專利名稱：化療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，它們的制備方法和含有它們作為活性成分的藥物組合物。具體而言，本發明提供單獨或與其它治療聯合用于治療或預防由異常或不適宜的細胞增殖-包括血管生成引起的病理狀態的新化合物。
背景技術：
腫瘤疾病的特征是細胞增殖失控，并且是哺乳動物包括人死亡的主要原因。已將具有多種作用方式的化療劑用于治療腫瘤疾病，例如抗生素如博萊霉素和絲裂霉素；抗代謝物如氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；微管聚合抑制劑如長春新堿和秋水仙堿；微管解聚抑制劑如紫杉醇和埃坡霉素；和血管生成抑制劑如血管抑素和neovastat。
具體地，需要安全地用于治療應用并表現出對病理狀態的選擇性毒性的治療腫瘤疾病的化療劑。而且，需要具有改變或改善的活性全貌的化療劑。
發明概述本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的有機分子。這種化合物用于治療腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病；例如腫瘤生長、轉移和相關的血管生成。本發明具體涉及調節和/或調制異常或不適宜的細胞增殖，包括任何相關的血管生長(即血管生成)的化合物。
因此，本發明提供式I的1，2-取代的環化合物
和其藥學上可接受的鹽，其中A和B各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；其中芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可以通過單鍵與另一個環連接或與至少一個其它環稠合，且這些環任選在一個或多個位置被以下基團取代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、鹵素、硝基、氧代、硫羰或CHnXm(其中X為鹵素，m為1-3，而n為3-m)；S(O)R或S(O)2R，(其中R選自羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n為0-11)；S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基)；或者NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基，而R′選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)。
以下的限制適用于式I中的A和B(i)A為烷基、鏈烯基或炔基時，B為芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；和(ii)B為烷基、鏈烯基或炔基時，A為芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在式I中
中央環的虛線鍵指示雙鍵或非定域芳香鍵的可能性；C為CR1、氮、氧或硫；D為CR2、氮、氧或硫；E為CR3、氮、氧或硫；F為CR4、氮、氧、硫或缺失；附帶條件是C、D、E或F中至少一個為CR；而R1、R2、R3、R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、環烷基、氰基、鹵素、雜芳基、硝基或CHnXm(其中X為鹵素，m為1-3，而n為3-m)；S(O)R或S(O)2R，(其中R選自羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n為0-11)；S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基)；或NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基，面R′選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4之一與它們所結合的碳原子一起形成碳環或雜環；而且在式I中X和Y為各自獨立地選自以下的連接基團SO2NR、NRSO2、C(O)NR、NRC(O)、C(S)NR、NRC(S)、NRC(O)O、NRC(S)S、C(O)O、OC(O)、S(O)2O、OSO2、SO2、OS(O)、OSO2NR、NRS(O)2NR′、C(S)SSNR、NRSSC(S)、P(O)(OR)NR′、NRP(O)(OR′)、NRP(O)(OR′)O、CR＝CR′、NRC(O)NR′、NR、C＝NO-、-ON＝C、C＝N、N＝C、N＝N(→O)-、N(→O)＝N、N＝N和直接的鍵；其中R和R′各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基酰基、芳氧基酰基或氨基酰基(顯示以上連接基團的左端與中央環結合，而右端與A或B環結合)。
以下的限制適用于式I中的X和Y(i)X為NRSO2時，Y不為NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；(ii)Y為NRSO2時，X不為NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；(iii)X為直接的鍵時，Y不為直接的鍵；和(iv)Y為直接的鍵時，X不為直接的鍵。
本發明還提供用于治療腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明的組合物可以用于預防性或治療性治療涉及細胞增殖失控如腫瘤生長、腫瘤轉移和相關的血管生成的疾病或障礙。
因此，本發明還提供一種用于預防性和/或治療性治療涉及異常或不適宜的細胞增殖的疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的人或其它哺乳動物患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。這種治療可以單獨或與另一種對該疾病或障礙的預防性或治療性治療相聯合給予。
在整個說明書和以下的權利要求書中，除非上下文要求其它含義，詞“包含/包括(comprise)”和/或變型如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”理解為意指包含所述的整數或步驟或者整數或步驟的組，而不是排除任何其它整數或步驟或者整數或步驟的組。
本說明書中關于任何現有技術的參考引用不被認為并且不應被認為承認或任何形式的提示該現有技術形成在澳大利亞的公知常識的一部分。
優選實施方案的詳述本說明書的上下文中，術語“酰基”指通過除去羧酸的羥基而形成的基團(即R-C[＝O]-)。例如酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“鏈烯基”指具有2至大約12個碳原子并包含至少一個碳-碳雙鍵的未取代或取代的，直鏈或支鏈的烴基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基和2-辛烯基。所述的鏈烯基可以任選被一個或多個取代基取代。適宜的取代基包括但不限于烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、疊氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、環烷基、環烯基、環烷氧基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基、氧膦基、膦酰基、亞硫酰基和磺酰基。
術語“烷氧基”指通過氧原子與母體分子基團結合的烷基，例如取代或未取代的甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
術語“烷氧基酰基”指具有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基，例如-C(＝O)-O-烷基。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂族烴基。優選所述烷基具有1-12個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等。所述烷基可以任選被一個或多個取代基取代。適宜的取代基包括但不限于烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、疊氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、環烷基、環烯基、環烷氧基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基、氧代、肟、氧膦基、膦酰基、亞硫酰基和磺酰基。
術語“炔基”指具有2至大約12個碳原子并含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。所述炔基可以任選被一個或多個取代基取代。適宜的取代基包括但不限于烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、疊氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、環烷基、環烯基、環烷氧基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基、氧代、肟、氧膦基、膦酰基、亞硫酰基和磺酰基。
術語“氨基酰基”指具有氨基取代基的酰基(即-C(＝O)-N)；例如-C(＝O)-NH2。所述氨基酰基部分的氨基可以是未取代(即伯胺)或可以被一個(即仲胺)或二個(即叔胺)烷基取代。
術語“芳基”指含有至少一個芳環的單環或雙環碳環系統。芳基的實例包括取代或未取代的苯基、萘基、1，2-二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、芴基、2，3-二氫化茚基、薁基和環庚三烯酮基。
術語“芳基烷基”指附有至少一個芳基的烷基，其中“芳基”和“烷基”如以上定義。芳基烷基的實例包括芐基、二苯甲基、三苯基甲基、二苯乙基、苯基乙基、苯基丁基和苯基丙基。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“芳基烷氧基”指O-芳基烷基，其中“芳基”和“烷基”如以上定義。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“芳氧基”指通過氧原子與母體分子相連的芳基。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“芳氧基酰基”指具有芳氧基取代基的酰基。這些基團可以是取代或未取代的。
