緩釋治療性生物粘附系統的制作方法

專利名稱：緩釋治療性生物粘附系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫療領域，特別是粘膜感染領域。更具體而言，本發明涉及新的、用于治療局部粘膜感染或粘膜炎和念珠菌病的延緩釋放的生物粘附治療系統。本發明還涉及用于治療這種癥狀的方法以及新的、用于提高它們功效的釋放形式。本發明的生物粘附治療系統可用于治療或預防這種類型的疾病。
念珠菌病是一種由真菌(念珠菌屬)局部增殖引起的疾病。這種增殖可有很多原因，特別是與例如服用抗生素，甾類或其它物理治療(放療，化療，免疫抑制等)有關的局部物理-化學失衡(pH值改變等)相關。免疫抑制情況的增加(與利用化療治療癌癥或AIDS傳染病后，連續的免疫抑制有關)是口腔念珠菌病和幾種嚴重牙旁疾病復發的原因(Hermant等，1997，Med.Mal.Infect.27715-718)。口腔念珠菌病甚至常可在明顯處于良好健康狀態的HIV血清反應陽性患者中檢測到。它們通常是HIV感染的最初表現。有超過90％的AIDS患者會發展為口腔念珠菌病(Vasquez，1999，Pharmacotherapy，19(1)76-87)。在特定群體中的流行接近20％；它隨著CD4數的減少而增加(Greenspan& Greenspan，1996，Lancet 348729-733)。此外，念珠菌病是免疫缺陷病毒HIV感染和癌癥共有的特征。造成那些念珠菌病的真菌是念珠菌屬，如白色念珠菌，glabrata念珠菌，熱帶念珠菌或克魯斯氏念珠菌。
與念珠菌病有關的特殊癥狀是口干，攝食疼痛，味覺喪失，燒灼等。對于健康情況一般的患者而言，口腔狀況的改變會有嚴重的隱患。沒有得到很好治療的口腔感染可能是吞咽痛和咽下困難的原因，會妨礙說話、咀嚼和吞咽。此外，由那些感染引起的疼痛導致患者減少攝食；如此導致體重減輕，脫水和營養不良。因此，口腔念珠菌病的預防和治療在維持生活質量，預防那些患者更嚴重的并發癥方面是必要的考慮(Weinert等，1996，Amn.Intern.Med.125485-496)。
念珠菌病還是抗癌治療中常見的并發癥。特別是，化療、骨髓移植或局部放療都是促進局部念珠菌病感染發展的因素。化療的繼發性口腔效應是癌癥發病的主要原因。在27種臨床試驗14種粘膜炎(945個隨機病例)和15種口腔念珠菌病(1164個隨機病例)中，隨著癌癥位置的不同，粘膜炎的發病率為50％-80％，念珠菌病的發病率為30％-70％。鑒于上述分析，就預防而言，局部吸收的治療似乎比完全由腸道吸收的那些更為有效(Clarkson等，2000，Cochrane Database Syst Rev.(2)CD000978)。
促進念珠菌病發展的其它因素是由例如局部或彌漫性脫落導致的粘膜完整性改變。粘膜炎屬于這種情況的其中一種它涉及紅斑，然后是局部脫落。粘膜(通常是口腔粘膜)的改變是形成感染層，特別是AIDS或癌癥(化療，骨髓移植，對頭頸部腫瘤的局部放療等)中真菌感染的早期階段。對于局部患有唾液分泌機能減退的患者而言，唾液分泌機能減退本身是造成口腔衛生改變的原因(Greenspan等，TheLancet 348(1996)729)。
目前，念珠菌感染首先以局部方式進行治療，主要使用抗真菌的處方制劑，錠劑，漱口劑，唑類，多烯(Greenspan等，Lancet 34829-733)。第二，是通過全身途徑對食管念珠菌病患者施用唑類衍生物(酮康唑，氟康唑，伊曲康唑)。這種治療對于預防有效，但卻存在著危險(與藥物相互作用，抗性，不耐受性)。這種全身給藥的唑類仍被保留用于短期治療經證實的念珠菌病(Kovacs等，2000，The NewEngland Journal of Medicine，May 11，1416-1429)。
這些療法的其它缺點在于常常復發。一些研究已經觀察到，在治療之后的3個月內有60％復發(Imam等，Amer.J.of Medicine 89(1990)142)。
考慮念珠菌病的病理生理學，人們認為白色念珠菌和克魯斯氏念珠菌，熱帶念珠菌及glabrata念珠菌是造成局部(口腔，食管，皮膚，指甲，陰道)感染的原因。它程度的深淺取決于宿主的防御。它是一種皮膚-粘膜疾病，可誘導并發癥，并發展為全身性的。有效的局部治療或預防口腔念珠菌病可避免全身性念珠菌病以及抗性菌株的出現。
真菌與粘膜的粘連是其致病的重要因素。抗真菌產品在口腔中的存留時間可能是其即時及長期功效的主要因素。
已經描述過的或現有的制劑或組合物都是以全身給藥的形式為基礎的，其中包括它們的蓋侖制劑形式及活性成分。
本發明提供一種緩釋生物粘附治療系統，與通常所用具有短暫效果的局部形式(漱口劑，凝膠，芳香薰劑，錠劑)相比，它對于在感染位置產生較長的存留時間較為重要。
作為其中一個例子，局部使用的基于咪康唑的口腔凝膠由Janssen-cilag(92787 Issy-les-Moulineaux，France)銷售，商品名為Daktarin口腔凝膠，用于治療口腔真菌病。咪康唑是來源于咪唑家族的抗真菌劑。它在使用后于原位發揮作用。因為它只有非常少量被再次吸收，因此可被很好地耐受。治療成人口腔真菌病的劑量是125mg咪康唑(2匙)，每天4次，共7-15天。咪康唑的唾液濃度是產品功效的良好反映。在使用凝膠后的30分鐘-3小時內，它從5μg/ml降至0.4μg/ml。濃度非常迅速的降低可由凝膠在口腔中極短的存留時間解釋。此外，咪康唑抗白色念珠菌的MIC(最小抑制濃度)為1-10μg/ml(Daktarin專題論文，來源于Swiss Compendium ofMedicinal Products的醫學信息)。這種濃度只能在使用凝膠后的短期內獲得。因此，使用口腔凝膠獲得的抗真菌程度較為普通。
