專利名稱：用于預防和治療溫血動物的應激狀態的含有溶血磷脂酰絲氨酸的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于預防和治療溫血動物的應激狀態的含有磷脂酰絲氨酸(PS)和/或溶血磷脂酰絲氨酸的制劑。
應激是有機體的一種狀態，其特征在于具有特定的綜合病征(交感活動增強、兒茶酚胺分泌增加、血壓升高等)和能夠由多種不特定的刺激所引發(感染、損傷、燒傷、輻射作用，還有憤怒、喜悅、成績壓力以及其它因素)。在應激情形下也可以被理解為機體不能以足夠的方式適應的外界影響例如手術、中毒、懷孕(Anon，Pschyrembel-Klinisches Woerterbuch，1990，Walter de Gruyter，Berlin-NewYork(1990))。
應激通常用環境變化描述，其通過直覺沖動過程在體內引發，其中，良性應激被理解為具有積極效果的刺激性影響，不良應激被理解為具有消極效果的破壞性影響。
人對不良應激的反應有頭痛、失眠、心臟病、胃病、腹瀉、皮膚刺激、過敏、緊張和/或抽筋。典型的精神應激反應是神經不安、興奮、不專心和睡眠紊亂。應激激素可的松和ACTH(促腎上腺皮質激素)是造成這些反應的主要原因。
可的松在腎上腺中形成，腎上腺是位于腎的略上方的兩個激素腺體腺，但是完成與腎完全不同的功能。可的松是人體最重要的激素之一，缺少它可以在很短的時間內導致死亡。可的松的主要作用是
·在應激狀態例如疾病、手術、身體負荷時調動能量儲存·保持血壓和心血管功能·在感染和慢性炎性疾病的情況下對人體的炎癥反應產生影響·調節蛋白質、糖和脂肪代謝可的松的產生由有機體精密調節，并能根據需要產生。垂體(腦下垂體)，位于大腦的下方，眼睛后面大約6厘米，是豆子大小的結構，在這種調節中起到了重要的作用。調節激素(調節信使物質)ACTH在此腺體中形成，通過血流誘導腎上腺中可的松的釋放。
人體可的松泛濫有幾個原因。通常原因是長期使用含有可的松的藥物治療炎性疾病例如類風濕性關節炎和支氣管哮喘。在這些情形下，會無法避免地產生藥物副作用，停藥后藥物副作用消失。
應激激素水平的緩慢提高能導致無脂肪體重的減少和免疫系統的抑制，還可以導致昏睡并伴隨有軀體功能的惡化(骨和肌肉退化)。應激激素的大量產生導致的損害性影響已經被廣泛地研究了。它們包括II型糖尿病、肥胖、壓抑和庫興氏綜合征。
庫興氏綜合征是由長期和過量地形成可的松激素而引起的，其后果首先在1909年由Harvey Cushing醫生作為一種疾病進行描述。70％的庫興氏綜合征由垂體的良性腫瘤(腺瘤)產生了過多的ACTH造成的。
這種庫興氏綜合征的形成也指的是中樞性庫興氏綜合征或庫興氏病，女性的發病率是男性的5倍，患有庫興氏綜合征的病人的15％在垂體外面(異位)存在產生ACTH的腫瘤。這些腫瘤，也可以是惡性的，通常在肺中被發現，但是它們也能位于甲狀腺，胸腺或者胰腺中。在15％的病例中，良性或惡性腎上腺腫瘤通過產生過量可的松導致庫興氏綜合征。
不良應激也可以引起糖尿病。一項研究顯示，超過2200名50-74歲之間的病人中，5％在三年內新診斷出患有糖尿病，在此與應激經歷的數量具有相關性，其不僅涉及工作應激而且涉及在過去的5年中他們生活中的嚴重事件。當考慮到家庭影響、酒精消費和體力活動時，仍可以證明這種相互關系。