術語環烷基”指3-12個碳原子的環烴基。所述的環烷基可以任選被一個或多個取代基取代。環烷基的實例包括取代或未取代的環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環己二酮、環戊二酮、醌和三環十二烷。
術語“雜芳基”指具有5或6個環原子的環芳基，其中至少一個環原子選自氮、氧和硫，而剩余的環原子為碳。所述氮原子可以任選被季銨化，且所述硫原子可以任選被氧化。雜芳基的實例包括咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、異噁唑、吡唑、異噻唑、三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。這些基團可以是取代或未取代的。術語“雜芳基”還包括二環或三環，其中上述的雜芳基環稠合至一個或二個獨立地選自以下的環芳基、環烷基、雜環烷基和另一個雜芳基環。實例包括吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、噌啉、間二氮雜萘、苯并噁唑、嘌呤和蝶啶。這些基團可以是取代或未取代的。所述二環或三環雜芳基環可以通過雜芳基本身或其稠合的基團結合到母體分子基團上。
術語“雜芳基烷基”指附有至少一個雜芳基的烷基，其中“烷基”和”雜芳基”如以上定義。這些基團可以是取代或未取代的。
術語“雜環烷基”指具有1-3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香5、6或7元環。各5元環具有0-1個雙鍵，而各6元環具有0-2個雙鍵。雜環烷基的實例包括取代或未取代的氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和1，2，3，4-四氫吡啶基。
術語“藥學上可接受的鹽”指無毒且不消除化合物的生物活性和性能的式I化合物的鹽。該鹽可以方便地通過用適宜的有機或無機酸處理式I化合物的堿性形式或通過用適宜的有機或無機堿處理式I化合物的酸性形式而得到。可以用于形成藥學上可接受的鹽的無機酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適宜的藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限于以下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。由此得到可溶解或分散于水或油的產物。適宜的藥學上可接受的堿加成鹽包括例如由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽和由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。
式I所包含的化合物可以表現互變異構現象或結構異構現象。因此，雖然任何給定的結構式描述一種可能的互變異構或結構異構形式，但應理解本發明包括任何互變異構或結構異構形式或它們的混合物，其具有調節和/或調制異常或不適宜的細胞增殖的能力，且不限于任何一種在通式圖中所采用的互變異構或結構異構形式。
本發明還涉及式I化合物的溶劑化和非溶劑化形式以及它們的藥學上可接受的鹽，它們具有調節和/或調制異常或不適宜的細胞增殖包括血管生成的能力。
在一個例示性的實施方案中，本發明提供式II的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E和F如以上定義；且其中R5和R6各自獨立地選自H、烷基和芳基。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式
及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式
及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義，且其中R7和R8各自獨立地選自H、烷基和芳基。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式
及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定義；且其中R7選自H、烷基、芳基、烷氧基和芳氧基。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式
及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E和F如以上定義。
在另一個實施方案中，本發明的化合物具有下式 及其藥學上可接受的鹽，其中A、B、C、D、E和F如以上定義。
優選在以上式I-XXI的化合物中，A和B各自獨立地選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋喃、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3，4-噻三唑、1，2，3，5-噻三唑、四唑、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、茚、萘、吲哚、異吲哚、中氮茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、間二氮雜萘、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、蝶啶、芴、咔唑、咔啉、吖啶、吩嗪和蒽，任選在一個或多個位置被以下基團取代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烷芳基、烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、氧代、＝S、S(O)R、SO2NRR′、S(O)2OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2、NO2、NRR′、N(O)R、OR、CN、C(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2R和CONRR′，其中R和R′各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；而n為0-11。
本發明的優選化合物包括N-(2，6，-二異丙基苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺、N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-異煙酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-4氟苯甲酰胺、N，N′-雙-(2，6-二異丙基苯基)-鄰苯二酰胺、1-間甲苯基-3-[4-(3-間甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲、2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺、[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺、苯-1，2-二磺酸雙-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]、噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺、1，2-雙(2，4，6-三異丙基-N-苯基)-苯磺酰胺、2-[芐基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺、1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺和N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-異煙酰胺。
本發明涉及能夠調制/調節和/或抑制細胞增殖以預防性和/或治療性治療病理狀態，特別是腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病的化合物。這些由異常或不適宜的細胞增殖引起的疾病或障礙包括例如癌癥和腫瘤轉移。
更為具體地，本發明涉及調制/調節和/或抑制血管生成以預防性和/或治療性治療癌癥，包括星形細胞瘤、癌、成紅細胞瘤、成膠質細胞瘤、白血病、黑素瘤、腦膜瘤、成肌細胞瘤和肉瘤的化合物。適應癥可以包括但不限于膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。
鑒于主題化合物在預防性或治療性治療腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病中的有用性，本發明提供一種用于預防性和/或治療性治療患有這種疾病或障礙的人或其它哺乳動物的方法，該方法包括給該人或其它哺乳動物施用治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。這種治療可以單獨或者與另一種對該疾病或障礙的預防性或治療性治療相聯合給予。
另一方面，本發明還提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防性和/或治療性治療由異常或不適宜的細胞增殖引起的疾病或障礙的組合物中的應用。