專利EP-0 542 824 B1已經描述過生物粘附形式及它們的制備方法。它們被設計用于全身流通，但不能用于局部發揮作用。它們不能令人滿意地在體外溶解，而體外溶解是決定局部有效性的標準。因此，它們不能與如抗真菌劑的活性成分相兼容而后者必須局部作用和/或進行有限的系統流通。
本發明的目的在于通過提供新的延緩釋放的生物粘附治療系統而克服上述所有缺點，確保活性成分的溶解而確保其局部功效。事實上，延緩釋放的形式可減少劑量次數，并在較長時間內產生更穩定的活性成分水平。
在本文中，術語“生物粘附”或“粘膜粘附”可同等使用，本發明的治療系統尤其適于粘膜給藥。
同樣，術語“治療”同時包括對上述不同病理，特別是粘膜炎和念珠菌病的治療和預防。
生物粘附治療系統可以是生物粘附片劑，微球或毫微球(nanosphere)的形式。
本發明還提供一種制備片劑形式的所述生物粘附治療系統的方法，該系統具有在所有類型粘膜上使用的理想品質。
更準確地說，本發明的生物粘附片劑和方法適于治療免疫抑制(上了年紀的，營養不良的，抗生物制劑療法，癌癥，AIDS，放療，化療，移植)患者的粘膜炎和念珠菌病。
所述片劑還適于粘膜施用活性成分，對于該活性成分粘膜給藥比口服，透皮，或全身給藥在治療或舒適方面具有很多優點。例如，它可以是抗病毒劑，如阿昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，齊多夫定或不溶性鎮痛劑，如芬太尼堿。
它們有利于不溶性或微溶性活性成分的局部使用。它們還可使多種活性成分，如具有不同菌譜的其它抗真菌劑，鎮痛劑，唾液分泌促進劑等在片劑中組合，增加治療的適應性及可接受性。
本發明的片劑還可減少給藥劑量，從而降低正常使用這種藥物時伴發的不良副作用。此外，本發明還描述了在臨床上特別有益的組合物，因為它們以每天給藥一次(或兩次)為基礎發揮作用。最后，它們的新制劑不會改變味覺和食欲，而氣味和食欲是維持免疫抑制患者良好健康狀況的重要因素。
本發明還提供一種克服現有技術缺點的方法，從而更完全且更易忍受的對粘膜感染及相關癥狀(連續或非-短暫覆蓋)和某些病毒疾病，疼痛或其它疾病的控制。
首先，本發明提供一種延緩釋放的生物粘附粘膜治療系統，它含有至少一種活性成分，在8小時內的活性成分溶解試驗高于70％，含有占活性成分重量至少50％、占所述生物粘附治療系統重量至少20％的天然蛋白，10％-20％的親水性聚合物，用于加強生物粘附治療系統硬度的壓縮賦形劑，并含有4％-10％的堿金屬烷基硫酸鹽和任選的0.1％-1％的一水合糖。
本發明的粘膜生物粘附治療系統的具體實施方案由粘膜粘附片劑構成。
加入堿金屬烷基硫酸鹽的主要作用是使微溶性或不溶性活性成分溶解，并促進其局部有效性所述堿金屬烷基硫酸鹽可促進活性成分的全身流通，這與其濃度有關(Martin-Algarra，1994，Pharmaceutical Research，(11)，71042-1047)。在本發明的制劑中，通過形成微膠粒，它可起助溶劑的作用，但不會促進吸收。它還可促進溶脹，并使活性成分在8小時內持續釋放。
更具體而言，本發明的生物粘附治療系統適于預防或治療口腔，食管，或陰道感染。
更具體而言，它們適于預防或治療免疫抑制患者的口腔念珠菌感染。本發明的片劑可以治療或預防的方式使用。此外，本發明的片劑更適于口腔給藥，而且可通過改變蓋侖制劑形式而適于其它形式的給藥。
總之，本發明的生物粘附治療系統具有很多重要的性質和優點·它是一種可獲得活性成分現成劑量(與預防或維持性治療相一致)及最佳活性的制劑；·可將一種或多種其它活性成分和/或賦形劑與第一種活性成分結合，從而確保水合以及組合物良好的局部接受性；·大大低于在其它現有蓋侖制劑形式中使用的活性成分劑量可減輕或避免不利的作用；·在延長的時間內，活性成分的唾液濃度高于其最小抑制濃度(MIC)。
本發明的生物粘附治療系統含有至少一種活性成分。
當生物粘附治療系統用于預防和治療真菌感染時，優選的活性成分是來源于廣譜唑類家族的化合物，優選自咪康唑，克霉唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，異康唑，益康唑，沙泊那唑，genaconazole，曲康唑，布康唑，噻康唑，奧昔康唑，必佛那唑，芬康唑，雙醚康唑，舍他康唑，沃利康唑和硫康唑。優選三唑，如氟康唑，伊曲康唑或沙泊那唑；或優選自咪康唑，克霉唑和酮康唑的咪唑。
本發明特別優選的唑類化合物是咪康唑，酮康唑和伊曲康唑，每片的單位劑量為10-150mg。
更優選的化合物是咪康唑，它的化學名稱為(RS)-1-[-2-(2，4-二氯芐氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑，它以10-150mg/片，優選25-75mg/片，更優選50mg/片的劑量存在。
已知唑類化合物可對真菌膜成分麥角甾醇的合成起作用。
本發明含有約50mg/片的生物粘附治療系統可在沒有全身流通時，以每天給藥一次的方式，在作用位點確保高于MIC的活性成分持續并長時間地存在，同時確保上述各種優點。
主要含有50mg咪康唑的生物粘附治療系統的其它優點是活性成分極好的耐受性，這是因為50mg制劑中的每日有效劑量要比對照制劑，Daktarin口腔凝膠制劑(500mg/天)中相同產品的平常劑量低10倍，同時令人吃驚的是，局部濃度顯著增加(7-10倍)。其中一個重要優點是降低導致真菌抗性的危險。事實上，如果局部濃度小于MIC，致使酵母菌再次生長，則常常會產生對化合物的抗性。本發明片劑中的有用劑量還可降低甚或消除由500mg/天劑量產生的不利作用，如腸道問題(惡性，嘔吐，腹瀉)或變態反應。很少見到轉氨酶升高。
從主要描述藥物形式和對比臨床試驗結果的實施例中可以很清楚地看出本發明生物粘附治療系統的各種優點。
咪康唑型化合物可與其它活性成分，例如，具有不同菌譜的如多烯型抗真菌劑，鎮痛劑，唾液分泌促進劑，唾液代用品，防腐劑，抗炎劑(腎上腺皮質激素)，沙利度胺，或其混合物結合。
