緩釋轉運系統的制作方法

專利名稱：緩釋轉運系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及緩釋藥物組合物且特別涉及壓片的、優選小片形式的緩釋組合物。更具體的說，本發明涉及可使藥物有效負荷顯著提高的藥物組合物。
現有技術中已知許多藥物轉運系統。然而，如果疾病適應征要求達到高血藥濃度閾和/或要求轉運多種藥物和/或要求在延長期限內以高濃度持續緩釋，那么現有技術中已知的藥物轉運系統一般表現出不足的藥物攜帶能力。
盡管理論上能夠通過增加藥物轉運系統的一種或多種尺寸(例如長度或直徑)來增加轉運的活性物質的量，但是它不會達到預計的效果，例如照此可以導致可能對所治療動物有害乃至致命的＂劑量傾倒＂。另一方面，大尺寸的裝置甚至可能阻礙它應用于相對較大的動物、特別是牛。
例如，可以將這類藥物轉運植入物經皮下放置在動物的耳內。這對植入物尺寸過大的情況而言從外形上來說是不可能的。
此外，已經發現多植入物的應用不會提供成功治療所治療適應征所要求的血藥濃度閾。這一方法因所用植入物總體積的原因也受到限制。
因此，本發明的目的是克服或至少緩解與現有技術相關的一種或多種困難和缺陷。
因此，在第一個方面中提供了緩釋裝置，包括至少一種緩釋小片植入物；各小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；和如果存在任選的緩釋支持物，那么所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
申請人已經令人意外地發現本發明的緩釋裝置要求顯著低于等同即刻釋放療法用量的藥物活性成分。
優選每一植入物具有的有效負荷按重量計約為等同即刻釋放療法負荷重量的30％-70％、優選約為其負荷重量的30-50％。例如，為了用豬促生長素(rPST)治療豬，推薦的用于注射生長激素的每日劑量方案可以約為5mg/天或1周內35mg。本發明的緩釋裝置可以使用包括約12mgrPST的小片植入物提供等同的效果。它可以提供約1周的緩釋分布。
類似地，在本發明優選的實施方案中，如果包括多片緩釋小片植入物，那么每一小片分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
在本實施方案中，申請人已經令人意外地發現可以使用在治療所述適應征上單獨使用可能不具有實際價值的多個小片植入物實現治療具體適應征、例如疾病適應征所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
優選所述緩釋裝置可以提供藥物活性成分的零級釋放。
本發明的每一緩釋小片植入物是可生物降解的。
本發明的每一小片緩釋植入物可以是未包衣或包衣的片(膠囊形片劑)、未覆蓋或覆蓋的棒或基質類型。優選片劑或棒樣形狀。可以使用含有硅氧烷包衣層的壓制片或擠壓棒。特別優選壓制片。
例如，每一緩釋小片植入物在長和/或直徑上約為單一即刻釋放片的0.1-0.5倍、優選約為其0.20-0.25倍且能夠隨所選擇藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
在優選的形式中提供了緩釋試劑盒，包括為單一療法轉運用包裝的至少一種緩釋小片植入物；各小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括
至少一種藥物活性成分及其載體；如果存在任選的緩釋支持物，那么所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
優選各小片植入物具有的有效負荷按重量計約為進行等同期限的等同即刻釋放療法總負荷重量的30％-70％。
在優選的實施方案中，如果存在多片緩釋小片植入物，那么每一小片植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
本發明該方面的緩釋試劑盒任選進一步包括轉運裝置。
例如，在獸藥應用中，可以將用于皮下或肌內轉運標準大小丸的注射器用作轉運裝置。
可以將多個小片植入物裝入標準注射器所用的單一藥筒，然后使它們依次作為各個小片分散在所治療動物體內。
在本發明進一步優選的形式中，可以將所述多個小片植入物包裝入可生物降解的護套內。這種可生物降解的護套可以由水溶性物質制成。
所述可生物降解的護套中所用的水溶性物質可以選自下述水溶性物質中的一種或多種。
這類多小片系統允許在延長期限內用藥物活性成分治療疾病或其它適應征，這類藥物活性成分是迄今為止因不能在延長時間期限內達到所需有效血藥濃度閾并維持該血藥濃度而尚未應用于這類適應征的藥物活性成分。
例如，在獸藥應用中，所述藥物活性成分可以是驅蟲藥，優選大環內酯類，例如伊維菌素、莫昔克丁、依立諾克丁、多拉克丁及其混合物。優選伊維菌素。
伊維菌素是不小于90％的伊維菌素H2B1a和不大于5％伊維菌素H2B1b的分別具有875.10和861.07分子量的混合物。伊維菌素是用于預防和治療動物寄生蟲感染的有效大環內酯類二糖抗寄生蟲藥。該化合物對內部和外部寄生蟲均具有活性且可有效對抗節肢動物、昆蟲、線蟲、絲蟲總科、扁形動物和原生動物。
