專利名稱：鹽酸樂卡地平的溶劑合物和鹽酸樂卡地平的新晶形的制作方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸樂卡地平與有機溶劑的新溶劑合物(solvate)，由所述溶劑合物得到的鹽酸樂卡地平的新晶形(III)和(IV)，通過去溶劑化制備鹽酸樂卡地平的所述溶劑合物和晶形(III)和(IV)的方法，和含有至少一種所述晶形(III)和(IV)的藥物組合物。
現有技術樂卡地平，(1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯)具有下式 并且特別是其鹽酸化物，是一種具有長作用時間和高血管選擇性的高親脂性二氫吡啶鈣拮抗劑。其抗高血壓活性的機理歸因于對血管平滑肌的直接松弛效應，由此降低總的外周阻力。作為單一療法樂卡地平的推薦起始劑量是經口服途徑每天給藥10mg，藥物滴定度(drugtitration)為每天20mg。樂卡地平在口服給藥后被快速吸收且在給藥后2-3小時出現峰值血漿水平。排除基本上是經過肝臟途徑。
由于其高親脂性和高膜系數，樂卡地平結合了血漿半壽期短與作用時間長。事實上，該藥物在平滑肌細胞的膜內的優先分布得到特征在于藥理學作用延長的膜控制藥物動力學。與其他鈣拮抗劑相比，樂卡地平特征在于逐步啟動且作用長時間維持，盡管血漿水平逐漸降低。體內研究證明，分離的大鼠主動脈對高K+的反應可以被樂卡地平衰減，即使該藥物從主動脈組織的環境中已經除去6小時之后也如此。樂卡地平可商購自Recordati S.p.A.(Milan，意大利)并且業已與其制備和拆分為單一對映體的方法一起公開在美國專利4,705,797；5,767,136；4,968,832；5,912,351；和5,696,139中。
所述藥劑可以用不同的合成方案來獲得。
美國專利4,705,797描述了下面合成方案的該藥物的制備方法 (1)二甲苯回流；(2)甲苯，85℃；(3)HCl+CHCl3；0℃；(4)HO-CH(CH3)2回流。
濃縮至干后，最終的反應混合物為油性殘余物。其不得不通過快速色譜(flash chromatography)利用含遞增量丙酮的氯仿作為洗脫劑來純化。隨后從洗脫液中蒸發除去溶劑且將殘余物溶解在甲醇中，該甲醇中加入了少量含在乙醇中的鹽酸。溶劑蒸發后，通過用稀鹽酸和飽合氯化鈉溶液處理制備半水合鹽酸鹽。
美國專利4,705,797中所述的樂卡地平的制備方法存在的缺點是環化(4)的反應(Hantsch合成)產生多種副產物，這導致目的產物的收率較低。此外，由該反應化合物純化和分離樂卡地平相當復雜，因為這需要用不同的溶劑進行一系列的處理，并且由于必須通過柱色譜純化產物，所以難于以工業規模進行。在任何情況中，得到的產物是非晶形、吸濕和不穩定半水合形式的鹽酸樂卡地平。
為了克服上述缺點，US專利5,912,351描述了一種按照下面方案合成樂卡地平的相當簡單的方法 該酯化反應是在2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酰氯的形成之后與亞硫酰氯(在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中)在-4至+1℃的溫度下進行，并且隨后與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇在-10至0℃的溫度下反應。
因此利用該方法可以獲得收率較好且是無水、非吸濕性晶形的鹽酸樂卡地平；它還可以避免不利副產物的形成且因此后續采用柱色譜的純化。然而，晶形鹽酸樂卡地平的分離也非常復雜，特別是分離和純化相。由反應混合物蒸發除去溶劑并將所得的殘余物溶解在乙酸乙酯中之后，該溶液首先用鹽水洗滌，隨后用10％碳酸鈉溶液洗滌5次，用1HCl洗滌5次，并選擇性地再用鹽水洗滌1次。
所以，所屬技術領域需要制備結晶形的鹽酸樂卡地平的方法，該方法避免現有方法存在的任何缺陷。
本申請人提交的共同待決意大利專利申請M12001A001726公開了一種新的純化方法，能夠獲得兩種新的鹽酸樂卡地平的晶形(I)和(II)及其制備方法。
發明概述本申請人目前驚奇地發現，鹽酸樂卡地平可以與選自下列的溶劑形成溶劑合物二氯甲烷，丙酮，苯甲醚，四氫呋喃，叔丁基甲基醚，異丙醇，2-丁醇，庚烷，甲基乙基酮，乙酸乙酯。
此外，本申請人驚奇地發現在不同條件下操縱，由鹽酸樂卡地平和苯甲醚可以得到兩種不同的溶劑合物形式苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)和(B)。
通過將苯甲醚和鹽酸樂卡地平原形(A)的溶劑合物和鹽酸樂卡地平與叔丁基甲基醚的溶劑合物去溶劑化，可以得到晶形(I)的鹽酸樂卡地平，如申請人提交的共同待決意大利專利申請M12001A001726所述。本申請人還發現，通過在氮氣流或真空下蒸發由相應溶劑合物除去二氯甲烷、四氫呋喃、庚烷、苯甲醚、乙酸乙酯、異丙醇和2-丁醇溶劑(在苯甲醚的情況中從溶劑合物形(B)除去)，可以獲得新的鹽酸樂卡地平的晶形(III)，而通過從相應溶劑合物除去丙酮，可以得到新的鹽酸樂卡地平的晶形(IV)。
本發明的另一目的是含有鹽酸樂卡地平的晶形(III)和(IV)中至少一種作為活性劑和適當賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
附圖描述
圖1表示鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物在波長Kα下的X射線衍射光譜，該溶劑合物具有的鹽酸樂卡地平-二氯甲烷含量為1∶1(摩爾/摩爾)。縱坐標表示每秒的計數和橫坐標是2θ角的值。
圖2表示鹽酸樂卡地平的晶形(III)在波長Kα下的X射線衍射光譜。
圖3和4表示有關鹽酸樂卡地平-二氯甲烷含量為1∶1(摩爾/摩爾)的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物和鹽酸樂卡地平晶形(III)的曲線，并且涉及按照實施例36B所述操縱模式進行的熱重量分析。縱坐標是指％質量變化和橫坐標是指溫度。
圖5和6分別表示鹽酸樂卡地平-二氯甲烷含量為1∶1(摩爾/摩爾)的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物和鹽酸樂卡地平晶形(III)的拉曼光譜；縱坐標是指拉曼單位和橫坐標表示波數cm-1。
圖7表示鹽酸樂卡地平晶形(IV)的X射線衍射光譜。
圖8表示鹽酸樂卡地平-丙酮含量為1∶1.2(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-丙酮的X射線衍射光譜。