多烯具有不同于唑類的作用機理。它們結合真菌膜中存在的甾醇基，主要是麥角甾醇，并誘導孔和管的出現。這些孔和管可大大增加細胞的滲透性和小分子的損耗，導致細胞死亡。
用于本發明組合物中的優選多烯是廣譜多烯，優選四烯。特別引用制霉素和兩性霉素B。
優選在本發明的生物粘附治療系統中使用制霉素。
優選使用10-100mg，優選20-90mg劑量的多烯。作為舉例說明，優選使用20-60mg劑量的兩性霉素。制霉素使用10mg-100mg，20mg-40mg，更優選約25mg量。
所述劑量還可以單位的形式提出，已知1mg相當于4400個單位。本發明優選的組合物含有50-400mg的咪唑或三唑化合物以及20-90mg或100 000-200 000個單位的多烯。更優選，唑類化合物是咪康唑，多烯是制霉素。本發明的組合物通常每天給藥一次或兩次。優選它們是間隔給藥，每天服用20-200mg量的唑類和50 000-500 000個單位的多烯(10-110mg)。
此外，為了提高治療功效，用于粘膜給藥的本發明的生物粘附治療系統還可含有一種或多種其它活性成分。具體而言，本發明的生物粘附治療系統可含有一種或多種確保水合以及局部接受性的活性成分，表明這類治療的適應性。活性成分的這類使用在緊急應用和維持治療方面特別有益。
相關的賦形劑和其它活性成分可，例如，有利地選自單獨或組合使用的一種或多種麻醉化合物，唾液分泌促進劑，防腐劑，抗炎劑，沙利度胺，抗生素，唾液代用品或掩味劑。
活性成分與麻醉性的結合使用特別有益，這是因為如上所述，念珠菌病常常伴有嚴重的疼痛，特別是在攝食過程中。用于本發明中的適宜麻醉劑的例子是利多卡因或丁卡因。優選，使用占本發明組合物活性成分的總重量0.1％-10％，更優選1％-7％劑量的麻醉劑。
本發明的典型組合物含有約1％-5％的麻醉劑，例如利多卡因。
結合使用唾液分泌促進劑對于治療念珠菌病也是有益的，這是因為念珠菌病常常引起口干。另一方面，本發明涉及含有至少一種活性成分及唾液分泌促進劑的生物粘附治療系統或組合物。
所述活性成分可以是下述抗真菌化合物，用于治療HIV感染(人免疫缺陷病毒)，EBV(Epstein-Barr病毒，傳染性單核細胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，CMV(巨細胞病毒)，單純性皰疹病毒(HSV)或水痘帶狀皰疹病毒(VZV)的抗病毒劑。包含在生物粘附治療系統中的活性成分是齊多夫定，阿昔洛韋，伐昔洛韋或更昔洛韋。它還可以是不溶性或微溶性鎮痛劑，而其它給藥方式則恰恰會造成那些溶解性問題。可以提到的其中一個例子是微溶性芬太尼堿，它對于治療嚴重的抗性疼痛，特別是與癌癥有關的嚴重抗性疼痛較為重要。
用于本發明中的適宜的唾液分泌促進劑的例子是毛果蕓香堿。目前，當治療頭頸部癌癥時，毛果蕓香堿用于治療接受放療患者的口腔干燥。其它唾液分泌促進劑的例子是氨基甲酰甲基膽堿。
優選使用占本發明組合物活性成分總重量0.1％-10％，更優選0.1％-5％劑量的唾液分泌促進劑。
本發明類型的組合物含有約0.5％-3％的唾液分泌促進劑，例如毛果蕓香堿。
更優選，本發明的特定組合含有至少一種抗真菌化合物，一種麻醉劑和一種唾液分泌促進劑。更優選，本發明的有益組合物含有·25-75mg的咪唑或三唑化合物；·1％-7％重量的麻醉劑；和·0.1％-5％重量的唾液分泌促進劑。
此外，為了提高治療效果，如果需要，還可將掩味劑與抗真菌劑一起使用。然而，使用50mg劑量的咪康唑時，生物粘附片劑并沒有令人不快的氣味。這種藥劑優選沒有糖，從而避免可能的口腔并發癥，特別是牙齒問題(齲齒)。在另一實施方案中，本發明的生物粘附治療系統含有至少一種抗真菌化合物及掩味劑。后者包括例如薄荷型的衍生物。優選所述掩味劑與上述麻醉劑和唾液分泌促進劑組合使用。
此外，如上所述，防腐劑的組合使用也具有很多優點，特別是在用于預防性治療或維持性治療時。這種類型化合物的使用可確保念珠菌病患者良好的口腔衛生。特別是，這種類型藥劑的使用可減少口腔中存在的細菌種群。適宜的防腐劑是單獨，或與洗必泰(0-5％)，抗生素(鐮刀霉素，500mg，例如)或抗炎劑，或腎上腺皮質激素組合使用的堿金屬烷基硫酸鹽。
所述對癥活性成分的組合使用可賦予本發明組合物補充性質，特別是·粘膜與口腔水合；·掩味；·使用舒適(控制疼痛)；·良好的口腔衛生。
因此，本發明顯示，它可將具有補充性質的不同藥劑在活性組合物中組合，確保更有效治療患者的念珠菌感染。具體而言，與使用唑類進行的、功效很高但可引起抗性的早期或局部系統治療相比，本發明組合物可全面治療這些疾病。
可將本發明所用的活性成分在具有兩相、兩種釋放速率的同一均質或異質生物粘附治療系統中調節，或根據給藥是同時還是間隔進行而分開調節。此外，還可根據化合物的性質和劑量，按不同方式配制它們。所述制劑可以是均質或雙層片劑的形式，或是微球或毫微球的形式。通常，包裝和配制可獲得有關產品的相容性，減少或增加給藥頻率(每天一次或兩次)，使釋放系統更加簡單(優選口腔生物粘附形式)，如果需要還可以掩味，使局部水合，不進行全身流通，并獲得良好的接受性。
本發明生物粘附治療系統的其它方面可在賦形劑和填料方面發現。粘附性是由天然蛋白賦予的，它占活性成分重量的至少50％。可以使用的天然蛋白類型是在EP 0 542 824中描述的那些。具體的例子是滴定最少85％蛋白的乳蛋白濃縮物，如Prosobel L85，LR85F或，優選Armor Protéines銷售的Promilk 852A，或來源于NZMP的Alaplex系列(4850，1180，1380或1395)。本發明生物粘附片劑中天然蛋白的相對濃度為15％-50％，優選20％-30％。
本發明的生物粘附治療系統還含有賦形劑，它們常常存在于生物粘附系統中，并在下面的實施例中給出。