應激對大腦的潛在功能具有重要的影響，在大腦的完全特定的區域進行對刺激的加工。中心區負責對于身體的運動和語言、視覺和聽覺，其位于大腦的皮層區，它也是知覺、意志、智力、記憶力和學習能力的場所。此區域也負責我們的個性和性格。小腦負責人體所有運動的正確運作和在空間中的定位。間腦控制生命的植物功能例如熱、水和能量調節，它位于小腦和大腦之間。前腦顯然對意識的發展特別重要，它將人從大多數其它生命有機體中區別開。有假說認為，人實際只能感知僅僅一小部分到達前腦的信息，并且后腦部分更可能特別涉及情緒應激和應激的情況。為了刺激前腦，我們必須對于“作出決定”有意識，即一種與意愿相關的思考。
人類在各年齡段的學習能力并非最后才取決于他們的應激水平和他們的應激承受力。巨大的應激條件例如在學校或大學教育中的考試甚至能導致大腦功能的完全衰竭(空白)。
在已知文獻中有處理和治療形式的大量實例，它們基于使用磷脂或含有磷脂的制劑，推想能導致中樞神經系統的改善。
磷脂組成了細胞膜成分的75％，其通過例如確保借助于神經遞質的細胞內信息交換而在細胞膜功能中起到了重要的作用。
磷脂基團由鞘脂類和磷酸甘油酯組成，后者是形成磷脂酰絲氨酸的一種重要的成分。
磷脂酰絲氨酸以天然較高的濃度存在于大腦中，對神經細胞以及和它們相聯系的細胞的極度敏感性有積極的影響。
作為一種食物增補劑，磷脂酰絲氨酸和其它的磷脂一樣，不僅以直接的方式對健康有利。磷脂酰絲氨酸能同時改善許多其它食物或食物增補劑的吸收或與這些物質協同作用。這已經在許多臨床雙盲試驗中得到證實。
進一步地，已知磷脂酰絲氨酸在能量產生方面維持大腦，對細胞/細胞連接(突觸)具有有利的影響，增強化學遞質物質例如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素以及血清素的作用，以導致大腦增強的認知力，例如注意力、學習能力、短期記憶力和字詞記憶，并由此阻礙老年時大腦功能的自然損失。
WO 99/37155描述了使用酪氨酸、甲基化劑、磷脂例如磷脂酰絲氨酸、脂肪酸和月見草的活性物質的組合物來治療精神障礙。作用目的在于加強中樞神經系統(ZNS)，在此應該通過增加多巴胺和血清素的水平補償與年齡相關的以ZNS中的神經遞質的提前失活的形式的神經化學缺陷。所需要的作用例如在48-65歲的較年長的受試者中得到證實。
另外，已經公開的DE 199 43 198的說明書，也提出植物磷脂酰絲氨酸的使用，但是只與大份額的二十二碳六烯酸組合使用作為治療中樞神經性的功能性障礙的治療劑。
兩篇美國專利US 5,900,409和US 6,117,853指出PS可以作為所謂的“思考提高劑”，還改善癡呆和帕金森氏癥的精神反應和記憶功能。
由此，使用磷脂酰絲氨酸作為治療劑或食物增補劑長久以來是已知的。以前也描述了它關于對ZNS領域中疾病的作用和在此僅涉及老年人以及關于在運動領域的應激研究中服用牛腦的PS。然而，40歲以下和大腦功能相應于年齡段的人，至今在PS-增補下觀察不到改善作用。
F.Drago等描述了磷脂酰絲氨酸對老年大鼠的應激誘導行為的保護作用(Neurobiology of Aging 12(5)，437-440，1991)，該保護作用據稱特別表現為體溫的正常化。據稱磷脂酰絲氨酸也對胃壁的損害具有積極的效果，然而僅僅對老年大鼠得以證實；沒有觀察到對年幼大鼠具有這種影響。
Nutrition Science News vol.5，No 9，September 2000描述了磷脂酰絲氨酸對預防肌肉損傷具有保護性影響，根據該文，在一項研究中經過專門訓練的跑步者15天內每天使用300或600mg的PS。