圖9表示鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯的X射線衍射光譜。
圖10表示鹽酸樂卡地平-四氫呋喃含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-四氫呋喃的X射線衍射光譜。
圖11表示鹽酸樂卡地平-丙酮含量為(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚的X射線衍射光譜。
圖12表示鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)的X射線衍射光譜。
圖13表示鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量為1∶0.4(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(B)的X射線衍射光譜。
圖14表示鹽酸樂卡地平-異丙醇含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丙醇的X射線衍射光譜。
圖15表示鹽酸樂卡地平-異丁醇含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丁醇的X射線衍射光譜。
圖16表示鹽酸樂卡地平-庚烷含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-庚烷的X射線衍射光譜。
圖17表示鹽酸樂卡地平晶形(IV)的拉曼光譜。
圖18表示鹽酸樂卡地平-丙酮含量為1∶1.2(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平丙酮的拉曼光譜。
圖19表示鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平乙酸乙酯的拉曼光譜。
圖20表示鹽酸樂卡地平-四氫呋喃含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平四氫呋喃的拉曼光譜。
圖21表示鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平叔丁基甲基醚的拉曼光譜。
圖22表示鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量為1∶0.4(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)的拉曼光譜。
圖23表示鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量為1∶0.4(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(B)的拉曼光譜。
圖24表示鹽酸樂卡地平-異丙醇含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平異丙醇的拉曼光譜。
圖25表示鹽酸樂卡地平-異丁醇含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丁醇的拉曼光譜。
圖26表示鹽酸樂卡地平-庚烷含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-庚烷的拉曼光譜。
圖27表示對鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量為1∶0.4(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(B)進行熱重量分析的結果。
圖28表示對鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯進行熱重量分析的結果。
圖29表示對鹽酸樂卡地平-丙酮含量為1∶1.2(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-丙酮進行熱重量分析的結果.
圖30表示對鹽酸樂卡地平-四氫呋喃含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-四氫呋喃進行熱重量分析的結果。
圖31表示對鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量為1∶0.4(摩爾/摩爾)的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)進行熱重量分析的結果。
圖32表示對鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚進行熱重量分析的結果。
圖33表示對鹽酸樂卡地平-異丙醇含量為1∶1(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丙醇進行熱重量分析的結果。
圖34表示對鹽酸樂卡地平-異丁醇含量為1∶0.8(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丁醇進行熱重量分析的結果。
圖35表示對鹽酸樂卡地平-庚烷含量為1∶0.9(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-庚烷進行熱重量分析的結果。
圖36表示對鹽酸樂卡地平晶形(IV)進行熱重量分析的結果。
圖37表示對鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮含量為1∶0.7(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮進行熱重量分析的結果。
圖38表示鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮含量為1∶0.7(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮的X射線光譜。
圖39表示鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮含量為1∶0.7(摩爾/摩爾)的溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮的拉曼光譜。
發明詳述在此使用的術語＂粗形(crude form)＂是指沒有經過洗滌和/或重結晶除去可能存在的雜質的化合物晶體。在本申請中，所述的粗形是指鹽酸樂卡地平的形(A)和(B)。