考慮到它們有用的藥理學性能，可以將主題化合物制成多種用于給藥目的的藥劑形式。為制備本發明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的可以是堿或酸加成鹽形式的特定化合物與藥學上可接受的載體緊密混合，所述載體可以根據目標給藥制劑的形式而采取多種形式。這些藥物組合物適宜為優選適于口服、直腸給藥、透皮給藥或腸胃外給藥的單位劑型。可選擇地，本發明的化合物可以作為含有有用化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合的藥物組合物給藥。“藥學上可接受的”的載體或賦形劑指無毒的固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的制劑助劑。例如，在口服劑型的組合物的制備中，可以使用任何常規的藥物介質，例如在口服液體制劑如懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液的情況下使用水、二元醇、油、醇等；或者在粉末劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。含有多種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與多種崩解劑如淀粉(優選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些絡合硅酸鹽一起使用，與顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石通常對于制片劑的目的來說是非常有用的。類似類型的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填充劑；在這方面優選的材料還包括乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇。當期望將含水懸浮液和/或酏劑用于口服時，可以將活性成分與多種甜味劑或調味劑、著色物質或染料和可能適宜的乳化和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的多種類似的組合相混合。
關于腸胃外組合物，載體一般包含至少大部分的無菌水，雖然可以包含其它成分例如以助溶。例如可以制備注射溶液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備注射懸浮液，在這種情況下可以使用適宜的液體載體、助懸劑等。在適于經皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，它們任選與少量任何性質的適宜添加劑混合，所述添加劑不對皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可以有助于對皮膚給藥和/或可以有助于制備目標組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如作為透皮貼，作為點灑劑(spot-on)，作為軟膏。特別有利的是制備上述藥物組合物的單位劑型，以便于給藥和統一劑量。這里的說明書和權利要求書所用的單位劑型指適于作為單元劑量的物理上分離的單位，各單位包含預定量的活性成分，計算用于和所需藥物載體一起產生目標治療作用。這些單位劑型的實例為片劑(包括帶刻痕片劑或包衣片)、膠囊、丸劑、粉末小包、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙劑等和它們的多數分離物。
當用于這里所述的預防性或治療性治療時，可以使用治療有效量的純形式的本發明的化合物，或者藥學上可接受的鹽形式(如果存在這種形式的話)。本發明的化合物的“治療有效量”意指用于以適用于任何預防性或治療性醫藥療法的合理的益處/風險比率來預防性或治療性治療腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病(例如限制腫瘤生長，減緩或阻斷腫瘤轉移或抑制血管生成)的充足的化合物量。但是應理解本發明的化合物和組合物的總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內決定。對任何特定患者的具體治療有效劑量水平取決于多種因素，包括所治療的疾病或障礙和疾病或障礙的嚴重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定組合物；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所用的特定化合物的排泄速率；治療持續時間；與所用的特定化合物聯合或共同使用的藥物；和醫學領域中已知的類似因素。例如，本領域技術人員已知化合物的起始劑量水平低于實現目標治療作用所需的水平，并逐漸增加劑量直至實現目標作用。
根據本說明書和這里詳述的結果，熟悉藥學試驗的人將理解確定本發明化合物的治療有效量的常規性質。因此，確定治療有效量在熟練的臨床醫師的知識范圍之內，且它特別取決于確切的活性化合物的身份和特定患者特征。例如，可以在國際協調會議的出版物中找到一般性指導。
這種確定具體所取決的因素如給定的活性化合物的毒性和效力特征。在最初的臨床試驗中，以特定劑量，通常以低劑量，在一定的時間內以特定的時間間隔給需要治療的患者或正常志愿者施用活性化合物。如果臨床醫師確定沒有不利作用，則可以用相繼更高劑量的活性化合物重復此過程。通過這種方式可以由本領域中已知的方法確定潛在的毒副作用和參數如生物利用度。某些典型的受監測的臨床前和臨床參數見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第27-28章，第484-528頁(Mack Publishing Company，1990)。在已知毒理學研究結果的情況下進行關于效力的臨床試驗。
通常，考慮本發明的化合物的有效量為10-5mg/kg-100mg/kg體重，特別是0.001mg/kg-10mg/kg體重。可能適于將所需的劑量作為二、三、四或更多個亞劑量，以適宜的時間間隔在一天內給藥。該亞劑量可以制成例如包含0.001-500mg，特別是0.01mg-200mg活性成分/單位劑型的單位劑型。
本發明的化合物可以由已知的技術合成。式I化合物的總的合成策略是通過使1，2-取代的環化合物與形成組分A的適宜化合物反應而形成連接基X。然后可以通過進一步與形成目標產物的組分B的適宜取代的化合物反應而引入連接基Y。這種方法是一般性方法，且通過適宜地選擇原料而適用于任何X和Y的組合，所述原料可商購得到或由已知的方法制備。
其中的X為NR5SO2而Y為CONR6的化合物可以通過以下方法制備使鄰氨基苯甲酸與磺酰氯反應形成磺酰胺鍵，用亞硫酰氯處理形成鄰酰基氯并與胺或苯胺偶合得到目標產物。例如其中的X為SO2NR5而Y為NR6SO2的式I的化合物可以通過以下方法制備使胺或苯胺和2-硝基苯磺酰氯反應形成磺酰胺鍵，然后將硝基還原成鄰苯胺，并與磺酰氯偶合得到目標產物。其中的X為NR5SO2而Y為NR6SO2的式I的化合物可以通過以下方法制備使2-硝基苯胺與磺酰氯反應形成磺酰胺鍵，然后將硝基還原成鄰苯胺，并與第二磺酰氯偶合得到目標產物。例如，其中的X為NR5CO而Y為NR6CO的式I的化合物可以通過使1，2-苯二胺依次與二種酰基氯反應而制備。例如，其中的X為SO2NR5而Y為NR6的式I的化合物可以通過以下方法制備使2-溴苯磺酰氯與胺或苯胺反應，然后通過鈀催化偶合到胺或苯胺。(J.F.Hartwig等人，Journal of Organic Chemistry.1999，第64卷，第55755580頁)。例如，其中的X為SO2NR5而Y為NR6CS的式I的化合物可以通過以下方法制備用Lawesson試劑處理相應的其中Y為NR6CO的化合物以將酰胺羰基轉化成硫代羰基。(B.Yde等人，Tetrahedron.1984.volume 40(11)，第2047-2052頁)。例如，其中的X為SO2NR5而Y為NR6P(O)R7的式I的化合物可以通過使適宜的2-氨磺酰取代的苯胺與甲基苯基膦酰氯反應而制備(C.S.Gibson和J.D.Johnson.Journal of the Chemical Society.1928.第92-99頁)。例如，其中的X為SO2O而Y為CONR5的式I的化合物可以類似于實施例1通過以下方法制備使2-磺基苯甲酸與醇或酚反應，通過用亞硫酰氯處理形成酰基氯，并與胺或苯胺反應。例如，其中的X為SO2NR5而Y為N＝CH的式I的化合物可以通過以下方法制備用胺或苯胺處理2-硝基苯磺酰氯以形成磺酰胺鍵，然后將硝基還原成鄰苯胺，并與醛偶合得到目標產物。例如，其中的X為SO2O而Y為NR5CO的式I的化合物可以類似于實施例3制備，但使用醇或酚代替4-甲氧基苯胺。例如，其中的X為SO2O而Y為SO2O的式I的化合物可以類似于實施例11制備，但使用醇或酚代替苯胺衍生物。例如，其中的X為SO2O而Y為SO2O的式I的化合物可以通過以下方法制備用目標磺酰氯處理2-羥基苯磺酸，通過用亞硫酰氯處理形成磺酰氯，并與目標醇或酚反應。例如，其中的X為OSO2而Y為CONR5的式I的化合物可以通過以下方法制備用目標磺酰氯處理水楊酸，通過用亞硫酰氯處理形成磺酰氯，并與目標胺或苯胺反應。例如，其中的X為直接的鍵而Y為OC(O)的式I的化合物可以通過將苯基苯酚與目標羧酸縮合形成酯鍵而制備。例如，其中的X為CR＝CR′而Y為C＝N的式I的化合物可以通過用目標胺或苯胺處理2-二苯乙烯甲醛以形成亞胺鍵而制備。例如，其中的X為N＝N而Y為C(O)O的式I的化合物可以通過苯胺與過氧化氫在乙酸中反應形成亞硝基化合物而制備(R.R.Holmes和R.P.Bayer.Journal of the American Chemical Society.1960.第82卷，第3454頁)。使所述亞硝基化合物與鄰氨基苯甲酸在乙酸中反應形成偶氮鍵(J.March.Advanced Organic Chemistry.第4版，第638頁)。用目標醇或酚酯化得到目標產物。其中的X或Y為N(→O)＝N或N＝N(→O)的式I的化合物可以通過用過氧化氫將相應的偶氮化合物氧化而制備。例如，其中的X為C＝NO-而Y為OC(O)的式I的化合物可以通過以下方法制備用羥基胺處理水楊醛得到一種肟，此肟在用烷基鹵處理時形成X，然后與羧酸縮合得到目標產物。例如，其中的X為SO2而Y為NRSO2的式I的化合物可以通過以下方法制備在Friedel-Crafts條件下在用苯處理2-硝基苯-磺酰氯以形成X，然后將硝基還原得到鄰苯胺，并與磺酰氯偶合得到目標產物。例如，其中的X或Y為-ON＝C的式I的化合物可以通過用肟處理中央環適宜的芳基溴化物而制備。例如，其中的X或Y為NRC(S)S的式I的化合物可以通過以下方法制備使硫醇與二硫化碳反應，然后與中央環適宜的苯胺反應。例如，其中的X或Y為OS(O)的式I的化合物可以通過用砜處理中央環適宜的芳基重氮鹽而制備。例如，其中的X或Y為P(O)(OR)NR′的式I的化合物可以通過在二環己基碳二亞胺存在下用目標苯胺處理適宜取代的苯基膦酸一酯而制備。例如，其中的X或Y為NRP(O)(OR′)的式I的化合物可以通過以下方法制備用苯胺處理適宜的O-芳基苯基膦酰基氯化物得到膦酰胺化物(phosphonamidate)。例如，其中的X或Y為NRP(O)(OR′)O的式I的化合物可以通過以下方法制備用芳基磷酸二氯化物處理1，2-苯二胺以形成磷酸-2-氧化物(phosphol-2-oxide)，將其與水反應得到磷酸二酰胺酯。例如，其中的X或Y為OS(O)2NR的式I的化合物可以通過使1，3-二取代的磺酸二酰胺與適宜的酚反應而制備。例如，其中的X或Y為NRS(O)2NR′的式I的化合物可以通過以下方法制備使芳基N-乙酰基N-(氯磺酰基)酰胺與目標苯胺反應，然后進行堿水解(D.L.Forster等人，Journal ofthe Chemical Society Section C.1971.第993頁)。