如上所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分。該藥物活性成分可以以一種或多種選自下列活性成分為典型，但并不限于它們丙酮血癥制劑 組織代謝藥麻醉劑止痛藥抗酸劑抗關節炎藥抗體 抗驚厥劑抗真菌藥 抗組胺藥抗感染藥 消炎藥抗菌劑抗寄生蟲藥抗原生動物藥 抗潰瘍藥抗病毒藥 行為調節藥生物藥血液和血液替代品支氣管擴張藥和祛痰藥 癌癥療法和相關藥物心血管藥物中樞神經系統藥物抑球蟲藥和殺球菌藥(coccidiocidals)避孕藥造影劑糖尿病療法利尿藥生育藥生長激素 生長促進劑補血藥止血藥激素替代療法 激素和類似物免疫刺激劑礦物質肌肉松弛劑天然產物滋補藥和營養藥肥胖療法眼藥 骨質疏松藥疼痛療法 肽和多肽呼吸藥法 鎮靜劑和安定劑移植物尿酸化劑疫苗和佐劑維生素所述藥物活性成分可以包括水不溶性藥物、水溶性藥物或其混合物。
用于本發明緩釋組合物的水溶性藥物活性成分包括諸如肽、多肽、蛋白質、糖蛋白、多糖和核酸這樣的藥物。
本發明特別適合于甚至在極小量下仍然極具活性且其希望能持續長期給藥的藥物。當以實際上增加用量使用時，可以將這類藥物應用于迄今為止尚不能在延長期限內治療的疾病適應征。所述藥物可以以一種或多種選自下列的藥物為典型，但并不限于它們細胞因子(例如干擾素和白細胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和紅細胞生成素)、激素(例如生長激素，例如重組豬促生長素rPST、生長激素釋放因子、降鈣素、黃體生成激素、黃體生成素釋放激素和胰島素)、生長因子(例如生長調節素、神經生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子)；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、組織纖溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、涉及骨代謝的蛋白質(例如BMP(骨形態發生蛋白))和抗體。
特別優選生長激素，例如重組豬促生長素。
還特別優選細胞因子，例如干擾素。
干擾素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干擾素或其任意組合。同樣，白細胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞CSF)、G-CSF(粒細胞CSF)、M-CSF(巨噬細胞CSF)等。
還特別優選疫苗。用于本發明緩釋轉運裝置的疫苗可以以一種或多種選自針對下列病原體或疾病的疫苗為典型，但并不限于它們腺病毒炭疽BCG 衣原體霍亂 circovirus
經典型豬瘟 冠狀病毒白喉-破傷風(兒童DT) 白喉-破傷風(成人tT)犬瘟病毒DTaPDTP 大腸桿菌艾美球菌屬(球蟲病) 貓免疫缺陷病毒貓白血病毒 口蹄疫嗜血桿菌屬 甲型肝炎乙型肝炎乙型肝炎/Hib皰疹病毒Hib流感日本腦炎Lyme氏疏螺旋體病麻疹麻疹-風疹 腦膜炎MMR 流行性腮腺炎支原體 副流感病毒細小病毒巴氏菌屬百日咳 鼠疫病毒鼠疫肺炎球菌脊髓灰質炎(OPV) 脊髓灰質炎(IPV)假狂犬病狂犬病呼吸道合胞病毒 輪狀病毒風疹沙門菌屬破傷風 傷寒水痘黃熱病可以用于本發明藥物活性組合物的藥物可以進一步以低分子量藥物為典型，諸如水溶性抗癌藥、抗生素、消炎藥、烷基化劑和免疫抑制劑。這些藥物的實例包括多柔比星、博來霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、羥基脲、新制癌菌素、西佐喃、雌莫司汀磷酸酯鈉、卡鉑、β-內酰胺、四環素、氨基糖苷和磷霉素(phosphomycin)。
本發明的藥物活性組合物可以含有兩種或多種藥物，這取決于疾病或其它適應征和施用方法。
例如，在用于控制寄生蟲感染的獸藥中，可以使用伊維菌素與吡喹酮的組合或折侖諾與群勃龍(trembolone)的組合。
可以用于本發明緩釋轉運裝置的水不溶性藥物活性成分包括親脂性藥物。
親脂性藥物可以是任意的親脂性物質，條件是它作為制劑劑型在該制劑所給予的動物或人體溫下是固態。本文所用的術語＂親脂性＂指的是物質在水中的溶解度低，特別包括第13版日本藥典(1996)中所述下列性質實際上不溶(需要大于或等于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質)；極難溶解(需要大于或等于1000ml且小于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質)；或難溶(需要大于或等于100ml且小于1000ml溶劑來溶解1g或1ml溶質)。