在此使用的術語＂晶形(crystalline form)＂是指已經被洗滌和重結晶除去了雜質的化合物晶體。在本發明中鹽酸樂卡地平的晶形(I)和(II)公開在上述共同待決意大利專利申請M12001A001726。晶形(III)和(IV)進一步由其X射線結構描述，其在下文中討論。
在此使用的術語＂溶劑合物＂是指真正穩定的溶劑合物，其每分子的鹽酸樂卡地平含有特定數量的溶劑分子，和包含復合物，其不穩定且每分子的鹽酸樂卡地平含有不同數量的溶劑分子。在本申請中，溶劑合物書寫為＂分子-溶劑＂。換言之用連字符來分開構成整個溶劑合物的分子和溶劑。
如上所指出的，本發明涉及新的鹽酸樂卡地平與有機溶劑的溶劑合物，并且本文公開了制備這些溶劑合物的特定方法。這些溶劑合物優點在于它們可以在指定條件下容易地獲得。
鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物利用包括下列步驟的方法制備將鹽酸樂卡地平的晶形(I)(在上述共同待決意大利專利申請M12001A001726中鑒定)懸浮在二氯甲烷中，將由此得到的混合物保持在輕微攪拌和20-50℃的溫度下的封閉容器中并過濾得到的沉淀。
另外鹽酸樂卡地平與甲基乙基酮的溶劑合物利用下述方法制備，包括將鹽酸樂卡地平晶形(I)在80℃下溶解在至多含有5％水的所述溶劑中，并且隨后攪拌下冷卻至室溫，由此得到溶液，隨后該溶液在該溫度下保持2天并過濾沉淀的固體，且在在烘箱內60℃真空下干燥24小時。
本發明目的中的其他溶劑合物可以利用下述方法獲得，包括將鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物懸浮在選自丙酮、苯甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、異丙醇、2-丁醇、庚烷的溶劑中，在20-50℃的溫度下輕微攪拌且過濾由此得到的固體。當該方法中用苯甲醚作為溶劑時，得到溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形B。
或者，本發明目的中的溶劑合物可以利用下述方法制備，包括使鹽酸樂卡地平的晶形(III)懸浮在選自苯甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮的溶劑中，保持在在密閉容器內20-50℃的溫度下輕微攪拌，且過濾得到的產物。由晶形(III)和苯甲醚的溶劑化得到的溶劑合物是溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)。
按照另一種方式，本發明目的的溶劑合物可以利用下述方法制備，包括將粗鹽酸樂卡地平形A或B懸浮在選自苯甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮、二氯甲烷的溶劑中，保持在密閉容器內20-50℃的溫度下輕微攪拌。
另外在這種情況中，由苯甲醚開始可以得到形A的溶劑合物。
上述溶劑合物的制備(兩者由鹽酸樂卡地平晶形(III)的溶劑合物，或由粗形A或B開始)，優選在室溫下進行。或者該方法可以包括一系列在將所述溶劑加入到鹽酸樂卡地平后進行的熱循環。所屬領域普通技術人員可以測定冷卻和加熱步驟的長短和次數以及溫度。在優選實施方案中，這些步驟各自持續約3小時。在另一種實施方案中，加熱步驟在35℃下進行，且冷卻步驟在25℃下進行。在最優選實施方案中，熱循環由在25℃的冷卻步驟、在35℃的加熱步驟和在25℃的冷卻步驟組成(25-35-25℃)，其中各熱循環持續約3小時，循環的次數可以為10-20。優選在末次循環完成后，將樣品在25℃的溫度下攪拌足夠長的時間，更優選為24-240小時。制備晶形(III)的方法優選通過在氨氣流下或在0.01-1mbar的剩余壓力下在50-90℃的溫度下蒸發20-30小時來除去溶劑合物中的溶劑。
本發明目的的新化合物是通過下面其X射線光譜鑒定的。
新的鹽酸樂卡地平的晶形(III)在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表1和圖2所示。
表1
新的鹽酸樂卡地平的晶形(IV)在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表2和圖7所示。
表2
鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表3和圖1所示。
該鹽酸樂卡地平-二氯甲烷含量是1∶1(摩爾/摩爾)。
表3
苯甲醚與鹽酸樂卡地平形(A)的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表4和圖12所示。
該鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量是1∶0.4(摩爾/摩爾)。
表4
苯甲醚與鹽酸樂卡地平形(B)的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表5和圖13所示。
該鹽酸樂卡地平-苯甲醚含量是1∶0.4(摩爾/摩爾)。
表5
鹽酸樂卡地平與丙酮的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表6和圖8所示。
該鹽酸樂卡地平-丙酮含量是1∶1.2(摩爾/摩爾)。
表6
鹽酸樂卡地平與乙酸乙酯的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表7和圖9所示。
該鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯含量是1∶1(摩爾/摩爾)。
表7
鹽酸樂卡地平與叔丁基甲基醚的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表8和圖11所示。
該鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚含量是1∶0.8(摩爾/摩爾)。
表8
鹽酸樂卡地平與異丙醇的溶劑合物在X射線衍射中在波長Kα下顯示出圖像，如下表9和圖14所示。
該鹽酸樂卡地平-異丙醇含量是1∶1(摩爾/摩爾)。
表9
鹽酸樂卡地平與2-丁醇的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表10和圖15所示。
該鹽酸樂卡地平-2-丁醇含量是1∶0.8(摩爾/摩爾)。
表10
鹽酸樂卡地平與庚烷的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表11和圖16所示。
該鹽酸樂卡地平-庚烷含量是1∶0.9(摩爾/摩爾).