本發明組合物的特有性質是它們含有3.5％-10％的金屬烷基硫酸鹽。它優選選自十二烷基硫酸鈉和二乙基磺化琥珀酸鹽。更優選，它是占片劑總重量4％-6％濃度的十二烷基硫酸鈉。
如下面實施例所示，超過3.5％劑量的堿金屬烷基硫酸鹽，特別是十二烷基硫酸鈉的存在可增加體外咪康唑從片劑的釋放，即與無堿金屬烷基硫酸鹽存在時活性成分不能于短期內溶解相反，有超過80％的都在8小時內溶解。因此，它可增加不溶性或微溶性活性成分的溶解度。這一點對于活性成分的局部有效性很重要。此外，它還可使片劑較好地溶脹，產生活性成分向致病劑作用位點的持續釋放。值得注意的是，與粘附片劑結合的這種濃度的十二烷基硫酸鈉對于片劑而言很不尋常，它在這種產品中的濃度幾乎不超過3％。
因此，在本發明中，十二烷基硫酸鈉對微溶活性成分的助溶功能對于其在原位釋放有重要作用。下面的實施例表明體外溶解試驗與體內一定時間內測量的累積唾液濃度之間的良好相關性。
因此，4％-6％濃度的十二烷基硫酸鈉的存在是片劑組合的重要因素，并對上述片劑的性質重要良好的有效性，每天給藥一次等。
3.5％最小濃度，優選3.5％-10％濃度的十二烷基硫酸鈉本身還具有防腐性。因此，它不僅起賦形劑的作用，而且它還可作為活性成分起作用，特別是當治療粘膜炎時。
最后，本發明的生物粘附治療系統可含有0.1％-1％的糖一水合物，優選乳糖一水合物或蔗糖。只要乳蛋白的濃度較高，那么乳糖的存在就并非首要(priori)或本身不可缺少。然而，乳糖一水合物或蔗糖的存在可導致EP 0 542 824-B1中所述制備方法步驟的重大改變，包括如下所述，取消醇存在下的成粒步驟，并使用由乳糖或蔗糖的純凈水溶液組成的潤濕液代替它。
無需乙醇存在時，具有在不使用防爆器的情況下大規模生產本發明生物粘附系統的特定優點，而當工業過程的任一步驟中存在醇時，防爆器都是必須的。
本發明的生物粘附系統屬于延緩釋放的系統，并且可用即時釋放、含有相同活性成分的可溶層覆蓋；這一點對于鎮痛治療特別重要，因為鎮痛需要雙效—即時和延續作用。
本發明還涉及一種制備粘膜控釋生物粘附治療系統的方法，該系統含有至少一種活性成分，在8小時內的活性成分溶解百分比超過70％，所述方法至少包括·將活性成分與占活性成分重量至少50％的天然蛋白、賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及·與占生物粘附系統重量3.5％-10％，優選4％-6％濃度的堿金屬烷基硫酸鹽混合的步驟。
在其中一個實施方案中，生物粘附系統是一種延緩釋放的粘膜生物粘附片劑，它的制備包括下列步驟a)將活性成分與占活性成分重量至少50％的天然蛋白，賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及b)用一水合糖或多元醇型粘附劑潤濕步驟a)所得混合物的步驟；c)干燥混合物并篩分所得顆粒的步驟；d)用占片劑重量3.5％-10％，優選4％-6％濃度的堿金屬烷基硫酸鹽混合所得顆粒的步驟。
在本發明的方法中，如果需要，使用孔隙0.4-1mm的篩子將與甲基羥丙基纖維素或metolose(MHPC)混合的活性成分過篩，然后與至少50％重量的天然蛋白，如乳蛋白混合。所得粉末是均質的。然后進行成粒步驟中的潤濕步驟，其中將粉末與乳糖或蔗糖的蒸餾水溶液混合。然后干燥，使殘余水分含量約為3％。隨后進行校準步驟，接著與剩余的賦形劑混合，然后是壓片步驟。潤濕液，即乳糖水溶液的特有特征是在批量生產過程中引入的量不固定，引入的量應作為顆粒外觀的函數而定。有三種可能·或者按照下面實施例所述，引入所有潤濕液，并通過加入賦形劑而按常規進行隨后的片劑生產階段；·或者使用一部分潤濕液，加入metolose和制劑賦形劑，達到終濃度(占最終片劑的0.1％-1％，優選2％-4％)。典型的生產圖在舉例說明實施例2的

圖1中表示；·或者將所有乳糖或蔗糖溶解在一半理論量的純凈水中。將所有潤濕液都引入到混合物中。當最優化潤濕時，可將剩下那半純凈水用作儲備，并根據批量生產的多少而調節。
后者的可能性避免了用metolose補償一水合乳糖。當按比例增加時，由于引入量可利用已知批次的多少而計算，無需知道顆粒的表觀，這一點特別有益。下面按比例增加的實驗表明，該方法適于用乳糖和蔗糖大規模生產。實施例3組合物的大規模溶解試驗可證實這一點。
制備本發明片劑方法的另一重要特征是在上述d)步驟中，加入占片劑重量3.5％-10％，優選4％-6％濃度的堿金屬烷基硫酸鹽。事實上，它與制劑的賦形劑如滑石粉和硬脂酸鎂同時加入，從而賦予片劑上述功能，特別是溶解速率。
本發明還涉及一種制備除片劑之外，如微球形式的生物粘附治療系統的方法，其中可在制備時加上用于加入如上所述相同濃度堿金屬烷基硫酸鹽的步驟。
所述堿金屬烷基硫酸鹽優選十二烷基硫酸鈉或二乙基磺化琥珀酸鈉。下面實施例中描述的試制批次的生產使用了4.5％濃度的十二烷基硫酸鈉。
本發明的方法可生產延緩釋放的生物粘附片劑，它特別適合用在粘膜，更優選口腔粘膜上。
實施例涉及含有治療口腔念珠菌病的抗真菌物質，抗-感染物質(AZT，阿昔洛韋)作為活性成分的片劑，含有治療疼痛(芬太尼)或惡心(甲氧氯普胺)的活性成分的片劑。技術人員能夠使用其它活性成分改變生物粘附治療系統的生產，從而用于其它類型的粘膜和/或用于其它類型的疾病。
對于活性成分的吸收而言，有兩種作用機理，局部和全身。例如屬于口腔感染的口瘡，用于陰道感染、炎癥的抗感染劑，用于疼痛，干燥的局部鎮痛劑或類阿片鎮痛劑，用于惡心的甲氧氯普胺，抗潰瘍劑和局部細菌感染。
最后，本發明涉及溶解活性成分、并允許藥物延續釋放的生物粘附治療系統用于預防性，治愈性或維持性疾病治療，特別是治療粘膜疾病的用途。更具體而言，本發明生物粘附治療系統的優點是它們用于預防或治療口腔粘膜念珠菌感染的用途，所述生物粘附治療系統含有作為活性成分的唑類，劑量為10-150mg/片，優選25-75mg/片。
