給出的值為基礎，按照G.Poch[1]描述的方法計算與0.018mg/kg(0.030μmol/kg)孟魯司特聯用的ROFLUMILAST的ED50值，則求出的ED50值如下所述對于氣道傳導率，ED50＝0.15mg/kg(0.38μmol/kg)，而對于氣道順應性，則ED50＝0.11(0.28μmol/kg)(圖5和6)。
5)測量的ED50值與計算的ED50沒有顯著差別。
總結ROFLUMILAST和孟魯司特鈉鹽對SRS-A誘導的支氣管收縮的抑制作用是加合性的。
參考文獻G.Poch.Quantitative Ermittlung Potenzierender oderhemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkenderPharmaka.1981，Arzneim，Forsch./Drug Res.31(II)，No.7，1135-1140附圖介紹圖1ROFLUMILAST對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(傳導率)的抑制作用圖2ROFLUMILAST對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(順應性)的抑制作用圖3孟魯司特鈉鹽(口服給藥，-1h)對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(傳導率)的抑制作用圖4孟魯司特鈉鹽(口服給藥，-1h)對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(順應性)的抑制作用圖5ROFLUMILAST+孟魯司特鈉鹽0.018mg/kg(口服給藥，-1h)對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(傳導率)的抑制作用圖6ROFLUMILAST+孟魯司特鈉鹽0.018mg/kg(口服給藥，-1h)對OVA誘導的SRS-A GPs支氣管收縮(順應性)的抑制作用
權利要求
1.一種藥物組合物，其包括混合在一起的選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑及它們的可藥用衍生物的第一種活性成分，以及選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中第一種和/或第二種活性成分為可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物的形式。
3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其為固定口服聯用藥物。
4.根據權利要求1、2或3的藥物組合物，其中的第一種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]，且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
5.根據權利要求1、2或3的藥物組合物，其中第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]，且第二種活性成分選自(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中第一種活性成分為(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
7.根據權利要求5的藥物組合物，其中第一種活性成分為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
8.根據權利要求5的藥物組合物，其中第二種活性成分為2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
9.權利要求1的藥物組合物在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的應用。
10.制備權利要求1中所述藥物組合物的方法，包括混合第一種活性成分與第二種活性成分。
11.一種藥物產品，其包括聯合在一起能夠同時、相繼或分別用于治療的第一種活性成分的制劑和第二種活性成分的制劑，其中第一種活性成分選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑及它們的可藥用衍生物，且第二種活性成分選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物。
12.根據權利要求11的藥物產品，其中第一種和/或第二種活性成分為可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物的形式。
13.根據權利要求11或12的藥物產品，其中第一種活性成分選自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代號SCH-351591]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤[研究代號V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代號CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代號ORG-20241]，3，7-二氫-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代號AWD-12-343]，8-氨基-1，3-雙(環丙基甲基)黃嘌呤[INNCIPAMFYLLINE]，四氫-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INNATIZORAM]，β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺[研究代號CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INNLIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INNDARBUFELONE]，順式-[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸[INNCILOMILAST]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]，且第二種活性成分選自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代號SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]芐氧基]苯甲亞胺酰胺[研究代號BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代號ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氫呋喃[研究代號CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代號KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
14.根據權利要求11或12的藥物產品，其中第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]，且第二種活性成分選自(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
15.根據權利要求11的藥物產品，其中第一種活性成分為(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
16.根據權利要求11的藥物產品，其中第一種活性成分為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
17.根據權利要求11的藥物產品，其中第二種活性成分為2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
18.權利要求11的藥物產品在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的應用。
19.一種藥盒，其包括選自PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑和它們的可藥用衍生物的第一種活性成分的制劑，選自白三烯受體拮抗劑及其可藥用衍生物的第二種活性成分的制劑，以及用于對需要的患者同時、相繼或分別給藥這兩種制劑的說明書。
20.根據權利要求19的藥盒，其中第一種和/或第二種活性成分為可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物的形式。
21.根據權利要求19或20的藥盒，其中第一種活性成分選自(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]和3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]，且第二種活性成分選自(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基-脲[INNATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INNACITAZANOLAST]，N-羥基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN齊留通]，環戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]芐基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN扎魯司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN普侖司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]。
22.根據權利要求21的藥盒，其中第一種活性成分為(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INNPUMAFENTRINE]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
23.根據權利要求17的藥盒，其中第一種活性成分為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INNROFLUMILAST]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
24.根據權利要求17的藥盒，其中第二種活性成分為2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]環丙基]乙酸[INN孟魯司特]或其可藥用的鹽，溶劑化物，N-氧化物或這種鹽或N-氧化物的溶劑化物。
25.一種有效治療能用PDE4抑制劑、PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑進行治療的呼吸道疾病的方法，該方法包括分別、相繼或同時給藥i)第一種數量的PDE4或PDE3/4抑制劑；和ii)第二種數量的白三烯受體拮抗劑，其中第一種數量與第二種數量的總和為治療有效量。
26.一種有效治療能用PDE3/4抑制劑或白三烯受體拮抗劑進行治療的呼吸道疾病的方法，該方法包括分別、相繼或同時給藥i)第一種數量的PDE3/4抑制劑；和ii)第二種數量的白三烯受體拮抗劑，其中第一種數量與第二種數量的總和為治療有效量。
全文摘要
本發明涉及PDE4或PDE3/4抑制劑與白三烯受體拮抗劑的聯合用藥，用于治療呼吸道疾病。
文檔編號A61P11/00GK1655846SQ02818260
公開日2005年8月17日 申請日期2002年9月17日 優先權日2001年9月19日
發明者R·貝伊梅, D·邦舒, C·維馬, S·-L·沃林 申請人:奧坦納醫藥公司