親脂性藥物的典型實例包括、但不限于抗寄生蟲藥(例如阿弗菌素、伊維菌素、螺旋霉素)、抗菌藥(例如頭孢噻呋、阿莫西林、紅霉素、土霉素和林可霉素)、消炎藥(例如地塞米松和保泰松)、激素(例如左甲狀腺素)、腎上腺皮質類固醇(例如棕櫚酸地塞米松、曲安奈德和乙酸鹵潑尼松)、非甾類消炎藥(例如吲哚美辛和阿司匹林)、動脈閉塞治療劑(例如前列腺素E1)、抗癌藥(例如放線菌素和道諾霉素)、糖尿病治療劑(例如醋磺己脲)和骨病治療劑(例如雌二醇)。
隨疾病或施用方法的不同，可以含有多種親脂性藥物。除具有直接治療作用的親脂性藥物外，所述藥物還可以是具有生物活性的物質且這類物質在促進或誘導生物活性時包括用于疫苗的佐劑、例如皂苷。在這類情況中，用佐劑將疫苗導入植入物產生了緩釋疫苗制品。
如上所述，本發明的藥物活性組合物進一步包括用于藥物活性成分的載體。
可以選擇所述藥物載體以使藥物活性成分在延長時間期限內從所述組合物中釋放。
所述載體可以包括水溶性物質。
水溶性物質是在控制水滲入藥物分散體內部方面起作用的物質。對水溶性物質沒有限制，條件是它在對所給予的動物或人的體溫下是固態(為制劑劑型)且是生理上可接受的水溶性物質。
可以使用一種水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。所述水溶性物質可以選自一種或多種下列物質合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸軟骨素鈉)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、無機鹽(例如氯化鈉)、有機鹽(例如檸檬酸鈉)和蛋白質(例如明膠和膠原蛋白及其混合物)。
此外，當所述水溶性物質是既溶于有機溶劑又溶于水的兩親物質時，它例如通過改變親脂性藥物的溶解度來控制其釋放。兩親物質包括、但不限于聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸鈉且更具體的說是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉和脫氧膽酸鈉(脫氧膽酸鈉(DCA))。
優選聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖或蔗糖與脫氧膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉)(DCA)的混合物。
此外，所述水溶性物質可以包括屬于水溶性的且在體內具有任何活性的物質，即水溶性藥物，諸如低分子量藥物、肽、多肽、蛋白質、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物質。
所述藥物載體按重量計可以約占所述藥物活性組合物總重的1-30％、優選約占所述藥物活性組合物總重的10-20％。
每一緩釋小片植入物可以包括其它載體或賦形劑、潤滑劑、填充劑、增塑劑、粘合劑、色素和穩定劑。
合適的填充劑可以選自滑石、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微晶纖維素或粉)及其混合物。
合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其混合物。
如果存在緩釋支持物，那么它可以采用支持物基質、片或棒、優選包衣片的結構。
所述緩釋支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、優選生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以選自由聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇類。優選所述緩釋支持物是硅氧烷材料。優選硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如國際專利申請PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。
在本發明優選的實施方案中，所述緩釋支持物可以包括固體吸附介質和任選的粘性聚合物成分。
所述固體吸附介質可以是硅氧烷材料，例如包括熱解法二氧化硅和多孔二氧化硅中的一種或多種在內的硅氧烷材料。可以將所述藥物活性成分混入溶液形式的固體吸附介質，此后可以除去溶劑。
如果存在所述粘性聚合物成分，那么它可以包括硅氧烷聚合物。
可以用于本發明的可生物降解的聚合物可以以下列物質為典型，但并不限于它們聚酯類，諸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，諸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百樸等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制備的聚合物。