為了治療其它口腔感染，陰道或全面感染，特別是HIV感染(人免疫缺陷病毒)，EBV(Epstein-Bar病毒，傳染性單核細胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，CMV(巨細胞病毒)，單純性皰疹病毒(HSV)或水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，生物粘附治療系統中所含的活性成分是齊多夫定，阿昔洛韋，伐昔洛韋或更昔洛韋。阿昔洛韋和伐昔洛韋的劑量為20-100mg，優選50mg。齊多夫定和更昔洛韋的劑量為10-2000mg，優選500-1500mg。理想的作用是局部的，特別是在感染劑進入處，但由于這些病毒神經節向性的特定作用方式，作用也可以是全身的。
生物粘附系統還可以是用于治療口瘡或疼痛的藥物。當治療疼痛時，由局部釋放引起的全身作用更為有利，這是憑借生物粘附治療系統的釋放方式獲得的。芬太尼較低的生物有效性可由生物粘附形式提高，生物粘附形式可使活性成分溶解并釋放到口腔粘膜中。用于芬太尼的這種生物粘附系統可將即時作用與延續作用結合起來，這一點對于疼痛，特別是對于劇烈、抗性疼痛，尤其是與癌癥有關的疼痛特別有益。
當活性成分是芬太尼堿時，本發明的生物粘附系統特別有益，芬太尼堿是不溶性分子，它的溶解度可用十二烷基硫酸鹽提高。該治療系統中芬太尼的劑量可為50-1600μg，優選200-1200μg，并可根據所治療的疼痛而調節。
本發明生物粘附治療系統的應用對于患者特別有吸引力，這是因為延續釋放可每天只給予一次生物粘附治療系統，并使活性成分在局部流通，降低全身流通。生物粘附治療系統，特別是使用上述方法制備的本發明片劑的各種優點可從在附圖中舉例說明的下述實施例很明顯地看出。
圖1表示本發明片劑的典型生產圖。
圖2表示含有4.5％濃度十二烷基硫酸鈉的兩種不同劑量(50mg和100mg)片劑的體外溶解試驗。
圖3表示咪康唑隨時間改變而得到的平均唾液濃度，其中比較了含50mg咪康唑的片劑(黑三角)，含100mg咪康唑的片劑(空白方塊)以及商品名為Daktarin的含咪康唑的凝膠(空白圓圈)。
圖4為以μg/ml表示的唾液咪康唑水平與體外溶解百分比間的相互關系。
圖5表示50mg劑量、含4.5％濃度的十二烷基硫酸鈉和作為粘附劑的乳糖或蔗糖的阿昔洛韋片劑的體外溶解試驗。
實施例1-十二烷基硫酸鈉對生物粘附片劑溶解試驗的影響咪康唑在緩釋粘附形式中的溶解性可利用溶解試驗順序檢測，試驗條件分別為EP 0 542 824所述的常規配制條件，作了改變但沒有十二烷基硫酸鹽，然后向最初的顆粒中加入十二烷基硫酸鈉的條件，及下面實施例2和圖1的條件。
1.1沒有十二烷基硫酸鈉的配方在純水中進行的溶解試驗在早期(1和3小時)產生非常低的咪康唑溶解百分比(＜5％)。
1.2沒有十二烷基硫酸鈉的配方并改變試驗條件因為溶解試驗不可能在純凈水中進行，考慮到EMEA(對改進型釋放產品質量的指導)的建議，可改變溶解試驗的條件，從而在體外試驗中獲得最大程度的差別。該試驗仍然保持滿足PharmacopéeEuropéenne(Essai de dissolution des formes solides，Phée Eur1997，2.9.3)的要求，其特點在于溶解介質含有0.05％十二烷基硫酸鈉。
1.3含有十二烷基硫酸鈉的配方向咪康唑片劑中加入4.5％十二烷基硫酸鈉后，緩釋形式的溶解試驗產生了令人滿意的結果。
三種配方溶解試驗的比較結果在下面的表I中給出表I
配方1.2的溶解試驗要比配方1.1更好，但我們仍然認為活性成分的釋放對于緩釋藥物并不充分。
含有十二烷基硫酸鈉的配方1.3不僅能使咪康唑延續釋放，而且可產生新的性質(潤濕，溶脹并使活性成分以恒定的局部濃度在原位溶解)。
實施例2-含50mg咪康唑的片劑的制備a)1.9kg批次該表的制備圖在圖1中表示。將50mg咪康唑堿(或，對100mg的片劑而言為100mg)與9.2mg玉米淀粉和20.5mg甲基羥丙基纖維素混合。
然后利用過篩使混合物均質，加入27.43mg的LR85F乳蛋白，并與最初的混合物混合。然后用乳糖一水合物的混合物(溶解在純凈水中的，0.39mg量的200目乳糖)將后者潤濕。在批量生產過程中，引入所有潤濕液，即0.39mg/115mg片，占全部成分重量的0.34％。潤濕步驟后，是在常規條件下進行的成粒，干燥和篩分步驟，從而獲得圖1所指的最初顆粒。
將賦形劑的混合物加入到該最初顆粒中滑石粉，硬脂酸鎂，甲基羥丙基纖維素，然后在篩分后加入4.5％濃度的十二烷基硫酸鈉。
接著使終混合物經過常規的壓片和包裝步驟。
50mg劑量片劑的組合物和100mg劑量片劑的組成在下表中表示。
表II-組成1
在該組合物中，乳蛋白可選自上述所有的濃縮物，只要它們滴定至少85％的蛋白。
此外，在與下面實施例7相同的條件下，可使用蔗糖替代乳糖。
b)按比例增加10kg批次工業上的按比例增加參考上面表II的相同組成進行，生產10kg一批。
大規模生產時，可改變并簡化圖1的方法·引入固定量的乳糖，無需用metolose補償；·計算引入的水量，忽略顆粒表觀，使該方法適于密閉容器。
對下面實施例3的組合物進行的溶解試驗表明大規模生產方法的工業可行性，這是因為所得結果與1.9kg批次的片劑的結果沒有差異。
實施例3-體外溶解試驗a)50mg/片和100mg/片劑量片劑的比較咪康唑從其蓋侖制劑形式的釋放和片劑的崩解速率利用溶解試驗體外測量。該試驗按照Pharmacopée Européenne的建議，在漿式旋轉器中，60rpm，37℃，以及于適宜的介質中進行。使用HPLC技術測定咪康唑。
BA001-50和BA001-100這兩種類型片劑的結果在下面的表III中表示。表中只給出了釋放出來的咪康唑百分比；事實上，片劑的崩解百分比結果完全重疊。
表III