直到最近，商業量的磷脂酰絲氨酸只能從牛腦中提取。大量服用(每天800mg)，口服牛腦磷脂酰絲氨酸能減少劇烈自行車訓練誘導的身體應激中的可的松和ACTH的增加(P.Monteleone et al.，Blunting by chronic phosphatidylserine administration ofstress-induced activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in healthy men，Eur.J.Clin.Pharmacol.42，385-388，1992；P.Monteleone et al.，Effects of phosphatidyl-serine on the neuroendocrine response to physical stress inhumans，Neuroendocrinology，52，243-248，1990)。
盡管所述結果涉及牛腦來源的PS，E.R.Burke和T.D.Fahey在“Phosphatidylserine(PS)Promise for Athletic Performance”(Keats Publishing，Inc.，USA；2001)中描述了(除了其它之外)大豆PS對身體應激的影響(“PSThe Supplement to Help you Adjustto the Stress of Hard Training”)。
D.Benton等在“The Influence of PhosphatidylserineSupplementation on Mood and Heart Rate when Faced with an AcateStressor”(Nutritional Neuroscience，Vol.4，p.169-178，2001)描述了每天使用300mg PS對年輕的成年人的主觀應激敏感度、脈搏頻率和心情的積極影響。
從眾多出版物和知名品牌的制劑中植物來源的萃取物和提取物，其據稱可以減輕甚至預防典型的應激癥狀。與此相關最著名的是銀杏、卡瓦根、圣約翰草和人參。
玫瑰紅景天的提取物也是已知的，其是一種在東歐和亞洲眾所周知的傳統藥用植物，其提取物據稱對神經系統有作用，抗抑郁的效果并能增強體質。蘇聯科學家特別研究了玫瑰紅景天，認為它具有適應原作用。人參類也據稱具有減輕應激的特性，在此特別是指所謂的美國、西伯利亞、高麗和滿洲人參類，其屬于具有減輕應激的特性的最古老的藥用植物。
五味子類，其普通名稱為五味子(中華五味子)，在中國的北方和東北以及俄羅斯和韓國的邊界地區通常為木質藤本植物。完全成熟、曬干的紅色的漿果藥用于疲勞癥狀、肝炎、傳染性疾病，用于支持肝臟也用于應激癥狀。在Suma或Para toda中也發現了許多活性成分，其是經干燥的Pfaffia panicolata的根部，是一種出現在巴西大西洋雨林的植物。這種以“巴西人參”文明的南美植物也被描述為一種適應原，因為它能加強免疫系統以及對疼痛和慢性疲勞具有積極效果。此外，這種植物據稱能加速傷口愈合。
根據R.Flynn和M.Roest(Oneworld Press 1995)“Your Guideto Standardized Herbal Products”的記載，除了上述植物，與應激相關的效果也被歸于甘菊類、柳木類(Salix alba)、西番蓮和特定的麻黃類(特別是麻黃)。
由此本發明的目的在于提供一種可以很好劑量使用的制劑，用于治療或預防溫血動物的應激狀態，其具有良好的吸收性，不產生任何消極副作用，并且基于磷脂酰絲氨酸的已知的效果。