表11
鹽酸樂卡地平與四氫呋喃的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表12和圖10所示。
該鹽酸樂卡地平-四氫呋喃含量是1∶0.9(摩爾/摩爾)。
表12
鹽酸樂卡地平與甲基乙基酮的溶劑合物在波長Kα下X射線衍射中顯示的圖像如下表13和圖38所示。
該鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮溶劑合物含量是1∶0.7(摩爾/摩爾)。
表13
本發明的晶形(III)和(IV)可以配制為藥物組合物。該藥物組合物還可以包括可選擇的添加劑，例如藥學可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、成膜劑、潤滑劑、成形劑(plasticizer)和可食用油，或者上述兩種或多種的組合。
構成本發明的目的的兩種新的鹽酸樂卡地平晶形，即(III)和(IV)，優選在用于制備本發明所述的藥物組合物之前按照常規技術進行微粉化。微粒的大小優選是D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
適當的藥學可接受載體或稀釋劑包括，但不限于，乙醇；水；甘油；丙二醇，蘆蕙凝膠(aloe vera gel)；尿囊素；丙三醇；維生素A和E油；礦物油；PPG2丙酸肉豆蔻酯(PPG2 myristyl propionate)；碳酸鎂；磷酸鉀；植物油；動物油和solketal。
適當的粘合劑包括，但不限于，淀粉；明膠；天然糖，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖；玉米增甜味；天然和合成樹膠，例如阿拉伯膠，西黃蓍膠，植物膠和藻酸鈉；羧甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮(povidone)；蠟；等等。
適當的崩解劑包括，但不限于，淀粉，例如，玉米淀粉，甲基纖維素，瓊脂，皂土，黃原膠，羥乙酸淀粉鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮等。
適當的潤滑劑包括，但不限于，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
適當的助懸劑是，但不限于，皂土，乙氧基化異硬脂基醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，瓊脂和西黃蓍膠，或這些物質的兩種或多種的混合物，等等。
適當的分散劑和助懸劑包括，但不限于，合成和天然樹膠，例如植物膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。
適當的成膜劑包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
適當的成形劑包括，但不限于，不同分子量的聚乙二醇(例如，200-8000Da)和丙二醇。
適當的著色劑包括，但不限于，氧化鐵類，二氧化鈦和天然和合成色淀。
適當的可食用油包括，但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
附加添加劑的實例包括，但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸鈣和聚葡葡糖。
所述的藥物組合物可以配制為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、囊形片、大藥丸、粉劑、顆粒劑、滅菌非腸道溶液、滅菌非腸道混懸劑、滅菌非腸道乳劑、酏劑、酊劑、計量氣霧劑和液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑。單位劑型可以用于口服、非腸道、鼻內、舌下或直腸給藥，或者用于通過吸入、吹入、透皮貼劑和凍干組合物給藥。通常，可以使用任何產生活性成分系統有效性的活性成分的給藥。優選的單位劑型是口服劑型，最優選固體口服劑型，因此有效的劑型是片劑、丸劑、囊形片和膠囊劑。也優選非腸道制劑。
固體單位劑型可以通過將本發明的活性劑與藥學可接受載體和任何上述其他所需添加劑混合來制備。該混合物通常混合至本發明的活性劑與載體和其他所需添加劑形成均勻混合物為止，即直至活性劑均勻分散在整個組合物中。在這樣的情況中，該組合物可以形成干燥或濕潤的顆粒。
片劑或丸劑可以包衣或另外化合形成具有延遲和/或延長作用的單位劑型，例如定時釋放(time release)和緩釋單位劑型。例如，片劑或丸劑可以含有內部劑量和外部劑量組分，后者是包圍前者的層或包封的形式。兩種組分可以通過腸溶層分開，其發揮抵抗在胃中崩解并允許內部組成完整通過進入到十二指腸或延遲釋放的作用。
控制活性劑釋放的生物可降解聚合物包括，但不限于，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
對于液體劑型，活性物質或其生理可接受鹽選擇性地與常用物質一起成為溶液、混懸劑或乳劑，常用物質例如增溶劑、乳化劑或其他助劑。活性組合和相應生理可接受鹽的溶劑可以包括水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油。此外，可以使用糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液。上述多種溶劑的混合物也可以用于本發明中。
本發明也考慮透皮劑型。透皮劑型可以是利用液體貯庫(fluidreservoir)的擴散驅動透皮系統(透皮貼劑)或含藥物粘合基質體系。其他透皮系統包括，但不限于，局部凝膠，洗劑，軟膏，經粘膜體系和裝置，和離子電滲(電擴散)給藥體系。透皮劑型可以用于本發明活性劑的定時釋放和緩釋。
本發明用于非腸道，并特別是通過注射給藥的藥物組合物和單位劑型，一般包括上述藥學可接受載體。優選的液體載體是植物油。注射可以是例如經靜脈內、鞘內、肌肉內、intraruminal、氣管內或皮下。
活性劑也可以以脂質體給藥體系的形式給藥，例如小單層囊、大單層囊和多層囊。脂質體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇，硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