這些結果表明，對于50mg片劑而言，8小時后，幾乎所有咪康唑都已經從其蓋侖制劑形式中釋放出來，而且這種釋放是持續的。100mg片劑的結果具有相同的量級。這些釋放時間較長，在體內可延續釋放到口腔中，產生延續的抗菌效果。這種假設可通過下面的實施例4中，對健康志愿者進行的I期臨床研究加以證實。該研究是用兩種劑量的咪康唑(50和100mg)進行的。通過檢測各自在體外獲得的各釋放時間以及最小的所需唾液濃度，可選擇兩種劑量中的一種，推斷其給藥頻率。
b)實驗室規模的批量生產和工業規模的批量生產的比較產品各自的量如下
兩批的溶解試驗與圖2那些相似，在8小時內超過70％。
實施例4-稠度測定儀生物粘附試驗的結果本試驗用于比較片劑的體外粘附性。
儀器本試驗所用的儀器是稠度測定儀(texturometer)(TEC 025型)。它由下列元件組成·升高或降低探針的水平臂；·200N力的傳感器，用于測量使片劑碎裂所需的力；·上面固定片劑的一次性塑料探針；·頂部覆蓋有直徑4cm的塑料結晶器的鋼性組件，它的基底由不銹鋼板構成。該結晶器含有潤濕片劑所需的介質。
操作過程·用氰基丙烯酸粘附劑將所要研究的片劑固定在塑料探針上；·將探針旋在稠度測定儀的水平臂上；·將去離子水放在結晶器中(約4ml)；
·將探針降低進入結晶器中，直到片劑完全浸入，將片劑置于水中，使它潤濕一定時間；·運用稠度測定方案測量體外粘附性，稠度測定方案包括3步第1步降低探針，直到片劑與金屬板接觸；第2步接觸階段，使片劑與板粘附；第3步升高探針碎裂階段。
在下表中，探針升高和降低的速率固定為0.25mm/s，潤濕和接觸時間固定為60秒，研究所用的介質是去離子水。
結果如下
對結果的解釋由力傳感器測量的數據用稠度測定儀TEC v6.0 ETIA 1996軟件分析，并以力(N)/時間(s)曲線的形式表示。該軟件還可描繪力/距離(mm)曲線。片劑的體外粘附性通過在片劑碎裂階段測量的正功(J)值評估。該功由力/距離曲線下的面積表示。
值越高，片劑的生物粘附性越好。
在條件相同且片劑直徑相同時獲得的結果可進行不同制劑之間的比較。
實施例5-本發明片劑的體內緩釋研究該研究借助18名健康志愿者和用兩種劑量(50和100mg)的咪康唑，利用唾液動力學進行。此外還評估了這種蓋侖制劑形式的耐受性。
將本發明的片劑與含有咪康唑的凝膠進行比較。因為凝膠不能在口腔中存留，因此不得不每天多次使用它們。咪康唑的最大唾液濃度是在使用之后立即觀察到的，但活性成分迅速從口腔消除(Odds，1981，Clean Raise Rev.1231-232)。使用相當于125mg咪康唑的6.25g口腔凝膠后，唾液濃度從使用后30分鐘時的5μg/ml降至3小時后的0.4μg/ml。給藥頻率為每天4次。
5.1研究目標·主要目標本研究的主要目標是在18名健康志愿者中，測定50和100mg兩種類型的緩釋(PR)片劑中咪康唑的唾液動力學，并將它們與使用口腔凝膠(125mg即時釋放的咪康唑)獲得的結果進行比較。
·次要目標本研究的次要目標如下○測定50mg和100mg兩種類型緩釋(PR)片劑中咪康唑的血液藥動學；○評估生物粘附性咪康唑口腔片劑的臨床耐受性；○測定患者自身的可接受性和耐受性。
5.2研究方案在健康志愿者中進行單中心隨機交叉I期研究。18位被試者中，每位以不同順序接受3種類型的產品，每次給藥之間的等待時間為8天。
所給予的3種產品為50mg的生物粘附咪康唑片，100mg的生物粘附咪康唑片和每次給予125mg的即時釋放的咪康唑凝膠。將治療組分別標為1-18。在各治療組中，在不知情的條件下，將產品標為“周1”，“周2”或“周3”(50mg片或100mg片或凝膠)。
咪康唑的唾液和血液測定是在給予產品之前進行的。唾液和血液樣品在第30分鐘，第1小時采集，之后每1小時采集1次，唾液采集直到12小時，血液樣品采集直到4小時，然后在第8和第12小時采集血液樣品；最后在第24小時采集唾液和血液樣品。
·樣品○唾液樣品為了避免異常高的咪康唑水平，在除去樣品之前，應避免舌頭與片劑接觸達10分鐘。此外，在給藥后30分鐘除去樣品時，小心清洗被試者的嘴唇；在2分鐘內將2ml唾液收集在硼硅酸鹽試管中(規定時間之前1分鐘和之后1分鐘)。
將標記過的試管在-20℃保存，直到進行分析。
○血液樣品將收集有血液的標記過的硼硅酸鹽試管在-20℃保存，直到進行分析。
·生物粘附片劑的給藥方式及粘附○給藥方式將片劑從計量燒瓶中移出，放在犬齒窩的下唇下。可用手指或一次性裝置將片劑放置在犬齒窩的中心，并促進其粘附。
○粘附時間注意片劑的粘附時間。粘附時間是指在該時間后，口腔前庭中或牙齦上再也看不到片劑，在該時間還要對每份樣品進行靈敏的外部對照。詳細說明粘附結束時的狀況(片劑的磨耗或脫離)。記錄發生脫離的時間，之后將片劑吞咽。
·給予口腔凝膠的方式(Daktarin2％口腔凝膠)凝膠管的劑量是2匙。在吞咽凝膠前，必需使凝膠在口腔中保持足夠長的時間(2-3分鐘)。給藥必需在進餐或喝水之間進行，或至少在此后10分鐘進行。
·口腔檢查這是在10小時后，由在給予產品前就進行口腔檢查的同一個人進行。
5.3評估a)主要評估標準·咪康唑的唾液藥動學咪康唑是使用高性能的色譜技術，在不知道具體內容的情況下測定的。結果用標準藥動學標準表示(Cmax，Tmax，AUC)，并對產品進行了比較。結果在下面的表IV中給出。
b)次要標準·咪康唑的血液測定咪康唑是使用高性能的色譜技術，在不知道具體內容的情況下測定的。結果用標準藥動學標準表示(Cmax，Tmax，AUC)，并對產品進行了比較。結果在下面的表IV中給出。
·粘附片劑的局部臨床耐受性這由同一研究人員，在給藥10小時后，對口腔粘膜進行臨床檢查而評估。
測定每個產品的耐受性，并由志愿者本人使用調查表，在每次給藥當天進行(4種可能的選擇良好，可接受，適度或令人不快如果令人不快，還要提供詳情)。