可以用于本發明的不可生物降解的聚合物可以以下列物質為典型，但并不限于它們硅氧烷、聚四氟乙烯類、聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨基甲酸酯類、聚丙烯酸酯類、諸如聚甲基丙烯酸甲酯類等這樣的聚甲基丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
可以按照申請人的標題為“緩釋藥物組合物的制備”的未審澳大利亞臨時專利申請PR7614制備本發明的緩釋植入物，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。
本發明的緩釋植入物可以優選具有雙層結構以便實現長期零級釋放。
根據權利要求部分(right section)所述，本發明藥物制劑的內層可以包括含有不同水溶性藥物的兩層或多層。這些層可以采用具有單重心的同心圓形式或可以作為相應重心位于橫截面不同點上的多數量內層出現。當所述藥物制劑含有一層以上時，內層中可以存在一種或多種藥物。例如，可以包含所述藥物，使得每層含有不同的藥物或一層或所有內層中含有一種以上藥物。
例如，就肌內給藥而言，本發明藥物制劑的尺寸可以相對較小，例如0.1-0.5倍正常大小。例如使用注射器類型的工具，所述構造可以是圓柱型且在這種情況中，橫截面直徑優選約為0.1-4mm，軸長約為0.1-20mm、優選約為0.25-5mm、更優選約為1-5mm。
應將外層的厚度選作材料特性和所需釋放比例的函數。外層厚度并不關鍵，條件是外層的特定功能得到滿足。外層的厚度優選0.05mm-3mm、更優選0.05mm-0.25mm且甚至更優選0.05mm-0.1mm。
申請人已經還令人意外地發現能夠將包括伊維菌素在內的某些大環內酯類配制成單位劑型，例如片劑或植入物形式。
因此，本發明在另一個方面中提供了單位劑型形式的驅蟲藥物組合物，包括驅蟲藥成分及其非硅氧烷的載體。
該驅蟲藥物組合物可以單獨使用或優選與上述緩釋裝置聯用。
可以包括所述驅蟲藥物組合物作為如上所述緩釋試劑盒中的另一種成分。
所述驅蟲藥成分優選是昆蟲生長調節劑或大環內酯類、更優選伊維菌素。
本申請人已經令人意外地發現可以將藥物組合物配制成壓制片或擠壓片/植入物形式而不必包括硅氧烷成分。
所述藥物載體可以與制備上述小片植入物中所用的藥物載體相同或相似。
優選水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。蔗糖、堿金屬氯化物(例如氯化鈉)或脫氧膽酸鈉或其混合物是優選的載體。優選蔗糖與脫氧膽酸鈉(DCA)的混合物。
所述驅蟲藥物組合物可以采用壓制片或擠壓棒、任選覆蓋的棒或小丸的形式。可以將硅氧烷包衣層施加給所述片或棒。可以將覆蓋或未覆蓋的棒或小丸用于提供即刻釋放和緩釋特性和/或提供單一療法中的初步和加強治療、例如用于疫苗接種。
申請人還令人意外地發現能夠將某些生長促進物質配制成表現出緩釋分布的單位劑型，例如片劑或植入物形式。
因此，本發明在另一個方面中提供了單位劑型形式的緩釋生長促進組合物，包括生長促進成分及其非硅氧烷載體。
申請人令人意外地發現可以將緩釋生長促進組合物配制成壓制片或擠壓片/植入物形式而不必包括硅氧烷成分。
該緩釋生長促進組合物可以單獨使用或優選與上述緩釋裝置聯用。
可以包括所述緩釋生長促進組合物作為如上所述緩釋試劑盒中的另一種成分。
所述生長促進成分可以選自一種或多種下列成分激素(例如生長激素，例如重組豬促生長素rPST、生長激素釋放因子、降鈣素、黃體生成激素、黃體生成素釋放激素和胰島素)、生長因子(例如生長調節素、神經生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子)。可以使用生長激素，例如天然或合成的人、豬、牛、羊等的生長激素。優選重組豬促生長素(rPST)。
所述藥物載體可以與制備上述小片植入物中所用的藥物載體相同或相似。
優選水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。蔗糖、氯化鈉或脫氧膽酸鈉或其混合物是優選的載體。特別優選氯化鈉或蔗糖與脫氧膽酸鈉(DCA)的混合物。
所述緩釋生長促進組合物可以采用壓制片或擠壓棒、任選覆蓋的棒或小丸的形式。可以將硅氧烷包衣層施加給所述片或棒，但并非必不可少。
所述壓制片劑可以包括如上所述適宜填充劑或賦形劑。特別優選潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。
所述生長促進組合物可以由此包括約1％-20％重量的堿金屬氯化物；約0.5％-5％重量的潤滑劑；和約75％-97.5％重量的生長激素。
優選所述生長促進組合物可以由此包括約5％-15％重量的氯化鈉；約0.5％-5％重量的硬脂酸鎂；和約80％-94.5％重量的重組豬促生長素。
在本發明另一個優選的方面中，所述緩釋試劑盒可以進一步包括包括為單一療法轉運用包裝的多個緩釋小植入物或小丸；每一緩釋小植入物或小丸包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物任選分別具有不足的大小來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征、例如疾病。