本發明的晶形也可以與可溶性聚合物偶聯成為定向藥物。此類聚合物包括，但不限于，聚乙烯-吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酸基-酰胺酚，聚羥基-乙基天冬酰胺酚(polydroxy-ethyl-aspartamide-phenol)，和棕櫚酰基取代的polyethyl-exeoxideopolylysine。
本發明的藥物組合物或單位劑型可以通過多種途徑給藥，例如靜脈內、氣管內、皮下、口服、粘膜非腸道、經頰、舌下、經眼、經肺、經粘膜、透皮和肌肉內。單位劑型也可以以鼻內形式經局部使用適當鼻內裝置給藥，或者經透皮途徑給藥，利用那些所屬領域普通技術人員已知的透皮貼劑的形式。優選口服給藥。
本發明的藥物組合物或單位劑型可以施用給需要抗高血壓治療的動物，優選人。本發明的藥物組合物或單位劑型可以按照通過常規試驗確定的劑量和給藥方案根據上面給出的指導來給藥，從而獲得最佳抗高血壓作用并降低血壓同時減小在特定患者中的毒性或副作用。然而，按照上面的教導對治療方案的精細調整是常規性的。
含有本發明多晶型物或混合物的組合物的劑量根據許多因素改變，例如所處的疾病狀態、個體條件、體重、性別和年齡以及給藥的方式。對于口服給藥，所述的藥物組合物可以以帶刻線(scored)或未刻線(unscored)固體單位劑型的形式提供。
藥物組合物含有(1)鹽酸樂卡地平，其中該鹽酸樂卡地平選自分離的鹽酸樂卡地平晶形(III)、分離的鹽酸樂卡地平晶形(IV)或其預定多晶型物組合物的組合；和(2)至少一種選自藥學可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、成形劑和可食用油的組分。在一個優選實施方案中，該藥物組合物或劑型含有0.1-400mg鹽酸樂卡地平。優選地，該組合物或劑型含有1-200mg鹽酸樂卡地平。更優選地，該組合物或劑型含有5-40mg鹽酸樂卡地平。
該藥物組合物或單位劑型可以以單一日劑量給藥，或總的日劑量可以分開的劑量給藥。此外，可能希望其他活性劑的聯合給藥或順序給藥。本發明的晶形及其混合物可以與任何已知藥物療法結合，優選用于高血壓的治療。例如，本發明涉及包括利尿劑、β-受體阻滯劑、ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑的雙峰療法(參見，例如，U.S.臨時申請No.60/344,601，2001年10月23日提交和意大利申請No.MI2001 A002136，2001年10月21日提交)。
對于聯合療法，所述的化合物可以首先作為分開的劑型提供，直至獲得最佳劑量組合和給藥方案。因此，患者可能被滴定測定至適合他/她特定高血壓狀況的適當劑量。當測定出各化合物達到降低血壓同時沒有副作用的適當劑量之后，則隨后患者可開始使用含有適當劑量的各種活性劑的單一劑型，或者可繼續使用雙重劑型。
本發明的聯合療法所利用的精確劑量和給藥方案根據多種因素選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫學條件；被治療高血壓的嚴重性和病因；給藥的途徑；患者的腎和肝功能；患者的治療史；和患者的響應能力。獲得化合物介于產生效能但無毒范圍內的濃度的最佳精確度需要一個基于藥物在靶位有效性的動力學的方案。這包括考慮藥物吸收、分布、代謝、排泄，和患者對該劑量方案的響應能力。然而，按照上面的教導對治療方案的精細調整是常規性的。
非腸道給藥的藥物組合物含有不低于0.1％，優選約0.5％-約30％(重量)的本發明的多晶型物或混合物，基于藥物組合物的總重量計。單獨分離的多晶型物優選用于非腸道給藥。
通常，透皮劑型含有約0.01％-約100％(重量)的活性劑，基于該劑型的100％總重量。
在本發明的優選實施方案中，所述的組合物每天給患者施用。優選在該實施方案中，該藥物組合物或劑型含有0.1-400mg鹽酸樂卡地平。更優選，該組合物或劑型含有1-200mg鹽酸樂卡地平。更優選，該組合物或劑型含有5-40mg鹽酸樂卡地平。
下列制備本發明的溶劑合物的實施例，以及制備晶形(III)和(IV)的鹽酸樂卡地平的實施例，意在說明而非限定目的，同時公開了對這些新化合物進行的DSC、熱重量和吸濕性分析的結果。
實施例1-鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物的制備按照共同待決意大利專利申請M12001A001726所述制備的5.34g的鹽酸樂卡地平形(I)與20ml的二氯甲烷一起引入密閉容器，并將由此獲得的混懸液保持在輕微攪拌下。用玻璃濾器G4過濾并用新二氯甲烷洗滌之后，得到7.4g的鹽酸樂卡地平-二氯甲烷的溶劑合物(鹽酸樂卡地平-二氯甲烷含量是1∶1(摩爾/摩爾))。
實施例2-鹽酸樂卡地平晶形(III)的制備3.9g的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物在恒定氮氣流(25I/h)室溫下置于手套通風櫥(glove hood)。隨后在90℃下和1毫巴下干燥樣品，此后置于燒瓶并用封口膜(parafilm)隔離。
實施例3-27-鹽酸樂卡地平與二氯甲烷以外的其他溶劑的溶劑合物的制備實施例3.4 5.6-鹽酸樂卡地平與苯甲醚、乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的溶劑合物的制備將按照上述實施例1所述制備的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物，或按照實施例2所述得到的鹽酸樂卡地平的晶形(III)，或粗形A或B與選自苯甲醚、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚的溶劑一起引入密封容器內，在輕微攪拌下，進行若干熱循環25℃-35℃-25℃(3小時的冷卻，3小時的加熱)。這些熱循環之后，把樣本保存在25℃下。起始產物和所用溶劑，以及起始產物在溶劑化溶劑中的濃度如下表14所示。
實施例7-9-鹽酸樂卡地平與異丙醇、2-丁醇、庚烷的溶劑合物的制備按照實施例1所述制備的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物與選自異丙醇、2-丁醇、庚烷的溶劑一起置于密封容器中，保持在輕微攪拌并進行10-20個熱循環25℃-35℃-25℃(加熱步驟3小時，冷卻步驟3小時)。這些熱循環后把樣本保持在25℃且隨后過濾。使用的溶劑和起始產物在溶劑化溶劑中的濃度如表14所示。