以例示而不是限定本發明的方式包括以下的實施例。
實施例1N-(2，6，-二異丙基苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺將2-磺基苯甲酸銨鹽(1.8g，8.3mmol)溶于水(10mL)并用IR-120(酸形式)離子交換柱進行離子交換得到2-磺基苯甲酸，為一種白色固體(1.6g，95％)。
將2-磺基苯甲酸(1.2g，5.9mmol)溶于亞硫酰氯(20mL)和DMF(0.2mL)并加熱回流15小時。冷卻后在真空下除去溶劑得到2氯磺酰基苯甲酰氯，為一種澄清的黃色油(1.4g，98％)。
將2，6-二異丙基苯胺(1.66mL，8.8mmol)和三乙胺(1.23mL，8.8mmol)滴加到在氯仿(25mL)中的2-氯磺酰基苯甲酰氯(1.0g，4.2mmol)的溶液。將混合物在氮氣氛和室溫下攪拌15小時。真空下除去溶劑并用硅膠色譜處理殘余物，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到N-(2，6，-二異丙基苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺，為一種米色固體(1.1g，48％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.7Hz，6H)，0.92(d，J＝6.9Hz，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.05(quin，J＝6.5Hz，2H)，3.38-3.72(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.6(m，6H)，7.36-7.60(m，4H)，8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，12.73(br s，1H)；13CNMR(63MHz，CDCl3)δ21.9，22.4，24.7，25.7，28.3，28.8，121.5，124.7，125.3，127.0，128.9，129.1，129.1，129.9，131.4，133.0，144.3，146.4，146.9，163.7；MS(APCI-)m/z 519(M-H)；MS(APCI+)m/z 521(M+H)。
實施例2N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺將2氯磺酰基苯甲酰氯(0.81g，3.4mmol)和苯胺(1.23mL，13.5mmol)溶于甲苯(30mL)并加熱回流48小時。在減壓下除去溶劑，并用硅膠色譜處理殘余物，使用乙酸乙酯/石油溶劑油(40-60℃)(1∶3)作為洗脫劑，得到N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺，為一種米色固體(0.15g，13％).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.96-7.28(m，10H)，7.48-7.67(m，4H)，8.30(br s，1H)，8.95(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 351(M-H)；MS(APCI+)m/z 353(M-H)。
實施例3N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-異煙酰胺將4-甲氧基苯胺(1.0g，8.12mmol)加到在二氯甲烷(100mL)中的2-硝基苯磺酰氯(1.98g，8.93mmol)和三乙胺(1.3mL，9.33mmol)的攪拌混合物。將混合物于室溫和氮氣氛下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(100mL)，分離有機層，干燥(MgSO4)，并減壓濃縮得到N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺，為一種黃褐色固體(2.45g，98％)。
將在乙醇(20mL)和乙酸(0.2mL)中的N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(0.21g，0.66mmol)和10％擔載在碳上的鈀(20mg)的懸浮液在氫氣氛和室溫下劇烈攪拌18小時。用硅藻土塞子過濾混合物并用乙醇洗滌。在減壓下除去溶劑得到2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺，為一種白色固體(0.18g，97％)。
在氮氣氛下將二甲基甲酰胺(0.1mL)滴加到在二氯甲烷(2mL)中的冷卻(冰水浴)的異煙酸(58mg，0.45mmol)和草酰氯(40μl，0.45mmol)的溶液。在室溫下繼續攪拌40分鐘。將在二氯甲烷(2mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(84mg，0.30mmol)的溶液加到反應燒瓶，并繼續攪拌18小時。形成沉淀，過濾收集得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-異煙酰胺，為一種白色固體(0.10g，86％)。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.58(s，3H)，6.65(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27-7.36(m，1H)，7.63-7.75(m，4H)，8.27(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.81-8.85(m，2H)，10.07(br s，1H)，10.14(br s，1H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ55.0，114.3，120.9，123.3，124.7，125.5，128.3，128.5，129.2，133.9，135.3，140.7，150.5，157.3，162.9；MS(APCI-)m/z382(M-H)；MS(APCI+)m/z 384(M-H)。
實施例4N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺氮氣氛下將二甲基甲酰胺(0.1mL)滴加到在二氯甲烷(2mL)中的冷卻(冰水浴)的4-硝基苯甲酸(74mg，0.44mmol)和草酰氯(40μL，0.45mmol)的溶液。在室溫下繼續攪拌40分鐘。將在二氯甲烷(2mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(82mg，030mmol，制備如實施例3所述)的溶液加到反應燒瓶，并繼續攪拌18小時。形成沉淀，過濾收集得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺，為一種白色固體(0.72g，57％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.70(s，3H)，6.72-6.80(m，2H)，6.95-7.14(m，4H)，7.37-7.49(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，8.20-8.26(m，3H)，8.28-8.34(m，3H)；MS(APCI-)m/z 426(M-H)。
實施例5N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟苯甲酰胺氮氣氛下將二甲基甲酰胺(0.15mL)滴加到在二氯甲烷(5mL)中的冷卻(冰水浴)的4-氟苯甲酸(150mg，1.08mmol)和草酰氯(95μl，1.08mmol)的溶液。在室溫下繼續攪拌40分鐘。將在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯-磺酰胺(0.2g，0.72mmol，制備如實施例3所述)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)的溶液加到反應燒瓶，并繼續攪拌18小時。用乙酸乙酯和鹽水分配反應混合物。分離有機層，并用乙酸乙酯將水層萃取三次。將合并的有機萃取物干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產物。用硅膠快速色譜法(2％在二氯甲烷中的甲醇洗脫劑)純化得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺，為一種白色固體(0.19g，65％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.75(s，3H)，6.70-6.75(m，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.18-7.25(M，1H)，7.50(d，J＝10.0Hz，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，2H)，9.00(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ55.0，114.3，115.5，115.9，122.6，124.0，125.5，127.5，128.6，129.1，129.8，130.0，130.3，133.9，135.9，157.3，161.9，163.3，166.8；MS(APCI-)m/z399(M-H)。