所述緩釋小植入物或小丸可以如申請人的標題為緩釋藥物組合物”的未審澳大利亞臨時專利申請PR6025中所述，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。
可以將所述緩釋小植入物或小丸混入所述緩釋試劑盒作為單獨的成分和/或可以將其混入緩釋小片作為單一成分。
本發明在另一個方面中提供了根據治療需要治療或預防性治療動物(包括人)適應征、優選疾病的方法，該方法包括對所述動物給予緩釋轉運裝置的步驟，所述緩釋裝置包括注射一種緩釋小片植入物；每一植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；和如果存在任選的緩釋支持物，那么所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
優選每一小片植入物具有的有效負荷按重量計約為等同期限等同即刻釋放療法負荷重量的30％-70％。
在另一個優選的實施方案中，當使用多片緩釋小片植入物時，每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
如上所述，在本實施方案中已見發現當用現有技術相比時，可以通過本發明的緩釋轉運裝置增加藥物的有效負荷。目前可以使用本發明的裝置治療迄今為止在延長時間期限內不能治療的疾病。
例如，在患有諸如蜱這樣的寄生蟲感染的動物中，可以使用包括諸如伊維菌素這樣的抗寄生蟲藥的緩釋轉運裝置治療動物。迄今為止尚不能使用緩釋手段實現使這類寄生蟲疾病得到治療所需的血藥濃度閾值，因為使用這類機理不能達到所需的血藥濃度閾值。
類似地，就涉及生長的適應征而言，可以使用包括生長促進成分的緩釋轉運裝置治療動物，所述生長促進成分諸如有生長激素，包括人、豬、羊和牛的生長激素。
迄今為止尚不能實現在延長時間期限內獲得生長促進所需的血藥濃度閾值。
給藥方法可以包括皮下或肌內注射、眼內或耳內、鼻內插入或留置、陰道內插入或留置(intradwelling)、直腸內插入或留置，例如作為栓劑給藥或使用口服給藥。
給藥方法可以通過使用如上所述緩釋試劑盒進行。
所治療的動物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、白鼬、家兔、有袋類動物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動物、魚、爬行動物等。
本發明的方法特別適合于較大的動物，例如牛、綿羊、豬、狗和人，其中需要高劑量達到成功治療所選擇的疾病適應征所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
現在參照所附的實施例來更完整地描述本發明。然而，應理解下面的描述僅是解釋性的且不應以任何方式將它們看作對上述本發明概要的限定。
實施例1如下以實驗室規模配制壓片用伊維激素與硬脂酸鎂(潤滑劑)制劑*將所述＂基礎配方＂稱后加入聚對苯二甲酸乙二醇酯容器(聚乙烯蓋)并記錄重量；*計算硬脂酸鎂的必需量并稱后加入聚對苯二甲酸乙二醇酯容器；*通過上下翻滾約15分鐘混合該制劑；*制備片劑(下面詳述)；且*隨后壓片(下述)，將該片劑放入聚乙烯樣品瓶、密封、標記(用樣品號、研究號、樣品類型、收集日期和儲存條件)并放置儲存(4℃)。
所涉及的壓片方案*用粉末填充壓片模槽；*壓制粉末；*重復上述步驟至達到所需加載量(約5、10、30、40、60和70mg)；*通過升高下部沖床從模槽中噴射完整的片劑(或其部分)。
壓制壓力約1200psi條件溫度＝20℃濕度＝環境片劑特性尺寸標稱要求2.95mm直徑x長(用mm計)每片質量標稱每1.0mm片含5mg結果和結論注釋表1中提供了片劑批量的詳細內容。
表1
使用Scientec Tablet壓片機(Tool#11)制備所有片劑。某些一般較短長度的片劑從壓制工藝中表現出彈性記憶且大于從壓片機中釋放/噴射后的特定長度。
必須向所述基礎配方中加入硬脂酸鎂以易于使片劑(長度大于2.0mm長)從沖模和從噴射沖床槽(1和2mm長度片劑)中釋放。為了進行商業化生產，常規配制方法和＂片劑＂生產是適合于本制劑必不可少的。
所有片劑均為黃白色且在環境條件下是＂固體＂。
然后將許多片通過肌內注射植入綿羊。結果如表2中所示，特別是伊維菌素的血藥濃度(mg/ml)。
表2
12組-3只綿羊/組(全部為肌內注射)-對照組中4只綿羊-EAR1只綿羊-5小丸×1.9mm片1只綿羊-2小丸×4.8mm片1只綿羊-1小丸×10mm片1只綿羊-實際為＂0＂對照實施例2重復實施例1以生產一系列適用于牛的適宜大小和有效負荷的片劑。
表3中提供了片劑批量的詳細內容。
表3
然后將許多片通過肌內注射植入牛。結果如表4中所示，特別是伊維菌素的血清濃度(mg/ml)。
表4
ND＝未檢測實施例3重組豬促生長素(rPST)壓制片植入物的實驗室規模制劑。
壓片步驟與實施例1中所述類似。在壓片前使用研缽和研杵將氯化鈉(NaCl)精細粉碎。