這種目的是通過一種制劑取得的，其除了磷脂酰絲氨酸和/或溶血磷脂酰絲氨酸，還含有另外的選自紅景天、人參、五味子、Suma、甘菊、柳、麻黃、西番蓮、銀杏、卡瓦根、圣約翰草、纈草、大蒜、靈芝和/或瓜拉那、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、牛磺酸、絲氨酸、膽堿、肉堿、苯丙氨酸、褪黑激素、酪氨酸、茶氨酸、乙醇、檸檬酸肌酸、丙酮酸肌酸、巴比妥酸(衍生物)和它們的任意混合物的活性物質作為活性成分。
在此本發明包含屬于磷脂酰絲氨酸類物質的所有的化合物例如磷脂酰-L-絲氨酸或溶血-L-磷脂酰絲氨酸以及其生理上可接受的鹽如磷酸鹽和(堿土)堿金屬化合物，與此相關地縮寫為磷脂酰絲氨酸或PS。所有其它所述的磷脂以相似方式落入此定義中。
PS相對于其它活性成分的比例優選為99∶1至1∶99wt％，更優選為95∶5至5∶95wt％，最優選為90∶10至10∶90wt％。
根據本發明的制劑，驚奇地發現當服用高劑量和經過一段較長的增補時期，PS仍具有已知的良好的耐受性，毫無困難地延續順應性，并且在有應激相關問題的受試者中沒有發生成癮現象。然而產生了預料不到的相當可觀的和持久的對典型抑郁癥狀的改進。
使用根據本發明的含有PS的制劑時，PS展示出良好的積極作用，特別是當它取自植物來源，優選大豆，也可來自牛奶或雞蛋；油菜和向日葵的含有卵磷脂的油也是適宜的植物來源。同樣優選一種制劑，其中PS通過轉磷脂酰作用得到，即通過通常酶促進行的首基交換，或合成形成。在這種情況下，通常對所述的植物油例如油菜、大豆和向日葵也可是雞蛋進行卵磷脂的轉磷脂酰作用。優選采用非牛腦來源的PS。
在本發明的范圍內，術語起始物不僅可以理解為它確實含有磷脂酰絲氨酸，而且起始物含有物質例如卵磷脂，通過酶或合成方法可以從該物質中得到PS。
從上下文中，也證實了每天服用50-1000mg，其中優選為200-600mg的磷脂酰絲氨酸是有利的。各自的日用量在此當然取決于身體指標例如身高和體重，特別是對于兒童和青少年，也取決于PS是否用于預防或者急性治療。
被看作為優選的是，當所要求的制劑除了含有根據本發明的基本的成分(溶血)磷脂酰絲氨酸和其它活性成分，還含有具有預防應激或減輕應激影響的其它成分例如肌酸和其不同于檸檬酸肌酸和丙酮酸肌酸的適宜的衍生物、B和C族維生素以及二十二碳六烯酸和它們的混合物。
在這種情況下，可選擇的肌酸成分可作為肌酸一水合物、另一種肌酸鹽、含有肌酸的化合物或其混合物存在于所要求的制劑中，通常其它成分優選為總制劑量的1.0-99.0重量％。
所要求的制劑的聚集狀態在廣泛的范圍內也沒有限制，但是固體和液體形式被認為是優選的。
在大量的適宜的生理耐受和/或生理有效添加劑中，不同于(溶血)磷脂酰絲氨酸和已經提到的其它成分的以下系列中的成員已經證實對根據本發明的制劑是適宜的糖、醇、(不-)飽和脂肪酸、維生素、微量元素、氨基酸、神經遞質、刺激物、促進血液流動的化合物、(植物)提取物，在此當然還優選具有添加或增效作用的磷脂酰絲氨酸和至今已知或其它適宜治療精神不良應激的化合物和/或藥物的組合物，然而優選能抑制腎上腺中皮質醇形成的藥物。
取決于各自的制劑，本發明中最適宜的制劑輔劑為碳水化合物(例如甲基纖維素)、SiO2、硬脂酸酯、增溶劑、染色劑和調味劑、防腐劑和分離劑以及結構改進劑。
除了目前的制劑，本發明也涉及它的用途，特別用于精神不良應激，優選的為注意力集中障礙、記憶障礙、回憶和學習能力障礙、精神接受力下降、腦血流減少、精神疲勞、精神衰竭、焦慮狀態和ACTH(促腎上腺皮質激素)不平衡癥狀例如庫興氏綜合征以及與體育活動例如高爾夫、兩項競賽和國際象棋相關的精神應激。