實施例6N，N′-雙-(2，6-二異丙基苯基)-鄰苯二酰胺將三乙胺(1.8mL，12.9mmol)和2，6-二異丙基苯胺(90％，2.7mL，12.9mmol)加到在二氯甲烷(20mL)中的鄰苯二甲酰氯(1.24g，6.1mmol)的溶液。將混合物于室溫下攪拌15小時。加入二氯甲烷(50mL)，并用二氯甲烷和水(50mL)分配混合物。分離有機物，在真空下濃縮，并用硅膠色譜處理殘余物，使用乙酸乙酯/石油溶劑油(40-60℃)(1∶9)作為洗脫劑，得到N，N′-雙-(2，6-二異丙基苯基)-鄰苯二酰胺，為一種白色固體(0.09g，3％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1-22(d，J＝6.8Hz，24H)，3.27(quin，J＝6.9Hz，4H)，7.15-7.38(m，6H)，7.60-7.65(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)，8.16(br s，2H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ23.7，28.7，123.4，128.4，129.3，130.9，131.0，135.8，146.2，168.1；MS(APCI-)m/z 483(M-H)。
實施例7
1-間甲苯基-3-[4-(3-間甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲室溫下在30分鐘的時間內將間甲苯基異氰酸酯(0.6mL，4.7mmol)滴加到攪拌的3，4-二氨基吡啶(0.5g，4.58mmol)在苯(5mL)中的懸浮液。將混合物加熱回流4小時，使其冷卻并在氮氣氛下靜置過夜。過濾收集沉淀并用苯洗滌。粗產物用硅膠快速色譜法(10％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑)純化得到1-間甲苯基-3-[4-(3-間甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲，為一種白色固體(0.18g，10％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD/CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，6.70-6.81(m，2H)，7.04-7.18(m，6H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(br s，1H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ122.6，123.1，123.4，128.5，128.7，137.8，138.0，139.0，139.6，142.1，146.8，148.1，151.9，153.7；MS(APCI+)m/z 376(M+H)。
實施例82-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺將在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的鄰氨基苯甲酸(2.0g，14.6mmol)、二環己基碳二亞胺(4.6g，22.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和4-氨基吡啶(1.65g，17.5mmol)的懸浮液于室溫和氮氣氛下攪拌16小時。在真空下除去溶劑并用硅膠色譜處理殘余物(5％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑)得到目標產物和二環己基脲的混合物。粗產物用硅膠快速色譜法(二氯甲烷作為洗脫劑)純化得到2-氨基-N-吡啶-4-基苯甲酰胺，為一種白色固體(0.24g，8％)。
將在二氯甲烷(3mL)中的磺酰氯(0.27g，1.3mmol)的溶液滴加到在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-N-吡啶-4-基苯甲酰胺(0.25g，1.2mmol)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)的溶液，并在氮氣氛下攪拌18小時。用二氯甲烷和鹽水分配反應混合物。分離有機層，并用乙酸乙酯對水層萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，過濾并減壓濃縮得到粗產物。用硅膠快速色譜法(二氯甲烷作為洗脫劑)純化得到2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，為一種淺色乳膏固體(45mg，10％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，6.66-6.72(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，7.44-7.54(m，1H)，7.57-7.77(m，5H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，10.32(br s，1H)，11.72(br s，1H)。
實施例92-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺將對茴香酸(0.5g，3.3mmol)和亞硫酰氯(6mL，82.3mmol)的懸浮液在氮氣氛下加熱回流16小時。在真空下除去溶劑得到4-甲氧基苯甲酰氯，為一種淺黃褐色油。將酰基氯和N-(2-氨基苯基)異煙酰胺(0.1g，0.46mmol，制備如實施例8所述)溶于二氯甲烷(8mL)和三乙胺(100μL，0.68mmol)。將混合物于室溫下攪拌16小時。用5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，分離水層，并用二氯甲烷再萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有機物，并在減壓下濃縮得到粗產物，為一種黃褐色油。用硅膠快速色譜法(二氯甲烷作為洗脫劑)純化得到2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺，為一種乳膏固體(45mg，30％)。1HNMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.76(s，3H)，6.81-6.89(m，2H)，7.42-7.59(m，5H)，7.76-7.87(m，1H)；MS(APCI+)m/z 348(M+H)。
實施例10[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯將N-叔丁氧羰基酐(0.2g，0.92mmol)加到攪拌的在THF(8mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(0.21g，0.75mmol，制備如實施例3所述)、三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)的溶液。將混合物于室溫下攪拌18小時。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷和0.5M碳酸氫鈉溶液分配殘余物。用二氯甲烷萃取水層二次，并將合并的有機物用飽和檸檬酸溶液洗兩次，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。用硅膠快速色譜法(二氯甲烷作為洗脫劑)純化得到[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，為一種淺黃色固體(0.2g，81％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.83(s，3H)，4.76(br s，1H)，6.70-6.82(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.22-7.39(m，3H)，7.75(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；MS(APCI+)m/z 379(M+H)。
實施例11苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺將4-氨基吡啶(0.17g，1.8mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)加到在二氯甲烷(10mL)中的苯-1，2-二磺酰氯(0.5g，1.8mmol)的溶液。將混合物于室溫下攪拌3小時。加入茴香胺(0.22g，1.8mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)，并將混合物于室溫下再攪拌15小時。過濾除去沉淀，并在真空下濃縮濾液。將殘余物與甲醇一起研磨，并過濾除去不溶性物質(將此物質純化得到實施例12)。將濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜處理，使用10％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑，得到苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺，為一種白色固體(0.07g，9％)。主要產物為環封閉的茴香胺產物，2-(4-甲氧基苯基)-苯并[1，3，2]-二噻唑1，1，3，3-四氧化物。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56-7.87(m，3H)，8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，9.30(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 420(M+H)；MS(APCI-)m/z418(M-H)。
實施例12苯-1，2-二磺酸雙-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]用硅膠色譜處理來自實施例11的沉淀，用30％乙酸乙酯/石油溶劑油(40-60℃)作為洗脫劑，得到苯-1，2-二磺酸雙-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]，為一種白色固體(17mg，2％)。主要產物為環封閉的茴香胺產物，2-(4-甲氧基苯基)-苯并[1，3，2]二噻唑1，1，3，3-四氧化物。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.66(s，6H)，6.79(d，J＝9Hz，4H)，7.00(d，J＝9Hz，4H)，7.66-7.73(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)；MS(APCI-)m/z 447(M-H)。