實施例10-11-鹽酸樂卡地平與丙酮和四氫呋喃的溶劑合物的制備將按照實施例1所示制備的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物和選自丙酮和四氫呋喃的溶劑置于密封容器內，保持在輕微攪拌下并進行10-20個熱循環25℃-35℃-25℃(加熱步驟3小時，冷卻步驟3小時)。這些熱循環之后將樣本保持在25℃下和隨后過濾。使用的溶劑和起始產物在溶劑化溶劑中的濃度如表14所示。所有溶劑合物保存在密封容器內。
這種制備方法還可以由樂卡地平晶形III或由粗形A或B起始進行。
表14
實施例12-19-鹽酸樂卡地平與下列溶劑的溶劑合物的制備2-丙醇、2-丁醇、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、苯甲醚、丙酮、乙酸乙酯、庚烷，用鹽酸樂卡地平-二氯甲烷的溶劑合物作為起始產物。
將按照實施例1所示獲得的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物懸浮在密封容器中的選自2-丙醇、2-丁醇、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、苯甲醚、丙酮、乙酸乙酯、庚烷的溶劑內，并且由此的的混懸液在20-50℃的恒溫下攪拌；過濾得到的溶劑合物。使用的溶劑、起始產物在溶劑化溶劑中的濃度和得到的溶劑合物如下表15所示。
表15
實施例20-24-鹽酸樂卡地平與下列選自四氫呋喃，叔丁基甲基醚，苯甲醚，丙酮，乙酸乙酯的溶劑的溶劑合物的制備將按照實施例2所述制備的鹽酸樂卡地平的晶形(III)，懸浮在選自四氫呋喃，叔丁基甲基醚，苯甲醚，丙酮，乙酸乙酯的溶劑中，并且由此得到的混懸液在20-50℃的恒定溫度下攪拌。使用的溶劑、起始產物在溶劑中的濃度和得到的溶劑合物如下表16所示。
表16
實施例25-33實施例3-11中得到的溶劑合物的去溶劑化通過真空下加熱除去所述溶劑合物的溶劑。起始溶劑合物(也用制備實施例的編號表示)、除去包合溶劑所用的操縱條件和由此得到的鹽酸樂卡地平的晶形如表17所示。
表17
*通過拉曼光譜和X射線衍射測定實施例34-溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮的制備將100g的鹽酸樂卡地平形(I)懸浮在250ml的甲基乙基酮/水95/5并在80℃下加熱，由此達到完全溶解。在磁攪拌下自發冷卻該溶液，保持在室溫下并隨后過濾。全部在在烘箱內60℃真空下(約200mmHg)干燥，由此得到93g的目的產物(鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮含量是1∶0.7(摩爾/摩爾))。
實施例35.X射線衍射研究使用Philips PW 1710和Philips X pert PW 3040粉末衍射儀(Copper Kαradiation)，在下列典型條件下約5-70mg樣本(無需任何預處理)并且施加輕壓得到平面。環境氣壓，0.0202θ步幅，2秒/步，2-502θ。
本發明的晶體和溶劑合物的光譜如圖1、2、7-16所示并且最顯著的峰如表1-13報告。
實施例36-晶體及其熱特征的描述實施例36A-熱顯微分析將數mg的各種樣本置于帶有覆蓋條的顯微鏡玻片上并放置在熱平板Mettler FP82上，同時加熱速度為10℃/min，并且用Leitz顯微鏡分析。熱顯微術中的操縱條件類似于常規Buchi熔化裝置的條件。不密封樣本，因此樣本可以放出去溶劑化或分解的氣相產物。
這種分析方法得到下列結果。
如實施例1制備的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物樣本由不規則紋狀雙折射晶體組成(用交叉起偏振器檢測)。加熱該溶劑合物粉末在138-150℃的范圍內熔化。沒有觀察到其他躍遷相。
如實施例2所述得到的鹽酸樂卡地平晶形(III)樣品由小的和非常小的具有不規則形狀并帶有斷痕(break)和裂縫(crack)的雙折射晶體組成(用交叉起偏振器檢測)。加熱該晶形(III)其在137-150℃的范圍內熔化。沒有觀察到其他躍遷相。
如實施例3所述的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(B)樣品由具有斷痕和裂縫的小雙折射圓柱體組成(用交叉起偏振器檢測)。直至144-146℃的熔化溫度未觀察到躍遷相。
如實施例4所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯樣本由具有斷痕和裂縫的小雙折射圓柱體組成(用交叉起偏振器檢測)。在106℃下形成一些小滴。直至135-145℃的熔化溫度未觀察到躍遷相。
如實施例5所述得到的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)樣品由成堆的雙折射晶體構成(用交叉起偏振器檢測)。在95℃下可以觀察到微滴的形成和若干微晶的存在；加熱至188℃熔化未發現其他的轉化作用。
按照實施例6所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚樣品由非雙折射晶體構成(用交叉起偏振器檢測)。通過用刮鏟壓樣品形成一些小滴。直至熔化溫度172-190℃未觀察到躍遷相。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮(實施例34)樣品由具有斷痕和裂縫的小圓柱形雙折射晶體構成(用交叉起偏振器)。當加熱樣本高至熔化溫度(135-155℃)時未觀察到躍遷相。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丙醇(實施例7)樣品由沒有斷痕和裂縫的小雙折射圓柱體組成(用交叉起偏振器)。在135-148℃晶體去溶劑化并且保持在液體浴中。該晶體在177-200℃下熔化。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-2-丁醇(實施例8)樣品由帶有若干斷痕和裂縫的雙折射圓柱體構成(用交叉起偏振器)。當加熱晶體高至其熔化溫度125-145℃時未觀察到躍遷相。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-庚烷(實施例9)樣品由小的不規則雙折射晶體組成(用交叉起偏振器)。當加熱晶體高至熔點125-150℃時未觀察到躍遷相。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-丙酮(實施例10)樣品由大的不規則雙折射晶體組成(用交叉起偏振器)。當加熱晶體高至其熔化溫度125-135℃時未觀察到躍遷相。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-四氫呋喃(實施例11)樣品由帶有斷痕和裂縫的不規則晶體構成，如果用交叉起偏振器檢測它是雙折射的。如果將該晶體加熱高至其熔點125-160℃時未觀察到躍遷相。