可選擇的或另外的，所要求的制劑可用于身體不良應激的典型癥狀例如肌肉搐顫、神經痛和頭痛、身體健康障礙、血液循環紊亂、減少的消化過程、性功能障礙、免疫系統障礙、傷口愈合障礙、ACTH(促腎上腺皮質激素)不平衡癥狀以及與體育活動例如高爾夫相關的身體應激。
特別的，磷脂酰絲氨酸是一種內源物質，能非常迅速和完全地代謝，因此在短時間積蓄后產生良好效果。不過對于應激相關的應用，推薦最少使用一周。根據本發明，常規使用磷脂酰絲氨酸作為應激相關的應用的上限為六個月；中止后和/或每日劑量調整后，可以多次重復而完全不存在問題。
全部受試者已經證實，根據本發明含有磷脂酰絲氨酸組合制劑用于防止和治療精神和/或身體應激狀態是非常適宜的，受試者年齡在10-50歲之間，優選年齡在20-35歲之間。當然根據本發明的制劑也可以在與應激癥狀相聯系的其它任何年齡中使用。
由于它的良好的生理耐受性以及對降低應激激素的顯著效果，含有PS和其它活性成分的制劑在本發明的范圍內是非常適宜的，特別是作為治療劑和/或食物增補劑，其中主要是在后一種情況中，保持低劑量并且可以服用較長時期，這在有目的地預防應激方面特別重要。此外本發明也涉及該制劑在功能性食物和/或特別營養(臨床營養)中的用途。
在固體制劑的情況下，以下是特別適宜的粉末、咀嚼、吮吸和泡騰片、糖衣丸和膠囊，以及糖果(考慮到優選受試者通常年紀小)。對于液體制劑的情況，主要是與順應性相關時果汁和軟飲料證實是適合的。
以下實施例說明本發明的優點。
實施例1.小學校生使用磷脂酰絲氨酸和玫瑰紅景天提取物(精神應激)兩個學校的兒童(年齡為8和12歲，男性)在公開的試點研究中接受測試。他們的成績能力根據適合的經驗測試進行測定。這些學生在3個月時期內每天增補200mg大豆PS和50mg玫瑰紅景天提取物。與增補前在同樣條件下得到的初始值直接比較表明整個學校成績顯著提高，特別是在應激條件下例如考試。
2.在學生中使用PS和美國人參的提取物(精神應激)測試兩名學生(年齡24男性，和年齡28女性)。他們的成績通過適合的經驗測試進行測定。這些學生在5個月時期內分別每天增補200mg大豆PS和50mg美國人參提取物。與增補前在同樣條件下得到的初始值直接比較表明他們的成績總體上顯著提高，特別是精神成績，特別在考試情況下，受試者一致表明主觀提高了可承受力和心理平衡性。
3.高爾夫比賽者使用PS和檸檬酸肌酸的組合物(身體和精神應激)測試兩名高爾夫比賽者(年齡32和33，男性)。他們的成績根據規定時間內的入洞重復次數確定。受試者在3個月時期內每天增補200mg大豆PS和10g檸檬酸肌酸。與增補前在同樣條件下得到的初始值直接比較表明進洞球數明顯增加，在此受試者自己認為他們的注意力顯著增強。
本發明涉及含有磷脂酰絲氨酸(PS)和/或溶血磷脂酰絲氨酸的制劑，用于預防和治療精神和身體應激狀態，其中磷脂酰絲氨酸(除了其它之外)還與其它植物萃取物和提取物組合。日劑量50-1000mg在本發明的范圍內的，其服用最長時期應不超過6個月，優選的受試者年齡在10-50歲之間。
權利要求
1.用于預防和治療溫血動物的應激狀態的含有磷脂酰絲氨酸(PS)和/或溶血磷脂酰絲氨酸的制劑，其特征在于，還含有來自紅景天、人參、五味子、Suma、甘菊、柳、麻黃、西番蓮、銀杏、卡瓦根、圣約翰草、纈草、大蒜、靈芝和/或瓜拉那、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、牛磺酸、絲氨酸、膽堿、肉堿、苯丙氨酸、褪黑激素、酪氨酸、茶氨酸、乙醇、檸檬酸肌酸、丙酮酸肌酸、巴比妥酸(-衍生物)和它們的任意混合物的活性物質作為另外的活性成分。