實施例13噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺將2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(0.10g，0.36mmol，制備如實施例3所述)加到在二氯甲烷(5mL)中的2-噻吩基-磺酰氯(0.13g，0.72mmol)和三乙胺(0.2mL，1.44mmol)的溶液，并在室溫和氮氣氛下攪拌16小時。真空下除去溶劑得到粗產物。用硅膠作色譜處理，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)苯基]-酰胺，為一種淺黃色油(94mg，62％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，6.61-6.85(m，3H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00-7.10(m，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)；13C NMR(50.3MHz，CDCl3)δ55.5，114.4，117.0，117.6，119.5，126.1，127.5，131.3，132.8，134.2，135.4，135.7，139.2，146.1，160.9；MS(APCI+)m/z 425(M+H)；MS(APCI-)m/z 423(M-H)。
實施例141，2-雙(2，4，6-三異丙基-N-苯基)-苯磺酰胺將三乙胺(2.8mL，0.02mol)和2，4，6-三異丙基苯磺酰氯(3.0g，0.01mol)加到攪拌的在二氯甲烷(25mL)中的1，2-苯二胺(1.1g，0.01mol)的溶液。將反應物于室溫和氮氣氛下攪拌24小時。真空下除去溶劑，并用硅膠色譜處理殘余物，使用15％乙酸乙酯/石油溶劑油(40-60℃)作為洗脫劑，得到1，2-雙(2，4，6-三異丙基-N-苯基)-苯磺酰胺，為一種白色固體(0.21g，3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7.5Hz，18H)，1.25(d，J＝7.5Hz，18H)，2.89(sep，J＝5.5Hz，2H)，3.88(sep，J＝5.5Hz，4H)，6.85-6.95(br m，2H)，6.95-7.06(br m，2H)，7.22(br s，4H)；MS(APCI+)m/z 641(M+H)；MS(APCI-)m/z 639(M-H)。
實施例152-[芐基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺將4-氨基吡啶(0.14g，1.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)加到在甲苯(50mL)中的芐基-(4-甲氧基苯基)胺(0.5g，1.2mmol)的溶液。將混合物加熱回流2小時。真空下除去溶劑得到粗產物。用硅膠作色譜處理，使用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作為洗脫劑，得到2-[芐基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，為一種白色固體(0.37g，64％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，4.69(s，2H)，6.59(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，7.18(br m，5H)，7.40-7.60(br m，3H)，7.60-7.75(br m，1H)，8.45(br s，2H)，8.96(br s，1H)；MS(ES+)m/z474(M+H)；MS(ES-)m/z 472(M-H)。
實施例162-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基苯甲酰胺將三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和10％擔載在碳上的鈀(0.17g，0.16mmol Pd)加到在甲醇(15mL)中的N-{2[芐基-(2，4，6-三異丙基苯磺酰基)-氨基]-苯基}-異煙酰胺(0.17g，0.36mmol，制備如實施例15所述)的溶液。加入甲酸(0.07g，1.48mmol)，并將混合物于氮氣氛和60℃下攪拌2小時。用硅藻土過濾反應混合物，并將濾液減壓濃縮。將粗產物重新溶于二氯甲烷(20mL)，用水(2×15mL)洗滌并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶劑得到粗產物，用乙醇將粗產物重結晶得到2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，為一種白色固體(0.08g，55％)。
1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，6.82(d，J＝6Hz，2H)，7.06(d，J＝6Hz，2H)，7.70(br m，6H)，8.51(d，J＝5Hz，2H)，9.49(br s，1H)，10.98(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 384(M+H)；MS(APCI-)m/z382(M-H)。
實施例17
4-氟-N-[2-(3.4.5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺將3，4，5-三甲氧基苯胺(3.76g，20.5mmol)加到攪拌的在無水二氯甲烷(250mL)中的2-硝基苯磺酰氯(5.01g，22.6mmol)和三乙胺(2.38g，23.6mmol)的懸浮液。在氬氣氛下繼續攪拌16小時。用H2O(3×300mL)洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮得到3，4，5-三甲氧基苯基-2-硝基苯磺酰胺，為一種暗綠色固體(5.81g，69％)。
將3，4，5-三甲氧基苯基-2-硝基苯磺酰胺(5.81g，15.7mmol)懸浮于無水乙醇(200mL)。加入10％擔載在碳上的鈀(0.6g，0.6mmol Pd)和冰醋酸(1mL)，并將混合物于室溫和氬氣氛下攪拌48小時。用玻璃纖維濾紙(GF/A)過濾混合物，并將濾液濃縮得到3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺，為一種灰色/綠色固體(4.64g，87％)。
0℃和氬氣氛下下將無水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到攪拌的在二氯甲烷(4mL)中的4-氟苯甲酸(124mg，0.89mmol)和草酰氯(77μL，0.87mmol)的懸浮液。使反應物溫至室溫，并攪拌45分鐘。將3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(200mg，0.59mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液中。將反應混合物于室溫和氬氣氛下攪拌16小時。過濾除去沉淀，并在真空下濃縮濾液。將粗產物懸浮在乙酸乙酯中，過濾并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗滌濾液。將有機層干燥(MgSO4)并在真空下濃縮得到4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，為一種褐色固體(137mg，50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.60(s，6H)，3.68(s，3H)，6.16(s，4H)，7.05-7.24(m，4H)，7.62(t，J＝7Hz，1H)，7.78-7.92(m，3H)，8.51(d，J＝7Hz，1H)，9.92(s，1H)；MS(APCI+)m/z 483(M+Na)；MS(APCI-)m/z459(M-H)。
實施例181H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺在0℃和氬氣氛下將無水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到攪拌的在二氯甲烷(4mL)中的吡咯-2-甲酸(99mg，0.87mmol)和草酰氯(77μL，0.87mmol)的懸浮液。使反應物溫至室溫，并攪拌45分鐘。將3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(制備如實施例17所述)(203mg，0.60mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液。將反應混合物于室溫和氬氣氛下攪拌16小時。過濾除去沉淀，并在真空下濃縮濾液。將粗產物懸浮在乙酸乙酯中，過濾并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗滌濾液。將有機層干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮得到1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺，為一種褐色固體(183mg，71％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.40(s，6H)，3.60(s，3H)，6.15(s，1H)，6.29(m，1H)；6.75(m，1H)，7.00(m，1H)，7.14(t，J＝7Hz，1H)，7.55(t，J＝7Hz，1H)，7.81(d，J＝7Hz，1H)，8.41(d，J＝7Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.68(s，1H)；MS(APCI+)m/z 454(M+Na)；MS(APCI-)m/z 430(M-H)。