表5中提供了片劑批量的詳細內容。
表5
通過皮下注射植入豬許多壓制片。解釋改善的飼喂轉化效率、脂肪減少等的結果如表6中所示。
表6
實施例3
使用不同數量的植入物在7、14和21天內重復實施例2中所述豬實驗。
結果如表7和8中所示。
表7
表8
令人意外的是，就Smart Tab M制劑而言，使用單一13mg植入物的飼喂轉化率約等于每日注射方案。
使用Smart Tab M制劑獲得了最佳脂肪減少(如P2所測定的)。
可以理解的是本說明書中公開和定義的本發明可以擴展至從本文或附圖
中所述或顯而易見的各特征中的兩種或多種的所有可選組合。所有這些不同的組合構成了本發明的各種可選的方面。
還應理解本說明書中所用的術語＂包括＂(或其語法上的變化形式)等同于術語＂包含＂且不應將其視為排除存在其它成分或特征。
權利要求
1.緩釋裝置，包括至少一種緩釋小片植入物；各小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
2.權利要求1的緩釋裝置，其中各小片植入物具有的有效負荷約為進行等同期限的等同即刻釋放療法總負荷重量的30％-70％。
3.權利要求2的緩釋裝置，其中所述有效負荷約為等同即刻釋放療法總負荷重量的30％-50％。
4.權利要求1的緩釋裝置，其中每一小片植入物進一步包括緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有藥物活性組合物。
5.權利要求2的緩釋裝置，其中每一小片植入物具有未包衣或包衣的片、未覆蓋或覆蓋的棒或基質類型。
6.權利要求5的緩釋裝置，其中每一小片植入物采用壓制片或擠壓棒的形式。
7.權利要求6緩釋裝置，其中所述每一小片植入物是硅氧烷包衣的壓制片。
8.權利要求1的緩釋裝置，其中當使用多個緩釋小片植入物時，每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
9.權利要求1的緩釋裝置，其中每一小片植入物在長和/或直徑上約為單一即刻釋放片大小的0.1-0.5倍，它能夠隨所選擇藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
10.權利要求9的緩釋裝置，其中每一小片植入物在長和/或直徑上約為單一即刻釋放片大小的0.20-0.25倍，它能夠隨所選擇藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
11.權利要求10的緩釋裝置，其中所述緩釋小片植入物一般具有圓柱形結構，其橫斷面直徑約為0.1-4mm且軸長約為0.1-20mm。
12.權利要求11的緩釋裝置，其中所述小片植入物的軸長約為0.25-5mm。
13.權利要求1的緩釋裝置，其中該裝置提供藥物活性成分的零級釋放。
14.權利要求1的緩釋裝置，其中所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分，該活性成分選自丙酮血癥制劑、組織代謝藥、麻醉劑、止痛藥、抗酸劑、抗關節炎藥、抗體、抗驚厥劑、抗真菌藥、抗組胺藥、抗感染藥、消炎藥、抗菌劑、抗寄生蟲藥、抗原生動物藥、抗潰瘍藥、抗病毒藥、行為調節藥、生物藥、血液和血液替代品、支氣管擴張藥和祛痰藥、癌癥療法和相關藥物、心血管藥物、中樞神經系統藥物、抑球蟲藥和殺球菌藥、避孕藥、造影劑、糖尿病療法、利尿藥、生育藥、生長激素、生長促進劑、補血藥、止血藥、激素替代療法、激素和類似物、免疫刺激劑、礦物質、肌肉松弛劑、天然產物、滋補藥和營養藥、肥胖療法、眼藥、骨質疏松藥、疼痛療法、肽和多肽、呼吸藥、鎮靜劑和安定劑、移植物、尿酸化劑、疫苗和佐劑以及維生素。
15.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質和抗體。
16.權利要求15的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括生長激素。
17.權利要求16的緩釋裝置，其中所述生長激素是天然或合成的人、牛、羊或豬的生長激素。
18.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括選自一種或多種針對下列病原體或疾病的疫苗成分腺病毒、炭疽、BCG、衣原體、霍亂、circovirus、經典型豬霍亂、冠狀病毒、白喉-破傷風(兒童DT)、白喉-破傷風(成人tT)、犬瘟病毒、DTaP，DTP、大腸桿菌、艾美球菌屬(球蟲病)、貓免疫缺陷病毒、貓白血病毒、口蹄疫、嗜血桿菌屬、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、皰疹病毒、Hib、流感、日本腦炎、Lyme氏疏螺旋體病、麻疹、麻疹-風疹、腦膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原體、副流感病毒、細小病毒、巴氏菌屬、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰質炎(IPV)、脊髓灰質炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、風疹、沙門菌屬、破傷風、傷寒、水痘和黃熱病。