鹽酸樂卡地平晶形IV(實施例29)樣品由帶有若干斷痕和裂縫的大晶體構成，如果用交叉起偏振器檢測它實際上不是雙折射。如果將該晶體加熱高至其熔化溫度116-135℃時未觀察到躍遷相。少數晶體保持其固體形式并僅在195℃下熔化。
實施例36B-熱重量分析(TG和TGFTIR)熱重量分析按照下列操縱模式進行。將稱重2-5mg的各種樣本置于儀器PERKIN ELMER TGS-2熱重量系統的鋁坩鍋中并在氮氣流下以10℃/min的速度加熱。
按照下列操縱模式進行與結合傅里葉變換IR分析法的熱重量分析。將稱重2-5mg的各種樣本置于儀器NetzschThermomicrobalanceTG209的鋁坩鍋中，該儀器結合傅里葉變換BRUKERFTIR Vector 22的光度計，在氮氣流下以速度10℃/min加熱。
上述分析得到下列結果按照實施例1制備的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物在25-150℃的溫度范圍內觀察到10.1％的重量損失。圖3。
通過相應IR光譜鑒定揮發性化合物并發現它是二氯甲烷。化學計算的化合物一溶劑合物相當于11.6％的重量損失。由于二氯甲烷具有高蒸汽壓并由于樣本在25℃下已經失去少量的二氯甲烷，可以推測實施例1得到的產物相當于鹽酸樂卡地平與1分子二氯甲烷的溶劑合物。
按照實施例2所述得到的鹽酸樂卡地平晶形(III)從圖4可以看出，通過相應IR光譜鑒定，在25-165℃的溫度范圍內觀察到0.3％的重量損失，相當于二氯甲烷的存在。
按照實施例3得到的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(B)在25-170℃的范圍內觀察到6.1％的重量損失，圖27。氣相中主要存在苯甲醚。
按照實施例4所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-乙酸乙酯在25-160℃的溫度范圍內觀察到11.4％的重量損失(圖28)。按照IR光譜鑒定，發現揮發性化合物是乙酸乙酯。
按照實施例5所述得到的溶劑合物苯甲醚-鹽酸樂卡地平形(A)在25-175℃的溫度范圍內觀察到5.9％的重量損失(圖31)。發現揮發性化合物是苯甲醚。
按照實施例6所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-叔丁基甲基醚在25-130℃的溫度范圍內觀察到10％的重量損失(圖32)。按照IR光譜鑒定，發現揮發性化合物是叔丁基甲基醚。在高于180℃的溫度時可以觀察到降解(只存在CO2)。
按照實施例7所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-異丙醇在25-160℃的溫度范圍內觀察到8.4％的重量損失(圖33)。發現揮發性組分是異丙醇。
按照實施例8所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-2-丁醇在25-155℃的溫度范圍內觀察到8.6％的重量損失(圖34)。發現揮發性組分由2-丁醇組成。
按照實施例9所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-庚烷在25-160℃的溫度范圍內觀察到12.4％的重量損失(圖35)。
按照實施例10所述制備的溶劑合物鹽酸樂卡地平-丙酮在25-175℃的溫度范圍內觀察到10.1％的重量損失(圖29)。
按照實施例34所述得到的溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮在25-160℃的溫度范圍內觀察到7.4％的重量損失。發現鑒定的揮發性化合物是甲基乙基酮。
溶劑合物鹽酸樂卡地平-四氫呋喃(實施例11)在25-180℃內觀察到9.3％的重量損失。發現揮發性組分是THF(圖35)。
鹽酸樂卡地平晶形IV(實施例29)在25-140℃內觀察到0.3％的重量損失；揮發性組分是水(圖36)。
對于某些樣品來說質量損失與化學計量值不相當，這可能歸因于包含復合物的存在。
實施例37拉曼光譜在下列典型條件下使用Bruker FT-Raman RFS100分光光度計約10mg樣本(沒有任何預處理)，64掃描2cm-1分辨率，100mW激光源，Ge-檢測器。
本發明的晶體(III)和鹽酸樂卡地平-二氯甲烷的溶劑合物形式的光譜報告在圖5、6、17-26和39中。
權利要求
1.鹽酸樂卡地平與有機溶劑的溶劑合物，所述有機溶劑選自二氯甲烷、丙酮、苯甲醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、異丙醇、2-丁醇、庚烷、甲基乙基酮、乙酸乙酯。
2.權利要求1的與二氯甲烷的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表3所述的圖像表3
3.權利要求1的與苯甲醚的溶劑合物形(A)，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表4所述的圖像表4
4.權利要求1的與苯甲醚的溶劑合物形(B)，波長Kα下在X射線衍射顯示出如下表5所述的圖像表5
5.權利要求1的與丙酮的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表6所述的圖像表6
6.權利要求1的與乙酸乙酯的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表7所述的圖像表7
7.權利要求1的與叔丁基甲基醚的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表8所述的圖像表8
8.權利要求1的與異丙醇的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表9所示的圖像表9
9.權利要求1的與2-丁醇的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表10所示的圖像表10
10.權利要求1的與庚烷的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表11所述的圖像表11