實施例19N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-異煙酰胺0℃和氬氣氛下將無水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到攪拌的在二氯甲烷(4mL)中的異煙酸(110mg，0.89mmol)和草酰氯(77μl，0.87mmol)的懸浮液。使反應物溫至室溫，并攪拌45分鐘。將3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(制備如實施例17所述)(201mg，0.60mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液。將反應混合物于室溫和氬氣氛下攪拌16小時。過濾除去沉淀，并在真空下濃縮濾液。將粗產物懸浮在乙酸乙酯中，過濾并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗滌濾液。將有機層干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮。將粗產物與乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇一起研制，得到N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-異煙酰胺，為一種灰色/褐色固體(92mg，35％)。
1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.36(s，6H)，3.55(s，3H)，6.21(s，2H)，7.41(m，1H)，7.65-7.82(m，3H)，7.89(d，J＝6Hz，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.85(d，J＝6Hz，2H)，10.18(d，J＝6Hz，1H)；MS(APCI+)m/z444(M+H)。
實施例20關于血管生成抑制作用的大鼠主動脈試驗在整個試驗中使用基于Nicosia和Ottinetti(Nicosia，R.F.等人，Lab.Investigation 63115，1990；Nicosia，R.F.等人，Cell.Dev.Biol.26119-128，1990)所述的大鼠主動脈環模型。
制備瓊脂糖為1.5％在蒸餾水中的溶液，并使其沸騰形成澄清的溶液，將此溶液傾入無菌的9cm培養皿，蓋上并使其冷卻和定形。
保持無菌條件，通過用無菌的10和17mm穿孔器分別在瓊脂糖凝膠中打出二個同心圓而得到瓊脂糖環。使用無菌鑷子移出環并在每個6孔平板上放置每孔三個環。
根據制造商的指導制備MEM，但在用0.22μm濾器過濾之前，加入HEPES和L-谷氨酰胺分別得到10mM和1mM濃度，并調節pH至7.4。用0.2μm濾器過濾800mL此培養基以及抗生素(50mg/L硫酸慶大霉素和2.5mg/L兩性霉素B)和200mL FCS(得到20％)，以得到1升培養基。
從3-4個月的雄性哥本哈根大鼠上取出主動脈，并將其轉移到解剖皿，在其中將其清潔并小心地剝去其周圍的纖維脂肪組織。用新的解剖刀片從主動脈的長度上切下0.5mm的環。將這些環保持在無菌條件下的生物危險防護罩中，在其中用MEM將它們洗滌12次。
在將主動脈環轉入培養平板之前，用150μL凝固的纖維蛋白原包被各瓊脂糖孔的底部。將纖維蛋白原配制成在MEM中的3mg/mL溶液，而在蒸餾水中配制凝血酶以得到50U/mL的濃度。纖維蛋白原(1mL)和凝血酶(20μL)在30秒內反應形成固體凝膠。
將主動脈環轉到6孔平板，將一個環放置在各瓊脂糖孔的中央。如前述配制新鮮的纖維蛋白原/凝血酶，并將150μl用于密封各主動脈環。在加入培養基之前凝膠停留大約2小時。
制備試驗化合物得到三種試驗濃度-4、20和100μg/ml。將化合物配制為在水或DMSO中的6mg/mL溶液。將試驗溶液與培養基加到每孔。
將6mL的MEM小心地加到三孔中的每孔以成為對照物。將MEM和試驗化合物一起加到其余的孔，將所有的孔加蓋并轉入37℃的CO2培養器中，在其中將它們保持隨后的14天。
每天檢查平板，但在最初的4天內觀察到非常小的生長。但到了第5天，組織發生顯著的變化。觀察微血管并打分。我們的打分方法基于Liekens等人所用的方法(Liekens，S.等人，Oncol.Res.9173-181，1997)，其中0意指沒有血管，而10意指最大量的血管；然后將打分轉化成對血管生長的抑制百分率。
結果
實施例21細胞毒性試驗在100μM試驗化合物存在下將HeLa宮頸腺癌(上皮)細胞培養72小時，并使用WST-1四氮唑鹽(通過線粒體呼吸鏈酶裂解成甲，所述酶僅在活細胞中具有活性)測定細胞生存。在450nm下測定染料溶液的吸光度。對照包括單獨的細胞，0.05％NP-40plus細胞(100％細胞毒性對照)和單獨的各化合物賦形劑DMSO或水，它們在培養基中的最終濃度與試驗孔中的化合物相同。如下計算％細胞毒性％細胞毒性＝100×(1-OD試驗化合物/OD單獨的細胞)。
結果
實施例22生長抑制試驗將HUVEC(1.5×103)置于96孔平板中的100μl EBM-2(Clonetic#CC3162)中。24小時后(第0天)，將試驗化合物(100μL)以在EMB-2培養基中兩倍于目標濃度(5-7個濃度水平)加到每孔。在第0天，用在20％甲醇中的0.5％結晶紫將一個平板染色10分鐘，用水清洗并風干。其余的平板在37℃下培養72小時。72小時后，用在20％甲醇中的0.5％結晶紫將平板染色，用水清洗并風干。用1∶1的乙醇∶0.1M檸檬酸鈉的溶液洗脫染色(包括第0天的平板)，并在540nm下用ELISA讀板器(Dynatech Laboratories)測定吸光度。從72小時的平板中扣除第0天的吸光度，并將數據繪制為對照增殖(賦形劑處理細胞)的百分比。由繪制數據計算IC50(導致50％抑制作用的藥物濃度)。
結果
實施例23索狀組織(cord)形成試驗將Matrigel(60μL 10mg/mL)置于冰冷的96-孔平板的每孔中。將平板置于室溫下15分鐘，然后在37℃下培養30分鐘以使matrigel聚合。同時，在EGM-2(Clonetic#CC3162)中制備濃度為2×105細胞/mL的HUVEC。在相同的培養基中以二倍于目標濃度(5個濃度水平)制備試驗化合物。將細胞(500μL)和2×藥物(500μL)混合，并將200μL的此懸浮液一式兩份地置于聚合的matrigel上。24小時培養之后，使用Bioquant圖像分析系統取每種濃度的三幅圖。通過測定形成的索狀組織的長度和接點的數目來評價與未處理的對照相比的藥物作用(IC50)。
結果
實施例24細胞遷移試驗使用48孔Boyden室和8μm孔徑膠原包被的(10μg/ml鼠尾膠原；Collaborative Laboratories)聚碳酸酯過濾器(Osmonics，Inc.)評價遷移。底部室孔接收單獨的27-29μL DMEM培養基(基線)或含有化學引誘劑的培養基(bFGF、VEGF或Swiss 3T3細胞條件培養基)。頂部室接收45μL含有或不含有試驗化合物的在DMEM+1％BSA中制備的HUVEC細胞懸浮液(1×106細胞/mL)。在37℃下培養5小時后，用PBS清洗膜，固定并用Diff-Quick溶液染色。將過濾器放置在載玻片上，遷移的細胞朝下，并用Kimwipe去除在上面的細胞。進行4-6次重復的試驗，并計數每孔的5個視野。從接受刺激的對照和藥物處理的數值中扣除陰性的未受刺激的對照數值，并將數據繪制為平均遷移細胞±S.D.。由繪制數據計算IC50。
結果
本領域技術人員將認識到，可以在不背離本發明的構思和范圍的情況下對除具體描述以外在這里寬泛描述的發明進行改變和修飾。應該理解本發明延伸到包括所有這些改變和修飾。
權利要求
1.式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A和B各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；其中芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可以通過單鍵與另一個環連接或與至少一個其它環稠合，且這些環任選在一個或多個位置被以下基團取代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、鹵素、硝基、氧代、硫羰或CHnXm(其中X為鹵素，m為1-3，而n為3-m)；S(O)R或S(O)2R，(其中R選自羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n為0-11)；S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基)；或者NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基，而R′選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)，且(i)A為烷基、鏈烯基或炔基時，B為芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；(ii)B為烷基、鏈烯基或炔基時，A為芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；且其中中央環的虛線鍵指示雙鍵或非定域芳香鍵的可能性；C為CR1、氮、氧或硫；D為CR2、氮、氧或硫；E為CR3、氮、氧或硫；F為CR4、氮、氧、硫或缺失；附帶條件是C、D、E或F中至少一個為CR；而R1、R2、R3、R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、環烷基、氰基、鹵素、雜芳基、硝基或CHnXm(其中X為鹵素，m為1-3，而n為3-m)；S(O)R或S(O)2R，(其中R選自羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n為0-11)；S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基)；NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R選自氫、烷基、芳基和芳基烷基，而R′選自氫、羥基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4之一與它們所結合的碳原子一起形成碳環或雜環；且其中X和Y為各自獨立地選自以下的連接基團SO2NR、NRSO2、C(O)NR、NRC(O)、C(S)NR、NRC(S)、NRC(O)O、NRC(S)S、C(O)O、OC(O)、S(O)2O、OSO2、SO2、OS(O)、OSO2NR、NRS(O)2NR′、C(S)SSNR、NRSSC(S)、P(O)(OR)NR′、NRP(O)(OR′)、NRP(O)(OR′)O、CR＝CR′、NRC(O)NR′、NR、C＝NO-、-ON＝C、C＝N、N＝C、N＝N(→O)-、N(→O)＝N、N＝N和直接的鍵；其中R和R′各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基酰基、芳氧基酰基或氨基酰基；且(i)X為NRSO2時，Y不為NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；(ii)Y為NRSO2時，X不為NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；(iii)X為直接的鍵時，Y不為直接的鍵；和(iv)Y為直接的鍵時，X不為直接的鍵。