·生物粘附片劑的可接受性志愿者使用調查表確定每個產品的可接受性，以及每次給藥當天的可接受性(4種可能的選擇良好，可接受，適度或令人不快如果令人不快，還要提供詳情)。
5.4結果a)體內唾液濃度隨時間改變獲得的體內唾液濃度在圖3和下面的表IV中給出。
表IV
*平均值；#相當于第2次給藥后0.5小時。
這些結果表明，50mg劑量的片劑具有15.07μg/ml的最大唾液濃度，而口腔凝膠為1.61μg/ml。在圖3中觀察到的3個峰與T0，T4和T9后凝膠的三次給藥相對應，而片劑只給藥一次。因此，與口腔凝膠相比，片劑的唾液濃度非常高。
咪康唑對白色念珠菌的MIC(最小抑制濃度)為1-10μg/ml。高于1μg/ml的唾液濃度表明凝膠幾乎不會超過該閾值，而50mg的生物粘附片劑常常高于該閾值(與凝膠組0個相比，18名被試者中有16名高于閾值)。50mg生物粘附片劑具有高于1μg/ml唾液濃度的平均時間為7.22小時(凝膠為0.61小時)。這意味著濃度可確保局部對任一病菌的充分抑制，并因此降低抗性菌株出現的危險。
b)其它結果50mg及100mg片劑的平均片劑粘附時間為15小時。
凝膠的平均血液濃度為0.035μg/ml，50mg片劑為0.020μg/ml，100mg片劑為0.013μg/ml。
局部和全身耐受性良好；優選生物粘附片劑，18名中有17名的耐受性良好(凝膠為18名中有1名耐受性良好)。
對于凝膠而言，氣味被證實是自發調查表中特別重要的標準(18名中有13名認為氣味較差，100mg的片劑為2/18，50mg的片劑為1/18)。
實施例6-體外/體內的相互關系圖4表示咪康唑的累積唾液量(μg/ml)在8小時內隨體外溶解試驗而改變。體外溶解試驗按照橫坐標表示，橫坐標為溶解的咪康唑百分比與片劑中咪康唑百分比的比值。該圖清楚地表明從片劑釋放的每種物質都能在唾液中找到。吞咽被認為是持續的，全身流通為0。在曲線的第二部分，即斜率增加的曲線中，在唾液中測定到的咪康唑要多于從片劑中釋放的。
這個結果特別重要。事實上，在沒有全身流通的情況下，可支持這些結果的最可能假設為活性成分是從口腔粘膜釋放的。在第一階段，吞咽會損失活性成分，同時活性成分在口腔粘膜中的儲存。這種儲存可通過由十二烷基硫酸鹽形成的微膠粒中活性成分的平衡來解釋，之后活性成分沉淀出來，并與粘膜粘連；然后隨著唾液的分泌而釋放。
然后，本發明的片劑不僅具有不全身流通的優點，而且口腔粘膜可為活性成分形成一個貯器。這一事實可解釋為什么在24小時內一次服用50mg活性成分就非常充足，而Daktarin口腔凝膠每天則要以500mg/天的量給藥。
實施例7-從本發明生物粘附系統產生的不同組合物7.1改變活性成分在下列條件下，使用其它活性成分重復實施例2中表II的組成1
7.2使用蔗糖替代乳糖在所有組合物中，每片0.39g的乳糖可用29.59g±3的蔗糖替代。
溶解試驗和粘附性試驗的結果相似。
7.3迅速和延續釋放片劑的生產當治療需要相同活性成分的迅速釋放層時，可將上述組合物包衣。
這些兩層-迅速釋放和延續釋放片劑的幾何形狀并不重要，可使用技術人員已知的任何技術獲得，只要能夠保持本發明片劑的生物粘附量。
結論本發明提供一種制備方法和緩釋生物粘附片劑，它可以24小時內次低于現有對照蓋侖制劑形式近10倍的劑量給予活性成分。此外，溶解試驗，即8小時內超過70％，可改變給藥頻率。對于咪康唑而言，不僅觀察到較低的全身流通，而且似乎原位濃度可在較長時間內確保局部抗真菌作用。該形式長時間粘附，而且可較好耐受，氣味和可接受性也得到改善，使得本發明在臨床上有用并外延用于很多活性成分。
此外，本發明還適于其它粘膜粘附性微球或毫微球系統。
權利要求
1.一種延緩釋放的生物粘附粘膜治療系統，它含有至少一種活性成分，在8小時內具有超過70％的活性成分溶解百分比，含有占活性成分重量至少50％、占所述生物粘附治療系統重量至少20％的天然蛋白，10％-20％的親水性聚合物，壓縮賦形劑，并含有3.5％-10％的堿金屬烷基硫酸鹽和0.1％-1％的一水合糖。
2.根據權利要求1所述的生物粘附治療系統，其特征在于它是一種粘膜粘附片劑。
3.根據權利要求1或2所述的生物粘附治療系統，其特征在于所述堿金屬烷基硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉或二乙基磺化琥珀酸鹽。
4.根據權利要求3所述的片劑，其中所述烷基硫酸鹽是占片劑中化合物總重量3.5％-10％，且優選4％-6％濃度的十二烷基硫酸鈉。
5.根據權利要求1所述的生物粘附治療系統，其中所述糖一水合物是乳糖一水合物或蔗糖。
6.根據權利要求1所述的片劑，其特征在于所述壓縮賦形劑含有玉米淀粉。
7.根據前述權利要求任何一項所述的生物粘附治療系統，其中一種活性成分是來源于廣譜唑類家族的抗真菌劑，優選選自咪康唑，克霉唑，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，異康唑，益康唑，沙泊那唑，genaconazole，曲康唑，布康唑，噻康唑，奧昔康唑，必佛那唑，芬康唑，雙醚康唑，舍他康唑和硫康唑。
8.根據權利要求7所述的生物粘附治療系統，特別是片劑，其中所述唑類是以10-150mg/片，優選25-75mg，且更優選約50mg/生物粘附治療系統的劑量存在的咪康唑。
9.根據權利要求7所述的生物粘附治療系統，其中所述活性成分是與其它活性成分結合的廣譜唑類，其它活性成分選自·具有不同菌譜的多烯型抗真菌劑；·鎮痛劑；·唾液分泌促進劑；·防腐劑；·唾液代用品；·抗炎劑(腎上腺皮質激素)；·抗生素；·沙利度胺；或其混合物。
10.根據權利要求9所述的生物粘附治療系統，其中所述第二種活性成分是10-100mg/片，優選20-90mg/片劑量的多烯。
11.根據權利要求9所述的生物粘附治療系統，它還含有0.1％-10％重量的麻醉劑和/或0.1％-10％重量的唾液分泌促進劑。