11.鹽酸樂卡地平與甲基乙基酮的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表13所述的圖像表13
12.權利要求1的與四氫呋喃的溶劑合物，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表12所述的圖像表12
13.晶形(III)的鹽酸樂卡地平，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表1所述的圖像表1
14.晶形(IV)的鹽酸樂卡地平，在波長Kα下X射線衍射中顯示出如下表2所述的圖像表2
15.權利要求13或14所述的鹽酸樂卡地平，其特征在于是微粉化形式。
16.權利要求15的鹽酸樂卡地平，其特征在于該微粉化形式的平均粒度是D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
17.藥物組合物，含有權利要求13所述的鹽酸樂卡地平晶形(III)作為活性劑和適當賦形劑和/或稀釋劑。
18.權利要求17的藥物組合物，適合口服給藥，含有0.1-400mg的活性劑。
19.權利要求18的藥物組合物，含有1-200mg、優選5-40mg的活性劑。
20.權利要求17的藥物組合物，適合以含水溶液或混懸液的形式非腸道給藥，基于該含水溶液或混懸液總重量計含有濃度不低于0.1％重量的活性劑。
21.權利要求20的藥物組合物，其中活性劑的濃度以該含水溶液或混懸液總重量計為0.5-30％重量。
22.藥物組合物，含有權利要求14的鹽酸樂卡地平晶形(IV)作為活性劑和適當賦形劑和/或稀釋劑。
23.權利要求22的藥物組合物，適合口服給藥，含有0.1-400mg的活性劑。
24.權利要求23的藥物組合物，含有1-200mg、優選5-40mg的活性劑。
25.權利要求22的藥物組合物，適合以含水溶液或混懸液的形式非腸道給藥，含有基于該含水溶液或混懸液的總重量計濃度不低于0.1％重量的活性劑。
26.權利要求25的藥物組合物，其中該活性劑的濃度基于該含水溶液或混懸液的總重量計是0.5-30％重量。
27.藥物組合物，含有鹽酸樂卡地平晶形(III)和鹽酸樂卡地平晶形(IV)的混合物作為活性劑，混合有適當賦形劑和/或稀釋劑。
28.制備權利要求1的鹽酸樂卡地平的溶劑合物的方法，包括·將鹽酸樂卡地平晶形(I)懸浮在二氯甲烷中和·在20-50℃的溫度下輕微攪拌由此得到的混合物，·過濾由此形成的沉淀，得到鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物，·可選擇性地將上步驟獲得的鹽酸樂卡地平與二氯甲烷的溶劑合物懸浮在選自丙酮，苯甲醚，四氫呋喃，叔丁基甲基醚，異丙醇，2-丁醇，庚烷，乙酸乙酯的溶劑中，·在20-50℃的溫度下輕微攪拌該混懸液，持續114-420小時，·過濾懸浮的產物并分離出目的溶劑合物。
29.權利要求28的方法，其特征在于攪拌在室溫下進行。
30.權利要求28的方法，其特征在于攪拌在下列溫度下進行，該溫度包括一系列的微熱循環25℃-35℃-25℃，其中冷卻和加熱步驟為約3小時。
31.權利要求30的方法，其特征在于所述循環的次數為10-20，此后將樣本在25℃的終溫下攪拌。
32.權利要求29-31任一項的方法，用于制備權利要求3的溶劑合物鹽酸樂卡地平-苯甲醚形(B)。
33.制備權利要求1、2-4、6、8-10任一項所述溶劑合物的方法包括·將粗鹽酸樂卡地平形A或B懸浮在選自苯甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、丙酮、二氯甲烷的溶劑中，·在密封容器中在20-50℃的溫度下輕微攪拌得到的混懸液。
34.權利要求33的方法，其特征在于攪拌在下列溫度下進行，該溫度包括一系列的微熱循環25℃-35℃-25℃，并且冷卻和加熱步驟下為約3小時。
35.權利要求34的方法，其特征所述循環的次數為10-20，此后將樣本在25℃的終溫下攪拌。
36.制備晶形(III)的鹽酸樂卡地平的方法，包括通過在真空下或氮氣流下蒸發除去權利要求2-4、6、8-10、12任一項所述相應溶劑合物中的溶劑化溶劑，該溶劑化溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，庚烷，苯甲醚，乙酸乙酯，2-丁醇，2丙醇，叔丁基甲基醚。
37.權利要求36的方法，其特征在于該溶劑蒸發在真空下利用剩余壓力為0.01-1mbar和在50-90℃的溫度下進行。
38.權利要求2-10、12任一項的鹽酸樂卡地平溶劑合物的制備方法，包括·將鹽酸樂卡地平的晶形(III)懸浮在選自二氯甲烷、苯甲醚(原形A)，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚的溶劑中，·在密封容器內20-50℃的溫度下輕微攪拌該混懸液并過濾所得產物。
39.權利要求38的方法，其特征在于攪拌在室溫下進行。
40.權利要求38的方法，其特征在于包括一系列的微熱循環25℃-35℃-25℃，冷卻和加熱步驟為約3小時。
41.權利要求40的方法，其特征在于循環次數為10-20，此后在最終溫度25℃下攪拌樣品。
42.權利要求38-41任一項的方法，用于制備溶劑合物鹽酸樂卡地平-苯甲醚形(A)。
43.制備晶形(IV)鹽酸樂卡地平的方法，包括通過在真空下或氮氣流下蒸發除去權利要求5的鹽酸樂卡地平與丙酮的溶劑合物中的丙酮。
44.權利要求43的方法，其特征在于該溶劑蒸發在真空下利用剩余壓力0.01-1mbar和在50-90℃的溫度下進行。
45.制備溶劑合物鹽酸樂卡地平-甲基乙基酮的方法，包括·將鹽酸樂卡地平晶形(I)在80℃下溶解在含有至多5％水的所述溶劑中，和·室溫下在電磁攪拌下冷卻由此得到的溶液，·在該溫度下保持2天沉淀出固體·過濾形成的沉淀·和在烘箱內60℃下干燥24小時。
全文摘要
本發明描述了鹽酸樂卡地平與有機溶劑的新溶劑合物、由所述溶劑合物通過除去溶劑化溶劑得到的鹽酸樂卡地平的新晶形(III)和(IV)，和含有至少一種鹽酸樂卡地平的晶形(III)和(IV)作為活性劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4422GK1538958SQ02815511
公開日2004年10月20日 申請日期2002年8月5日 優先權日2001年8月6日
發明者A·萊昂納迪, G·德艾斯, F·博尼法斯歐, A 萊昂納迪, 岱ㄋ古 申請人:雷康達蒂愛爾蘭有限公司