19.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、蛋白質、肽、多肽、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
20.權利要求19的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括屬于大環內酯類或昆蟲生長調節劑或其混合物的抗寄生蟲藥。
21.權利要求20的緩釋裝置，其中所述大環內酯類成分包括伊維菌素。
22.權利要求1的緩釋裝置，其中對所述藥物載體進行選擇以使所述藥物活性成分在延長時間期限內從所述組合物中釋放。
23.權利要求22的緩釋裝置，其中所述藥物載體包括在所給予的動物或人體溫下的藥物活性組合物中呈固態的水溶性物質。
24.權利要求23的緩釋裝置，其中所述藥物載體選自合成聚合物、糖、氨基酸、無機鹽、有機鹽和蛋白質。
25.權利要求24的緩釋裝置，其中所述藥物載體是糖或無機鹽或其混合物。
26.權利要求24的緩釋裝置，其中當所述藥物活性組合物包括親脂性藥物時，所述藥物載體包括一種或多種兩親性物質，這些兩親性物質選自聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉和脫氧膽酸鈉(脫氧膽酸鈉(DCA))中的一種或多種。
27.權利要求23的緩釋裝置，其中所述藥物載體按重量計約占所述藥物活性組合物總重的10-30％。
28.權利要求4的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物采用支持物基質、片或棒的形式。
29.權利要求28的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物具有片劑結構。
30.權利要求29的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物是包衣片。
31.權利要求28的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物由生物相容性材料制成，所述生物相容性材料選自聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇類組成的組。
32.權利要求31的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物包括硅氧烷材料。
33.權利要求4的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物包括固體吸附介質；和粘性聚合物成分。
34.權利要求33的緩釋裝置，其中所述固體吸附介質是熱解法二氧化硅或多孔二氧化硅或其混合物，將所述藥物活性成分混入所述二氧化硅。
35.緩釋試劑盒，包括為單一療法轉運包裝的至少一種緩釋小片植入物；各小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
36.權利要求35的緩釋試劑盒，其中各小片植入物具有的有效負荷約為進行等同期限的等同即刻釋放療法總負荷重量的30％-70％。
37.權利要求35的緩釋試劑盒，其中當使用多片緩釋小片植入物時，每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
38.權利要求35的緩釋試劑盒，其中各小片植入物包括緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有藥物活性組合物。
39.權利要求37的緩釋試劑盒，其中將所述多個緩釋小片植入物包裝在可生物降解的護套內。
40.權利要求39的緩釋試劑盒，其中所述可生物降解的護套由水溶性物質制成。
41.權利要求35的緩釋試劑盒，進一步包括轉運裝置。
42.權利要求41的緩釋試劑盒，其中所述轉運裝置包括用于皮下或肌內轉運植入物的注射器。
43.權利要求35的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質、疫苗和抗體。
44.權利要求35的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、蛋白質、肽、多肽、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
45.權利要求35的緩釋試劑盒，進一步包括為單一療法轉運包裝的多個小植入物或小丸；每一緩釋小植入物或小丸包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一小植入物任選具有不足的大小來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