2.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，含有植物來源優選大豆或來自牛奶或雞蛋的(溶血)磷脂酰絲氨酸。
3.如權利要求1或2所述的制劑，其特征在于，(溶血)磷脂酰絲氨酸通過轉磷脂酰作用或合成獲得。
4.如權利要求1至3中的任意一項所述的制劑，其特征在于，含有(溶血)磷脂酰絲氨酸和/或其生理上可接受的鹽，含量相應于每天50-1000mg的劑量，優選為每天200-600mg的劑量。
5.如權利要求1至4中的任意一項所述的制劑，其特征在于，作為具有預防應激和/或減輕應激的作用的附加成分，該制劑含有肌酸和其不同于檸檬酸肌酸和丙酮酸肌酸的合適的衍生物、B和C族維生素和二十二碳六烯酸以及它們的混合物。
6.如權利要求5所述的制劑，其特征在于，含有肌酸一水合物、肌酸鹽、含有肌酸的化合物或它們的混合物作為肌酸成分。
7.如權利要求5或6所述的制劑，其特征在于，含有的其它成分占制劑總量的1.0-99.0重量％。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的制劑，其是固體或液體的形式。
9.如權利要求1至8中任意一項所述的制劑，其特征在于，含有其它生理上可接受的和/或生理上有效的添加劑和/或制劑輔劑。
10.如權利要求9所述的制劑，其特征在于，含有至少一種不同于(溶血)磷脂酰絲氨酸和權利要求5中成分的以下系列中的成員作為生理上可接受的鹽和/或生理上有效添加劑糖、醇、脂肪酸、維生素、痕量元素、氨基酸、神經遞質、刺激物、能促進血液流動的化合物、(植物)提取物和/或藥物，優選能抑制腎上腺中皮質醇的形成的藥物。
11.如權利要求9或10所述的制劑，其特征在于，含有碳水化合物、SiO2、硬脂酸鹽、增溶劑、染色劑和調味劑、防腐劑和分離劑以及結構的改進劑作為制劑輔劑。
12.如權利要求1至11中任意一項所述制劑的用途，用于精神不良應激，尤其是注意力集中障礙、記憶障礙、回憶和學習能力障礙、精神接受力下降、腦血流減少、精神疲勞、精神衰竭、焦慮狀態和ACTH(促腎上腺皮質激素)不平衡癥狀例如庫興氏綜合征以及與體育活動例如高爾夫、兩項競賽和國際象棋相關的精神應激。
13.如權利要求1至11中任意一項所述制劑的用途，用于身體不良應激的典型癥狀例如肌肉搐顫、神經痛和頭痛、身體健康障礙、血液循環紊亂、減少的消化過程、性功能障礙、免疫系統障礙、傷口愈合障礙、ACTH(促腎上腺皮質激素)不平衡癥狀以及與體育活動例如高爾夫、兩項競賽相關的身體應激。
14.權利要求12或13所述的用途，其特征在于，施用的最長時間為6個月。
15.權利要求12至14中任意一項所述的用途，其特征在于，用于年齡在10-50歲的人進行服用，優選年齡為20-35歲之間。
16.權利要求12至15中任意一項所述的用途，可作為治療劑和/或食物增補劑和/或在功能性食物中和/或作為特別營養。
全文摘要
本發明涉及一種含有磷脂酰絲氨酸(PS)和/或溶血－磷脂酰絲氨酸的用于預防和治療精神和物理應激狀態的制劑，其中磷脂酰絲氨酸還與植物萃取物或提取物組合。在本發明的用途范圍內每天劑量為50－1000mg的PS，其服用最長期限不超過6個月。優選的主體為年齡在10－50歲之間的人。
文檔編號A61P25/22GK1625406SQ02816961
公開日2005年6月8日 申請日期2002年8月9日 優先權日2001年8月9日
發明者R·雅格爾, D·博肯卡姆浦 申請人:底古薩食品配料有限公司