12.根據權利要求1或權利要求9所述的生物粘附治療劑，其中所述活性成分是防腐劑。
13.根據權利要求12所述的生物粘附治療系統，其中所述防腐劑是最小濃度3.5％重量的十二烷基硫酸鈉。
14.根據權利要求1所述的生物粘附治療系統，其中所述活性成分是對HSV病毒(皰疹)，VZV(水痘帶狀皰疹病毒)，Epstein-Barr病毒(傳染性單核細胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，巨細胞病毒有效的抗病毒劑，優選選自阿昔洛韋，伐昔洛韋和更昔洛韋。
15.根據權利要求14所述的生物粘附治療系統，特別是片劑，其中所述活性成分是以20-100mg，優選50mg量存在的阿昔洛韋或伐昔洛韋，或者是以10-2000mg，優選500-1500mg量存在的齊多夫定和更昔洛韋。
16.根據權利要求1所述的生物粘附治療系統，其中所述活性成分是抗HIV病毒(人免疫缺陷病毒)的抗病毒活性成分，優選齊多夫定(AZT)。
17.根據權利要求16所述的生物粘附治療系統，特別是陰道用系統，其中所述活性成分以10-2000mg/生物粘附治療系統，優選500-1500mg/生物粘附治療系統的量存在。
18.根據權利要求1所述的生物粘附治療系統，其中所述活性成分是來自類阿片家族的不溶性鎮痛劑，優選芬太尼。
19.根據權利要求18所述的生物粘附治療系統，其中所述芬太尼，優選不溶性堿，以50-1600微克/生物粘附治療系統，優選200-1200微克/生物粘附治療系統的量存在。
20.一種用于制備延緩釋放的粘膜生物粘附治療系統的方法，該系統含有至少一種活性成分，在8小時內該活性成分具有超過70％的溶解百分比，所述方法至少包括·將活性成分與占活性成分重量至少50％的天然蛋白、賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及·與占片劑重量3.5％-10％，優選4％-6％濃度的堿金屬烷基硫酸鹽混合的步驟。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述生物粘附治療系統是一種片劑，所述方法包括下列步驟a)將活性成分與占活性成分重量至少50％的天然蛋白、賦形劑和含有至少一種親水性聚合物的填料混合的步驟；以及b)用一水合糖或多元醇潤濕步驟a)所得混合物的步驟；c)干燥混合物并篩分所得顆粒的步驟；d)與占片劑重量3.5％-10％，優選4％-6％濃度的堿金屬烷基硫酸鹽混合的步驟。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述潤濕步驟b)之后是在無醇條件下進行的成粒步驟。
23.根據權利要求21或權利要求22所述的方法，其中所述糖一水合物是濃度為0.1％-1％的乳糖一水合物。
24.根據權利要求21-23中任一項所述的方法，其中所述堿金屬烷基硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉或二乙基磺化琥珀酸鈉。
25.根據權利要求21-23中任一項所述的方法，其中如果需要，可將所述活性成分與其它活性成分結合，其它活性成分選自·具有不同菌譜的多烯型抗真菌劑；·鎮痛劑；·唾液分泌促進劑；·防腐劑；·唾液代用品；·抗炎劑(腎上腺皮質激素)；·抗生素；·沙利度胺；或其混合物。
26.根據權利要求1-13任何一項所述的生物粘附治療系統作為預防，治療或維持粘膜，特別是口腔粘膜或陰道粘膜疾病的藥物的用途。
27.根據權利要求26所述的用途，其中所述粘膜疾病是口腔粘膜的念珠菌感染，且所述生物粘附治療系統含有唑類作為活性成分。
28.根據權利要求27所述的用途，其中所述唑類是以10-150mg/生物粘附治療系統，優選25-75mg，且優選約50mg/生物粘附治療系統的劑量存在的咪康唑。
29.根據權利要求26所述的用途，用于局部治療口瘡。
30.根據權利要求26所述的用途，用于局部治療疼痛，特別是與癌癥有關的劇烈疼痛，用于局部治療炎癥或感染，特別是與癌癥有關的粘膜炎。
31.根據權利要求14-19中任一項所述的生物粘附治療系統用于預防，治療，或維持病毒感染的用途。
32.根據權利要求31所述的用途，其中所述活性成分是對HSV病毒(皰疹)，VZV(水痘帶狀皰疹病毒)，Epstein-Barr病毒(傳染性單核細胞增多癥，多毛粘膜白斑病)，巨細胞病毒有效的抗病毒抗感染劑，它優選選自阿昔洛韋或伐昔洛韋，以20-100mg/片的量存在的阿昔洛韋或甲氧氯普胺，或以10-2000mg，優選500-1500mg的量存在的AZT。
33.根據權利要求31所述的用途，其中所述活性成分是有效抗HIV病毒(人免疫缺陷病毒)的抗病毒抗感染劑，優選齊多夫定(AZT)，其中所述活性成分以10-2000mg/生物粘附治療系統，優選500-1500mg/生物粘附治療系統的量存在。
34.根據權利要求30所述的用途，其中所述活性成分是劑量為0.05-1.6mg/片的芬太尼，特別是不溶性芬太尼堿，用于治療劇烈疼痛和抗性疼痛。
全文摘要
本發明涉及一種緩釋粘膜治療性生物粘附系統，它含有至少一種活性成分，在8小時內的活性成分溶解試驗超過70％，本發明還涉及制備它的方法。所述治療性生物粘附系統含有占活性成分至少50％重量、占所述片劑至少20％重量的天然蛋白，10％－20％的親水性聚合物，壓縮賦形劑，并含有4％－10％、用于提高活性成分局部有效性的堿金屬烷基硫酸鹽和0.1％－1％的一水合糖。
文檔編號A61K47/26GK1547464SQ02816620
公開日2004年11月17日 申請日期2002年7月23日 優先權日2001年7月23日
發明者J-M·艾伊舍, D·科斯坦蒂尼, C·肖蒙, J-M 艾伊舍, 固溝倌 申請人:生物聯合制藥公司