46.權利要求45的緩釋試劑盒，其中所述小植入物或小丸中的藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質、疫苗和抗體。
47.權利要求45的緩釋試劑盒，其中所述小植入物或小丸中的藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、蛋白質、肽、多肽、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
48.驅蟲藥物組合物，包括單位劑型中的驅蟲藥成分及其非硅氧烷載體。
49.權利要求48的驅蟲藥物組合物，為壓制片或擠壓片形式。
50.權利要求49的驅蟲藥物組合物，其中所述驅蟲藥成分包括大環內酯類或昆蟲生長調節劑或其混合物。
51.權利要求50的驅蟲藥物組合物，其中所述大環內酯類包括伊維菌素。
52.權利要求48的驅蟲藥物組合物，其中所述載體包括水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。
53.權利要求52的驅蟲藥物組合物，其中所述載體包括蔗糖、氯化鈉或脫氧膽酸鈉或兩種或多種它們的混合物。
54.權利要求48的驅蟲藥物組合物，其中該組合物采用壓制片或擠壓棒的形式。
55.緩釋生長促進組合物，包括單位劑型中的生長促進成分及其非硅氧烷載體。
56.權利要求55的生長促進組合物，其中所述生長促進成分選自一種或多種激素、生長因子和細胞粘著因子。
57.權利要求56的生長促進組合物，其中所述激素選自一種或多種生長激素、生長激素釋放因子、降鈣素、黃體生成激素、黃體生成素釋放激素和胰島素。
58.權利要求57的生長促進組合物，其中所述生長激素是天然或合成的人、豬、牛或羊的生長激素。
59.權利要求55的生長促進組合物，其中所述載體包括水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。
60.權利要求59的生長促進組合物，其中所述載體包括蔗糖、堿金屬氯化物或脫氧膽酸鈉或兩種或多種它們的混合物。
61.權利要求60的生長促進組合物，包括約1％-20％重量的堿金屬氯化物、約0.5％-5％重量的潤滑劑和約75％-97.5％重量的生長激素。
62.權利要求61的生長促進組合物，包括約5％-15％重量的氯化鈉、約0.5％-5％重量的硬脂酸鎂和約80％-94.5％重量的重組豬促生長素。
63.根據治療需要治療或預防性治療動物(包括人)適應征的方法，該方法包括對所述動物給予緩釋轉運裝置的步驟，所述緩釋轉運裝置包括多個緩釋小片植入物；各小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
64.權利要求63的緩釋試劑盒，其中每一小片植入物具有的有效負荷約為進行等同期限的等同即刻釋放療法總負荷重量的30％-70％。
65.權利要求63的緩釋試劑盒，其中當使用多個緩釋小片植入物時，每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
66.權利要求63的方法，其中每一小片植入物進一步包括緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物。
67.權利要求66的方法，其中每一小片植入物采用壓制片或擠壓棒的形式。
68.權利要求63的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質、疫苗和抗體。
69.權利要求63的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、蛋白質、肽、多肽、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
70.權利要求63的方法，其中所治療的動物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、白鼬、家兔、有袋類動物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動物、魚、爬行動物等。
全文摘要
緩釋裝置，包括至少一種緩釋小片植入物；每一小片植入物包括藥物活性組合物，該組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；相對于等同的即刻釋放療法，每一植入物的大小和/或有效負荷顯著減小。
文檔編號A61K9/00GK1536988SQ02813118
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月1日 優先權日2001年6月29日
發明者S·R·馬蒂諾德, S R 馬蒂諾德, M·布蘭登, 嫉 申請人:斯瑪特藥物系統公司