2.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為CONR6，而R5和R6各自獨立地選自H、烷基和芳基。
3.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6CO，而R5和R6如權利要求2定義。
4.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為NR5SO2，Y為CONR6，而R5和R6如權利要求2定義。
5.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為SO2NR6，而R5和R6如權利要求2定義。
6.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6SO2，而R5和R6如權利要求2定義。
7.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為CONR5，Y為CONR6，而R5和R6如權利要求2定義。
8.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為CONR5，Y為NR6CO，而R5和R6如權利要求2定義。
9.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為NR5SO2，Y為NR6SO2，而R5和R6如權利要求2定義。
10.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為NR5CO，Y為NR6CO，而R5和R6如權利要求2定義。
11.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為NR5CONR6，Y為NR7CONR8，R5和R6如權利要求2定義，且其中R7和R8各自獨立地選自H、烷基和芳基。
12.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6CS，而R5和R6如權利要求2定義。
13.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6CO2，而R5和R6如權利要求2定義。
14.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6，而R5和R6如權利要求2定義。
15.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為NR6P(O)R7，R5和R6如權利要求2定義，且其中R7選自H、烷基、芳基、烷氧基和芳氧基。
16.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2NR5，Y為N＝CH，而R5如權利要求2定義。
17.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2O，Y為CONR5，而R5如權利要求2定義。
18.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2O，Y為NR5CO，而R5如權利要求2定義。
19.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為OSO2，Y為CONR5，而R5如權利要求2定義。
20.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2O，Y為SO2O。
21.如權利要求1定義的式I的化合物，其中X為SO2O，Y為OSO2。
22.如權利要求1定義的式I的化合物，其中A和B各自獨立地選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋喃、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3，4-噻三唑、1，2，3，5-噻三唑、四唑、苯、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、茚、萘、吲哚、異吲哚、中氮茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、間二氮雜萘、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、蝶啶、芴、咔唑、咔啉、吖啶、吩嗪和蒽，任選在一個或多個位置被以下基團取代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烷芳基、烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、氧代、＝S、S(O)R、SO2NRR′、S(O)2OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2、NO2、NRR′、N(O)R、OR、CN、C(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2R和CONRR′，其中R和R′各自獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；而n為0-11。
23.如權利要求1定義的式I的化合物，其中所述的化合物選自N-(2，6，-二異丙基苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺、N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-異煙酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟苯甲酰胺、N，N′-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-鄰苯二酰胺、1-間甲苯基-3-[4-(3-間甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲、2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺、[2-(4-甲氧基苯基-氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺、苯-1，2-二磺酸雙-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]、噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺、1，2-雙(2，4，6-三異丙基-N-苯基)-苯磺酰胺、2-[芐基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺、1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺和N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-異煙酰胺。
24.根據權利要求2的化合物，其中所述的化合物為N-2，6，-二異丙基苯基)-2-(2，6-二異丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺。
25.根據權利要求2的化合物，其中所述的化合物為2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺。
26.根據權利要求6的化合物，其中所述的化合物為噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺。
27.根據權利要求3的化合物，其中所述的化合物為N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-異煙酰胺。
28.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的根據權利要求1-27之任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑。
29.一種用于預防性和/或治療性治療由異常或不適宜的細胞增殖引起的疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的對象施用治療有效量的根據權利要求1-27之任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
30.權利要求29的方法，其中該治療是治療腫瘤疾病或腫瘤依賴性疾病，包括腫瘤生長、腫瘤轉移和相關的血管生成。
31.權利要求29或權利要求30的方法，其中該給藥與另一種對由異常或不適宜的細胞增殖包括血管生成引起的疾病或障礙的預防性或治療性治療相聯合。
32.權利要求29-31之任一項的方法，其中該對象為人。
33.根據權利要求1-27之任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防性和/或治療性治療由異常或不適宜的細胞增殖引起的疾病或障礙的組合物的用途。
全文摘要
本發明提供用于治療由異常或不適宜的細胞增殖引起的疾病或障礙如腫瘤生長、腫瘤轉移和相關的血管生成的1，2－取代的環化合物，以及包含這些化合物的藥物組合物和它們在治療方法中的應用。
文檔編號A61K31/18GK1701059SQ02816972
公開日2005年11月23日 申請日期2002年8月29日 優先權日2001年8月30日
發明者S·A·翰德森, G·赫蘭, B·R·瑪瑟斯 申請人:星藥有限公司