專利名稱：含有果膠和抗壞血酸的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種粉末和/或顆粒形式的組合物，它含有主要成分L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽，以及高分子果膠。本發明的組合物可被直接壓縮成具有良好味道、改良機械強度和硬度、極好顏色穩定性以及不含糖和淀粉的片劑。任選在制片時向該組合物中加入助劑和賦形劑。
歐洲專利申請No.1110550A2中已公開了含有L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽及果膠的組合物，以及由這些組合物制備的片劑。
現已發現用含L-抗壞血酸和/或其鹽及高分子果膠的組合物制備的片劑相對于用傳統低分子量果膠制備的片劑表現出更好的硬度。
因此，本發明一方面涉及一種粉末和/或顆粒形式的組合物，其含有(a)L-抗壞血酸和/或其藥學上可接受的鹽(b)高分子果膠，和任選地(c)助劑和賦形劑。
其中這里所述的“高分子果膠”是指平均分子量約為300千道爾頓(kDalton)或更高的果膠。優選的高分子果膠是指平均分子量從約300千道爾頓到約400千道爾頓的果膠，優選350千道爾頓。這些果膠可從美國專利No.6143337(發明者Marshall L.Fishman and Hoa K.Chau，轉讓予以農業部部長為代表的美國政府)說明書中公開的內容中得到，其內容被引入本文以供參考。平均分子量是利用美國專利No.6143337中公開的使用多角度激光散射探測儀的尺寸排阻色譜法測定的。然而，高分子果膠，例如高達2000千道爾頓的果膠也可用于本發明。這些分子量的果膠可從例如菊科植物中提取，尤其是菊苣和菊芋，參見國際專利申請WO99/03892。具有所需高分子量的級分可通過薄膜過濾上述果膠獲得，例如，使用聚醚砜或商品名為PellicoTangential Flow Filtration Cassettes、由Millipore Corporation，Bedford，MA01730，USA提供的復合再生纖維素膜。
根據本發明，所述高分子果膠的用量按照組合物總重量計優選為約0.1％重量～10％重量，更優選為約0.5％重量～5％重量，最優選為約0.5％重量～2％重量。實驗結果表明，由95～99％重量的L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽和5～1％重量的果膠組成，兩種組分總共為100％重量，即沒有其它組分的組合物可以制備質量、顏色穩定性非常好的片劑。
任選加入助劑，合適的助劑有如淀粉、HPMC、多元醇，優選不加入任何助劑。
本發明的組合物可由任何已知的粉末或顆粒的制備法制得。優選流化床制粒、高速攪拌(high-shear)制粒、擠壓制粒、噴霧干燥制粒和濕法制粒。
采用噴霧干燥法制備本發明所述的組合物時，為了方便起見，應預備好各組分的水溶性漿狀物。該漿狀物優選含有10-70％重量的固體，更優選30-70％重量比。隨后用常用方法噴霧干燥此漿狀物。
采用流化床制粒法制備本發明所述的組合物時，為了方便起見，可使用已知的流化床制粒裝置，包括裝有噴霧裝置的流化床干燥設備。優選L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽形成流化床，其被空氣或惰性氣體如氮氣流化。將果膠及任選的助劑溶解于適量的水中，并以同步進行制粒與干燥的方式以霧化形式噴至流化顆粒上。繼續制粒過程，直到所需量的果膠粘合劑已沉積在流化顆粒上為止。接著將顆粒過篩以篩去過大或過小的顆粒級分。優選的顆粒粒徑在100和1000微米之間，更優選介于125和850微米之間，當所得顆粒基本上干燥后，它們可以含有非常少量的水分，這取決于果膠的含量。如含1％果膠，水分含量則約為0.2％或更少。如含5％果膠，水分含量可能高達1％。
由上所得的組合物，可通過傳統制片法和機械壓制成片劑。該粉末和顆粒可任選進一步與潤滑劑或潤滑劑混合物混合，然后再壓制成片劑。如另外使用了潤滑劑，則優選從以下這組中選出硬脂酸或其鎂鹽或鈣鹽，或甘油山崳酸酯45(Compritol 888 ATO)，優選約占組合物總重量的0.5-4％重量。或者該組合物可與賦形劑混合。賦形劑的例子有糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纖維素或淀粉。
根據本發明制得的單個片劑分別優選含有50mg至1500mg，更優選500mg至1000mg的L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽，以與每天適當的維生素C劑量相適應。用下列實施例進一步說明本發明。
實施例對兩種不同分子量的果膠進行了研究。一種具有200千道爾頓的平均分子量(USP/100，lot 02635-0，CP Kelco，San Diego，USA)；另一種具有350千道爾頓的平均分子量。350千道爾頓的果膠是美國農業部的樣品，采用美國專利6143337中公開的方法制備。
將果膠溶于水中制得1.9％的果膠溶液。將抗壞血酸鈉粉末(F.Hoffmann-La Roche AG，Switzerland，Ave.粒徑約為50微米)放入Glatt流化床制粒機中(Model Uniglatt，Switzerland)，然后再噴灑果膠溶液構成的薄霧，噴灑過程中保持該溶液在50℃左右。制粒條件如下L-抗壞血酸鈉400克1.9％果膠溶液213克果膠溶液噴霧速度9.9克/分鐘入口空氣溫度80℃出口空氣溫度40℃產品溫度32℃顆粒的粒徑分布如下表1所示。顆粒(125-850微米部分)與賦形劑混合，如表2所示，然后再將其壓制成700mg，直徑為12mm的不同厚度的片劑。測定這些片劑的硬度，結果如表3所示。
表1
表2
表3
n.a.無法得到的表3中的結果表明，當采用相同或基本上相同的片劑參數時，使用高分子果膠(MW350千道爾頓)可制成基本上具有更高硬度的片劑。
權利要求
1.一種粉末或顆粒形式的組合物，其含有(a)L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽(b)高分子果膠，和任選地(c)助劑和賦形劑。
2.權利要求1中所述的組合物，其中高分子果膠具有約300千道爾頓或更高的平均分子量。
3.權利要求1中所述的組合物，其中高分子果膠具有約300千道爾頓至約400千道爾頓的平均分子量。
4.權利要求1中所述的組合物，其中高分子果膠具有約350千道爾頓的平均分子量。
5.權利要求1-4中任何一項所述的組合物，其含有L-抗壞血酸鈉。
6.權利要求1-5中任何一項所述的組合物，其中果膠含量占組合物總重量的約0.1％-約10％。
7.權利要求1-5中任何一項所述的組合物，其中果膠含量占組合物總重量的約0.5％-約2％。
8.權利要求1-7中任何一項所述的組合物，其中該組合物由95-99％重量的L-抗壞血酸和/或其可藥用鹽及5-1％重量的果膠組成，上述兩種成分總含量為100％重量。
9.權利要求1-8中任何一項所述的組合物，其為壓制而成的片劑形式。
10.基本上如上所述的本發明，尤其以實施例為參考。
全文摘要
本發明涉及一種粉末和/或顆粒形式的抗壞血酸組合物，它含有主要成分L－抗壞血酸和/或其可藥用鹽，以及高分子(300千道爾頓或更高)果膠。該組合物可被壓成具有改良機械強度和硬度的片劑。
文檔編號A61K9/20GK1549710SQ02817059
公開日2004年11月24日 申請日期2002年8月24日 優先權日2001年9月3日
發明者C-C·陳, 布魯諾·勒恩伯格, 勒恩伯格, C-C 陳 申請人:Dsm Ip 資產公司, Dsm Ip資產公司